CC BY
56
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА И РЕГИСТРАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АНАЛОГИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
А.А. Солдатов, Ж.И. Авдеева, Н.А. Алпатова, Н.В. Медуницын
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва
patosold@mail.ru
Резюме: Представлен обзор нормативно-правовых документов разных стран, регламентирующих оценку качества и регистрацию биологически аналогичных лекарственных препаратов («биоаналогов»). В основе разработанных в ЕС требований для оценки качества, эффективности и безопасности биоаналогов лежит принцип поэтапных сравнительных исследований биоаналога и соответствующего ему оригинального лекарственного препарата. Проведение сравнительных исследований является дополнением к стандартной процедуре оценки качества биоаналога в соответствии с требованиями, предъявляемыми национальным органом контроля к данной группе препаратов. В зависимости от результатов сравнительных исследований по оценке качества решается вопрос о возможности проведения исследований по укороченной схеме на доклиническом и клиническом этапах. Выявление различий между биоаналогом и препаратам сравнения на каком-либо из этапов исследования может потребовать проведения дополнительных исследований. При проведении клинических исследований по укороченной схеме разработчик обязан представить программу изучения безопасности и эффективности применения препарата в постмаркетинговом периоде. Проведение качественных сравнительных клинических исследований позволяет экстраполировать эффективность и безопасность применения биоаналога на заболевания, которые не были включены в программу клинических исследований. На упаковке и в инструкции по применению указывается, что препарат является биоаналогам, в инструкцию также включается информация о возможности замены оригинального препарата биоаналогом.
Ключевые слова: биологически аналогичные лекарственные препараты, биоаналоги, экспертиза качества, доклинические исследования, клинические исследования, безопасность и эффективность.
INTERNATIONAL EXPERIENCE INQUALITY ASSESSMENT AND MARKETING AUTHORISATION PROCEDURE FOR SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
A.A. Soldatov, J.I. Avdeeva, N.A. Alpatova, N.V. Medunitsyn
Abstract: The article introduces the analysis of normative legal documents regulating quality assessment and marketing authorisation procedure for similar biological medicinal products («biosimilars») in various countries. The underlying principle of EU requirements developed to assess quality, efficacy and safety ofbiosimilars is performing sequential comparative studies of a biosimilar and the corresponding original drug. Comparative studies are additional to the standard procedure for assessing the quality of biosimilars in accordance with the requirements of the national control authority to this group of drugs. The possibility of conducting the research according to a shortcut procedure in the preclinical and clinical studies is discussed depending on the results of comparative quality studies. In case of determining differences between biosimilars and reference drugs at any stage of the study additional research may be required. When performing clinical trials according to a shortcut procedure the manufacturer must submit drug safety and efficacy post-marketing study programme. Conducting qualitative comparative clinical trials allows to extrapolate efficacy and safety ofbiosimilars to the diseases that were not included in clinical trials. Drug package and patient information leaflet contain the information that the drug is a biosimilar, as well as the information about possible replacement of an original drug by a biosimilar.
Key words: similar biological medicinal products, biosimilars, quality assessment, preclinical trials, clinical trials, safety and efficacy.
В последние годы неуклонно растет потребность в биологических лекарственных препаратах, которые проявляют высокую терапевтическую эффективность при лечении тяжелых хронических заболеваний, в том числе, таких как аутоиммунные и опухолевые заболевания. Одним из способов увеличения выпуска более дешевых и эффективных препаратов является производство биологических аналогичных лекарственных препаратов (биоаналогов), то есть разработка препаратов после окончания срока действия патента на ранее зарегистрированные оригинальные препараты. Учитывая, что биопрепараты имеют сложное молекулярное строение (первичная, вторичная, третичная и четвертичная структуры молекул белка) и для их получения используют сложный биотехнологический
процесс, абсолютную копию оригинала при производстве биоаналога получить невозможно. Поэтому разработанные подходы для оценки качества и порядок регистрации воспроизведенных простых химических препаратов («дженериков») не могут быть использованы как регламентирующие требования при регистрации биологически аналогичных лекарственных препаратов, поскольку не могут обеспечить гарантии безопасности и эффективности при их применении.
Для оценки качества, безопасности и эффективности биоаналогов необходимы новые подходы и новая законодательная база, регулирующая условия их регистрации. Регуляторные органы разных стран разрабатывают и используют различные подходы к
ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
решению данной проблемы. Например, в США новые аналогичные биологические лекарственные препараты не регистрируют как биоаналоги, поскольку правовые нормы для регистрации таких препаратов находятся на стадии разработки. В Китае, Индии и других странах регистрацию проводят на основе нормативно-правовой базы, разработанной для «дженериков». Страны ЕС разрабатывают научные подходы к оценке качества и требования к порядку регистрации биоподобных лекарственных препаратов.
Начиная с конца 90-х годов ХХ века, ВОЗ активно координирует международные исследования, направленные на разработку единых для всех стран принципов и подходов для оценки качества и регистрации биоаналогов.
В данной работе представлен обзор нормативноправовых документов, определяющих требования при проведении оценки качества и регистрации биологически аналогичных лекарственных препаратов, которые разработаны ВОЗ и законодательствами других развитых стран мира.
Для решения данной проблемы администрация ВОЗ регулярно проводит консультации с национальными регулирующими органами. В 2004 и 2007 годах были проведены международные конференции, на которых широко обсуждались проблемы, связанные с биоаналогами. В результате многолетней подготовительной работы в 2009 г. был опубликован, а в 2010 г. одобрен директивный документ «Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs)» («Руководство по оценке аналогичного биологического лекарственного препарