CC BY
125
60 М0У3 рщЩЦЦМ
Е.А. МАКСИМКИНА, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, А. KUDRIN, Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), London, Ж.И. АЛАДЫШЕВА, Н.В. ПЯТИГОРСКАЯ, В.В. БЕРЕГОВЫХ, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Государственное регулирование
ПОДОБНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ В ЕВРОПЕЙСКОМ СОЮЗЕ
В настоящее время в РФ пока еще отсутствует юридически установленный термин для биологических препаратов, которые разрабатываются как «копии» оригинальных патентованных биологических препаратов, разрешенных к медицинскому применению, их называют в русскоязычной литературе и аналогичные биологические препараты (биоаналоги), и подобные биологические препараты (биоподобные препараты, биосимиляры), что может вызывать определенные проблемы у читателей.
Ключевые слова: лекарственные препараты, биофармацевтическая промышленность, подобные биологические препараты, регистрация препаратов
Такая же ситуация пока имеет место и в англоязычной научной литературе. Наряду с официально принятым в странах Европейского союза (ЕС), США и рекомендованным ВОЗ термином similar biological medi-cial product, biosimilar до сих пор используются и другие термины: последующий регистрируемый биологический препарат (follow-on biologic, subsequent entry biologic), биогенерик (biogeneric) и другие, что, по мнению ряда авторов, приводит к искажению информации, представляемой медицинскому сообществу и пациентам [13]. Следует подчеркнуть, что характеризующее группу этих биологических препаратов слово similar (подобный) было выбрано намеренно, несмотря на наличие в английском языке слова analogue (аналогичный), чтобы отразить в названии основополагающую концепцию подобия, принятую для регулирования таких препаратов в ЕС. Поэтому в рамках данной статьи будут использоваться русские термины, наиболее близкие к английскому термину: подобные биологические препараты, биоподобные препараты, биосимиляры.
История биофармацевтической промышленности, основанная на генно-инженерных технологиях, началась в 1982 г., когда в США был разрешен к медицинскому применению генно-инженерный препарат инсулина Ху-мулин производства компании «Элли Лили» (США). За последние 10 лет производство биологических генно-инженерных лекарственных препаратов стало наиболее быстрорастущим сегментом мировой фармацевтической отрасли. Одним из факторов, влияющих на бурное развитие биофармацевтической промышленности в последнее десятилетие, является прекращение действия патентов на целый ряд биологических блокбастеров и появление на рынке биопрепаратов, подобных оригинальным средствам. Сокращение длительности процесса разработки и исследований подобных биологических препаратов (хотя далеко не в такой степени, как в случае воспроизведенных синтетических лекарственных препаратов) способствует увеличению конкуренции в рыночном сегменте биологических препаратов и, следовательно, улучша-
Keywords: medicines, biopharmaceuti-cal industry, biosimilars, registration of drugs
In present-day Russia, there is not yet an official term for biological medicinal products which are copies of original patented biologic drugs allowed for medical use. In the Russian language literature they are called «analogichnye» (analogous) biologic drugs (bioanalogi), and «podobnye»» (similar) biologic drugs (biopodobnye; biosimilyary). This may put readers to confusion. E.A. MAKSIMKINA, First Moscow State Medical University named after I.M.Seche-nov, Russia's Ministry of Health, A KUDRIN, Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), London, Gh.I. ALADY-SHEVA, N.V. PYATIGORSKAYA, V.V. BE-REGOVYKH, First Moscow State Medical University named after I.M.Sechenov, Russia's Ministry of Health. STATE REGULATION OF SIMILAR BIOLOGIC DRUGS FOR MEDICAL USE IN THE EUROPEAN UNION.
ет доступность лекарственной терапии для населения. Так, при предполагаемом 20%-ном снижении цен на 5 наиболее продаваемых биологических препаратов, ожидаемом в странах ЕС, экономия затрат на лекарственное обеспечение может составить более чем 1,6 млрд евро в год [14]. Первым в Европе биоподобным препаратом стал Омнитроп производства компании Sandoz (генно-инженерный препарат соматропина), разрешенный к медицинскому применению в 2006 г. Сложный процесс его регистрации в ЕС, включая судебные
споры, привел к изменению европейского законодательства в области ЛС и появлению новой регуляторной процедуры, предназначенной для би-осимиляров. Первый раз препарат Омнитроп был заявлен к регистрации в ЕС в 2001 г. в соответствии с требованиями к воспроизведенным лекарственным препаратам (генерикам), т. к., по мнению компании-заявителя, соответствовал этому определению, установленному в законодательстве [2]. Его регистрационное досье включало подробные библиографические сведения и данные проведенных заявителем сравнительных исследований с препаратом генно-инженерного со-матропина Генотропином (производитель Pfizer). Несмотря на полученное в 2003 г. положительное заключение Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), Европейская комиссия отказала в регистрации данного препарата. В обосновании отказа, изданного в
2004 г. (после юридических действий со стороны компании Sandoz), было указано, что требования к содержанию регистрационного досье на воспроизведенные лекарственные препараты не могут быть применены к Ом-нитропу, при этом была определена необходимость представления результатов сравнительных исследований заявляемых к регистрации био-симиляров с препаратом сравнения. В 2003 г. была издана Директива 2003/63/EC, определяющая требования к объему данных в регистрационном досье на подобные биологические препараты (приложение к Директиве 2001/83/ЕС, разд. 4, ч. II, дополнения). В 2004 г. Директивой 2004/27/EC было приведено развернутое определение таких препаратов и постулировано их отличие от классических ге-нериков, при этом подобные биологические препараты включены в ст. 10 Директивы 2001/83/ЕС, определяющую условия, при которых объем информации в регистрационном досье может быть сокращен. И в этом же го-
ду CHMP было издано основополагающее (концептуальное) руководство по подобным биологическим препаратам CHMP/437/04 (вступило в действие в 2005 г.), определяющее основные принципы рассмотрения биологических препаратов, заявляемых к регистрации в качестве био-симиляров, а не в качестве новых (оригинальных) биологических препаратов [4].
В законодательстве ЕС биологический препарат определяется как лекарственный препарат для медицинского применения, содержащий в качестве действующего компонента вещество биологического происхождения, т. е. полученное или экстрагируемое из биологических материалов. Для определения качества и характеристик вещества биологического происхождения требуется проведение комплекса физических, физико-химических и биологических испытаний, включая оценку процесса производства и контроля [2]. В ЕС выделяют несколько классов биологических препаратов:
рисунок [1 Система руководств EMA (ранее EMEA) по подобным биологическим препаратам
Определяет основные подходы и принципы регулирования
Общие руководства по изучению качества, эффективности и безопасности
Специализированные руководства по отдельным препаратам (доклинические и клинические данные, фармаконадзор)
Основополагающее руководство по подобным биологическим лекарственным препаратам (СНМР/437/04) находится в стадии пересмотра (проект СНМР/437/04, Rev.1) (Концепция пересмотра данного руководства EMA/CHMP/BMWP/572643/2011)
Общие руководства по изучению качества, доклиническим и клиническим исследованиям подобных биологических лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества реком-бинантные белки:
4 ЕМА/СНМР^Р/247713/2012 (проект) + ЕМЕА/ CHMP/BMWP/42832/2005 Rev.1 (проект)
Общие руководства по разработке и исследованию биотехнологических препаратов: « CHMP/BWP/328/99
4 руководства ICH по биотехнологическим препаратам, введенные в действие EMA, и руководства EMA/CHMP
ф общие руководства по фармаконадзору
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (филграстим, ленограстим) — EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005
Инсулин человека рекомбинантный и его аналоги — EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005 (пересмотр)
Интерферон-альфа — EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006
Интерферон-бета - EMA/CHMP/BMWP/652000/2010
Моноклональные антитела — EMA/CHMP/BMWP/403543/2010
Низкомолекулярные гепарины — EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007
Соматропин — EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005
Фолликулостимулирующий гормон (рекомбинантный) — CHMP/BMWP/671292/2010 Эритропоэтин (рекомбинантный) — EMEA/CHMP/BMWP/301636/08
62 ШР рщЩЦЦМ
таблица Г1 Сравнение характеристик подобного биологического препарата и генерика [11]
Параметр Подобный биологический препарат Генерик
Технологический процесс Действующее вещество получают биотехнологическим методом при культивировании клеточных линий хозяина Значительное влияние изменений технологического процесса - дорогостоящие и специализированные производственные мощности. Высокая вариабельность технологического процесса, сложно обеспечить воспроизводимость процесса Действующее вещество получают методом химического синтеза. Менее значительное влияние изменений технологического процесса. Легко обеспечить воспроизводимость процесса
Клинические исследования и последующий мониторинг Проведение клинических исследований I и III фаз. Обязательный план управления рисками при фармаконадзоре (более существенный объем действий, мониторинг иммуногенности, мониторинг случаев замены и переключения препаратов). Особенности экстраполяции показаний к применению Часто требуется проведение только фазы III. Достаточно короткий период от разработки до регистрации препарата
Регуляторная парадигма Необходимо доказать подобие Необходимо доказать биоэквивалентность
иммунологические медицинские препараты (вакцины и сыворотки, диагностические токсины, аллергены); препараты из крови и плазмы человека; лекарственные препараты, полученные генно-инженерными методами, и препараты для генной и клеточной терапии (генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные препараты).
Подобный биологический лекарственный препарат для медицинского применения (similar biological medicinal product) не подпадает под общее определение воспроизведенного лекарственного препарата, принятое в ЕС, вследствие различий с биологическим препаратом сравнения в исходных материалах или используемых технологических процессах. Следует подчеркнуть, что до 2004 г. в ЕС (до введения особой процедуры регистрации подобных биологических препаратов) осуществлялась регистрация биологических препаратов с одним и тем же действующим веществом биологического происхождения (например, различные препараты инсулина, эритропоэтина) и, соответственно, показаниями к применению, которые рассматривались регулятор-ным органом как новые биологические препараты. Таким образом, изме-
нения законодательства создали в ЕС дополнительный механизм регистрации биологических препаратов, способствующий более быстрому выходу на рынок препаратов, содержащих уже изученные действующие вещества биологического происхождения, с учетом защиты прав на интеллектуальную собственность компании — разработчика оригинального биологического препарата. За 8 лет действия этой новой регуля-торной процедуры в ЕС по ней зарегистрировано 14 подобных биологических препаратов (2 препарата со-матропина, 5 препаратов эпоэтина и 7 препаратов филграстима). Длительность разработки таких препаратов составляет около 6—7 лет [15]. В настоящее время система подзаконных нормативных правовых актов, регулирующих подобные биологические препараты, представляет собой набор общих и специализированных руководств EMA (рис. 1). В основе описываемой регуляторной процедуры (и, соответственно, программы по их разработке), принятой в ЕС, лежит концепция подобия заявляемого к регистрации биологического препарата и препарата сравнения. При доказанности этого подобия на биосимиляр можно распростра-
нить ранее полученные данные о безопасности и терапевтической эффективности биологического препарата, выбранного в качестве препарата сравнения. То есть, как и в случае с синтетическими воспроизведенными препаратами, используется принцип сопоставления с препаратом сравнения, однако объем и характер сравнительных исследований по подтверждению подобия, а также подходы к последующему мониторингу безопасности зарегистрированного биоподобного препарата принципиально отличны от подходов, применяемых для синтетических генериков, что обусловлено большой разницей в характеристиках действующего вещества, особенностями биологических эффектов в организме человека и биотехнологических производственных процессов. Основные различия приведены в таблице 1. Большое влияние на формирование регуляторных требований по объему сравнительных исследований подобных биологических препаратов оказали многочисленные случаи развития приобретенной чистой красно-клеточной аплазии (эритробластопе-нии) в 1998—2002 гг. вследствие образования антител к оригинальному препарату эпоэтина альфа (Эпрекс) [10],
РЩЩЦЦМ 63
связанного с изменением в 1998 г. состава вспомогательных веществ: альбумин человека, использованный в качестве стабилизатора, был заменен на полисорбат 80.
В частности, для обеспечения безопасности был определен объем сравнительных исследований при внесении изменений в зарегистрированный биологический препарат, необходимый для подтверждения подобия препарата с внесенными изменениями препарату до внесения изменений. В 2004 г. в руководстве Международной конференции по гармонизации (ICH) ICH Q5E были определены гармонизированные научные принципы таких сравнительных исследований [7], которые используются и при сравнении биосими-ляра с препаратом сравнения. В качестве препарата сравнения выбирается биологический препарат, зарегистрированный в ЕС на основа-
нии полного регистрационного досье в соответствии с установленными требованиями. Как правило, это оригинальный биологический препарат, срок действия патента и защиты эксклюзивности данных на который закончился или скоро истечет. Допускается проводить определенные сравнительные исследования с препаратом, не присутствующем на территории ЕС (версией препарата, зарегистрированного в ЕС), если он был зарегистрирован в странах, входящих в ICH, т. е. в США и Японии. В этих случаях заявитель должен представить данные о репрезентативности использованного препарата в отношении препарата сравнения, зарегистрированного в ЕС [4]. При принятии заявителем решения о разработке именно биоподобного препарата должны быть учтены следующие вопросы:
+ наличие у заявителя опыта выполнения сложных наукоемких и дорогостоящих лабораторных аналитических исследований, сложность используемой технологии, опыт проведения сложных клинических исследований, что необходимо для правильной интерпретации любых различий, выявляемых между разрабатываемым препаратом и препаратом сравнения;
4 характеристики разрабатываемого подобного биологического препарата, которые позволят получить достоверные обоснованные данные о его подобии: сложность и изученность структуры, других физико-химических и биологических характеристик, объем доступной информации о биологических эффектах, чувствительность имеющихся биологических тест-систем и планируемых клинических исследований и др. В настоящее
таблица гг Сводная таблица требований к информации, содержащейся в регистрационном досье
на подобный биологический препарат в сравнении с оригинальным (новым) биологическим препаратом [11]
Качество Доклинические данные Клинические данные
Фармацевтическая субстанция Фармакологические данные Фармакологические данные
— Производство — Основные фармакологические — Фармакокинетика:
— Характеристика эффекты — при однократном введении
— Контроль качества субстанции — Дополнительные фармакологические — при многократном введении
— Стандартные образцы или материалы эффекты — особые группы больных
— Система первичной/вторичной — Безопасность — Сравнительные данные (фармакоки-
упаковки — Взаимодействие нетические данные при однократном
— Стабильность — Сравнительные данные (основная введении)с препаратом сравнения
— Сравнительные аналитические дан- фармакодинамика) с препаратом Фармакодинамика
ные (данные сравнительных лаборатор- сравнения — Соответствующие критерии
ных аналитических испытаний в сравне- Фармакокинетические данные: — Сравнительные фармакодинамичес-
нии с препаратом сравнения) — Всасывание, распределение, кие данные
Лекарственный препарат метаболизм, выделение ^МЕ) Эффективность и безопасность
— Описание и состав — Взаимодействие — Определение эффективной дозы
— Фармацевтическая разработка: Токсикологические данные — Определение режима дозирования
— технологический процесс — Острая токсичность — Терапевтическая эффективность:
— контроль вспомогательных веществ — Субхроническая/хроническая токсич- — показания к применению х
— Контроль качества препарата ность — показания к применению у
— Система первичной/вторичной — Мутагенность — показания к применению z
упаковки — Канцерогенность — Сравнительные данные (показание х,
— Стабильность — Влияние на репродуктивную функцию безопасность и иммуногенность)
— Сравнительные аналитические дан- — Местная токсичность Пострегистрационный период
ные (данные сравнительных лаборатор- — Сравнительные данные по субхрони- — Безопасность
ных аналитических испытаний в сравне- ческой/хронической токсичности — Другие показания к применению
нии с препаратом сравнения) — Иммуногенность
Примечание. Зеленый цвет - особые требования к подобным биологическим препаратам, синий - требования к информации, представляемой
при регистрации оригинального биологического препарата.
64 М0У3 рщщццм
МЕНЕДЖМЕНТ
время рассматриваемый подход наиболее применим к рекомбинантным белкам, низкомолекулярным гепари-нам;
+ путь введения, режим дозирования, показания к применению разрабатываемого препарата не должны отличаться от выбранного препарата сравнения;
+ первичная структура разрабатываемого препарата должна быть идентична структуре препарата сравнения, другие физико-химические и биологические параметры и показатели качества, доклинические и клинические характеристики могут быть близкими, но не идентичными. Доказательства подобия следует получать поэтапно [4]:
1. Физико-химические и биологические параметры и показатели качества исследуемого препарата и препарата сравнения.
2. Доклинические сравнительные исследования in vitro и in vivo (в зависимости от препарата).
3. Исследования фармакокинетичес-ких параметров и, если обосновано, фармакодинамических параметров у людей.
4. Исследования терапевтической эффективности и безопасности. Общий объем информации, требуемой для доказательства подобия, приведен в таблице 2.
Последовательное проведение исследований позволяет на соответствующем этапе программы разработки подобного биологического препарата при выявлении значимых различий внести изменения в программу разработки: или изменять характеристики препарата и технологического процесса для достижения требуемого уровня подобия, или перейти к разработке нового (альтернативного) биологического препарата. Фармацевтическая разработка биоси-миляра должна осуществляться в полном объеме согласно соответствующим руководствам ICH и EMA. При этом, в отличие от общепринятой программы разработки воспроизведенного синтетического лекарственного препарата, объем сравнительных лабораторных исследований с препаратом сравнения будет сущест-
венно больше. В сравнительных исследованиях необходимо использование нескольких различных серий препарата сравнения. Выбираемые методы исследований должны быть ортогональны и обладать достаточной чувствительностью для установления не только подобия, но и возможных различий (например, другие родственные вещества, атипичный профиль гликозилирования и т. д.). Например, оценку вторичной и третичной структуры моноклонального
Доклиническое изучение разрабатываемого препарата обязано проводиться постадийно: после оценки данных, полученных в исследованиях in vitro, принимается решение о целесообразности и объеме требуемых исследований in vivo. При проведении исследования in vitro должны использоваться чувствительные ортогональные методы исследования (с разными принципами определения). Исследование in vitro должно обеспечить оценку фармакологических и токси-
рисунок г 2 Использование ортогональных методов в исследовании in vitro на примере моноклонального антитела [12]
ADCC
ч
CDC — комплементзависимая цитотоксичность ADCC — антителозависимая клеточная цитотоксичность
Effector cells — эффекторные клетки (NK cells — natural killers — естественные киллеры) Target cell — клетка-мишень Membrane attack complex—мембраноатакующий комплекс
PCD—программируемая смерть клетки (апоптоз) Blocking/Inhibiting — блокирование/ингибирование
антитела рекомендуется проводить несколькими методами: спектроскопией кругового дихроизма, дифференциальной сканирующей калориметрией, оценкой водородно-дейте-риевого обмена и методом спектрометрии в инфракрасной области с Фурье-преобразованием [12]. Должны быть использованы отличающиеся по принципу методы. Любые выявленные различия в оцениваемых характеристиках и показателях качества должны быть изучены и обоснованы в отношении их влияния на эффективность и безопасность препарата. Критерии приемлемости, устанавливаемые для сравнительных лабораторных аналитических исследований, должны рассматриваться отдельно от норм, устанавливаемых в спецификации [5].
кологических параметров, известных для препарата сравнения и класса препаратов, к которым он относится. Объем и характер этих испытаний должны обеспечить получение достоверных данных о подобии биосими-ляра и выявить возможные различия. Так как исследования in vitro, проводимые для выявления различий между разрабатываемым препаратом и препаратом сравнения, часто являются более специфичными и чувствительными, чем исследования у лабораторных животных, они являются критичными в программе разработки препарата. [6]. Пример использования ортогональных методов в исследованиях in vitro приведен на рисунке 2. Решение о необходимости проведения доклинического испытания in vivo принимается на основании данных,
полученных при сравнительных исследованиях качества разрабатываемого биоподобного препарата с препаратом сравнения, и данных, полученных в исследованиях in vitro, а также современного уровня научных знаний о классе препаратов, к которым относится разрабатываемый препарат, и требований, приведенных в специализированных руководствах EMA. При принятии решения о проведении исследований у лабораторных животных рассматриваются следующие вопросы:
4 наличие у разрабатываемого биоподобного препарата определенных параметров качества, отсутствующих в препарате сравнения (например, новая посттрансляционная модификация структуры);
« значительные различия количественных показателей качества между разрабатываемым биосимиляром и препаратом сравнения; + значимые различия в составе препаратов, например, использование в составе разрабатываемого биоподобного препарата вспомогательных веществ, редко используемых в составе рекомбинантных белковых препаратов.
Решение о целесообразности проведения исследований in vivo принимается на основании результатов, полученных на предыдущих этапах разработки (аналитические сравнительные испытания, исследования in vitro), степени значимости выявленных различий, характеристики класса разрабатываемого продукта и информативности таких осмотров для доказательства подобия. Исследования in vivo не проводятся, если отсутствует соответствующая биологическая модель. При планировании анализа биоподобного препарата у лабораторных животных должны применяться принципы минимального использования животных в эксперименте, известные как 3R-подход 1 [6].
При разработке подобных биологических препаратов всегда требуется проведение клинических сравнитель-
ных испытаний, которые начинаются с проведения сравнительных фарма-кокинетических/фармакодинамичес-ких исследований, желательно у группы здоровых добровольцев, а если это по ряду причин невозможно - у пациентов. При отсутствии специальных критериев для оценки фармакокине-тики биологических препаратов могут быть использованы критерии оценки, приведенные в соответствующем руководстве ЕМА по проведению исследований биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов для приема внутрь. В определенных случаях допускается проведение оценки фармакокинети-ческих параметров в ходе сравнительных клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность биоподобного препарата.
Как правило, для доказательства терапевтического подобия разрабатываемого препарата препарату сравнения требуется проведение подтверждающих сравнительных клинических исследований. Руководством ЕМА предусмотрена возможность для регулятор-ного органа принять решение о нецелесообразности проведения сравнительного клинического испытания при наличии убедительных данных фармакокинетических/фармакодина-мических исследований о подобии сравниваемых препаратов (к примеру, при использовании в исследовании признанных суррогатных критериев для оценки фармакодинамики, например, при оценке препаратов инсулина). Во всех случаях требуется проведение оценки клинической безопасности и иммуногенности разрабатываемого биологического препарата. Если препарат сравнения имеет более одного показания к применению, то при необходимости должны быть проведены подтверждающие безопасность и эффективность сравнительные исследования по каждому заявляемому показанию к применению биоподобного препарата. Необходимость проведения таких испытаний или воз-
можность экстраполяции данных препарата сравнения на биосимиляр будет зависеть от клинического опыта применения препарата сравнения, имеющихся литературных данных, механизмов действия препарата сравнения в каждом из показаний к применению и задействованных в этих механизмах рецепторов [6]. Приведенная краткая информация об установленных в ЕС требованиях к объему данных, которые должны содержаться в регистрационном досье на подобный биологический препарат, показывает, что рассматриваемая регуляторная процедура по степени детализации изучения заявленного к регистрации продукта является промежуточной: менее жесткой, чем для регистрации оригинального лекарственного препарата, и существенно более жесткой, чем для регистрации воспроизведенного лекарственного препарата (синтетического генери-ка). Требуемый объем данных предполагает, что результативной разработкой биосимиляров могут заниматься компании, имеющие достаточно мощное научное подразделение и возможности финансирования этих дорогостоящих исследований. Стоимость программы по разработке такого препарата составляет 70—250 млн долл. [15], т. е. приблизительно от 6 до 20% от затрат по разработке нового оригинального лекарственного препарата.
Важным элементом регулирования подобных биологических препаратов в ЕС является пострегистрационный мониторинг безопасности в рамках системы фармаконадзора. План управления рисками такого препарата является обязательной частью регистрационного досье и должен учитывать: 4 выявленные и возможные риски, установленные для препарата сравнения, включая редко развивающиеся побочные эффекты; 4 необходимость расширенного мониторинга безопасности по показаниям к применению, утвержденным для биосимиляра путем экстраполяции показаний к применению препарата сравнения;
« проактивный характер деятельности по мониторингу препарата, помимо
1 Replacement - замещение тест-систем с использованием живых животных на возможные альтернативные тест-системы. Reduction - минимизация количества лабораторных животных, используемых в эксперименте, или получение максимально возможной информации от каждого животного. Refinement -модификация любой процедуры, проводимой у лабораторного животного, с целью минимизации болевых и других тяжелых состояний у экспериментальных животных в ходе эксперимента (Russel W., Burch R., 1959).
66 М0У3 рщщцим
МЕНЕДЖМЕНТ
пассивного сбора сообщений, в частности продолжение клинических исследований, участие в фармакоэпиде-миологических исследованиях и т. д.; + меры по обеспечению прослежива-емости серий препарата для указания в периодических отчетах торгового наименования и серии препарата, при применении которого были зарегистрированы нежелательные лекарственные реакции; « обязательность мониторинга им-муногенности препарата (мониторинг уровня содержания антител); « необходимость мониторинга исходов при «замене» или «переключении» препаратов, содержащих то же действующее вещество, что и подобный биологический препарат, включая выявление этих случаев при регистрации нежелательных лекарственных реакций [6]. Исследователи отмечают определенные сложности при оценке литературных источников о безопасности биологических препаратов с одним и тем же действующим веществом, т. к. во многих сообщениях не учитывается процедура, по которой эти препараты были разрешены к медицинскому применению, и такие данные должны подлежать тщательной проверке [13].
Следует отметить, что в отношении биологических препаратов, в т. ч. и биосимиляров, в ЕС законодательно установлена необходимость принятия мер по обеспечению прослежива-емости препаратов, при применении которых возникли нежелательные лекарственные реакции, в отношении торговых названий и серий препаратов. Одним из механизмов является указание в рецепте врача и клинической карте пациента торгового названия препарата, а не МНН в отличие от процедуры выписывания рецептов на синтетические лекарственные препараты.
Регулирование взаимозаменяемости и автоматической замены при отпуске лекарственных препаратов в ЕС осуществляется на национальном уровне и зависит от особенностей национальной системы здравоохранения.
Наиболее активно обсуждаются в публикациях и на различных специализированных конференциях однозначно не решенные вопросы использования для биосимиляров МНН и принципы, на которых устанавливается взаимозаменяемость подобных биологических препаратов и препаратов сравнения, а также альтерна-
тивных биологических препаратов [1, 8-10, 14].
На сегодняшний день ЕМА не ввело специальных требований к использованию модифицированных МНН для подобных биологических препаратов. По данным опроса Европейской ассоциации производителей воспроизведенных лекарственных средств и биосимиляров [3], в большинстве европейских стран существуют отдельные правила по выписыванию рецептов на биологические препараты, включая биосимиляры. В половине стран введен запрет на автоматическую замену биологического препарата на его биосимиляр или альтернативный биологический препарат. Система государственного регулирования подобных биологических препаратов в ЕС действует уже 12 лет, ее эффективность была проверена на практике и принята в качестве модели, рекомендуемой ВОЗ для других стран. Изучение накопленного в ЕС опыта, включая решение сложных проблем по взаимозаменяемости, мониторингу безопасности, будет крайне полезно при создании системы регулирования этих препаратов в РФ.
Ф
ИСТОЧНИКИ
1. Declerck P. Biologicals and biosimilars: a review of the science and its implications. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). 2012; 1(1): 13—611.
2. Directive 2001/83/ЕС. Доступ в Интернете 18.06.2013: http://ec. europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf.
3. EGA. Outcome of the survey on good practices and obstacles for the market uptake of biosimilars in Member States and EEA-countries -http://www.egagenerics.com/images/EGA%20Survey%20to%20MS%20on% 20Biosimilars.pdf.
4. EMA. Guideline on similar biological medicinal products CHMP/437/04, 30.11.2005. Доступ в Интернете 17.06.2013: http://wwraema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf.
5. EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1) (draft) EMA/CHMP/BWP/247713/2012. — Доступ в Интернете 18.06.2013: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2012/05/WC500127960.pdf.
6. EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev 1 (draft). Доступ
в Интернете 17.06.2013: http://wwwema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/Scientific_guideline/2013/06/WC500144124.pdf.
7. ICH Q5E Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process. Доступ в Интернете 18.06.2013: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/
ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf.
8. Palmisano D.J. Patient safety top concern with biosimilars. Standards for interchangeability and physician notification of substitutions remain key issues/ Point of view, Oct 15, 2012. Vol. 32, №18. Доступ в Интернете 17.06.2013: http://www.genengnews.com/gen-articles/patient-safety-top-concern-with-biosimilars/4555/.
9. RAPS. Доступ в Интернете 18.06.2013: http://wwwraps.org/focus-online/under-raps/under-raps-article/article/2324/biosimilar-interchange-ability-problems-pose-complex-challenge-for-regulators.aspx.
10. Schellekens H. The First Biosimilar Epoetin: But How Similar Is It? // Published online before print December 2007, doi: 10.2215/CJN.04251007 CJASN January 2008. Vol. 3, №1. 174—178. Доступ в Интернете 18.06.2013: http://cjasn.asnjournals.org/content/3/1/174.long.
11. Sekhon B.S., Saluja V. Biosimilars: an overview. Biosimilars. 2011; 1: 1 — 11.
12. Sheiestl M. Доступ в Интернете 18.06.2013: http://www.apec-ahc.org/images/training/20120412/[Presentation]%2020_Martin%20Schies tl.pdf.
13. Thorpe R., Wadhwa M. Terminology for biosimilars-a confusing mine-field//Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal), 2012; Vol. 1 (I.3-4). P. 132—4.
14. Weise M., Bielsky M.-C., Smet K., Ehmann F. et al. Biosimilars: what clinicians should know /Blood — Blood December 20, 2012. Vol. 120, №26. P. 5111—5117. Доступ в Интернете 17.06.2013:http://bloodjournal.hema-tologylibrary.org/content/120/26/5111.full.
15. Windish. Доступ в Интернете 17.06.2013: http://www.farmaactueel.nl/ webcasts/extern/EAHP2012/Powerpoint/Windish.pdf.
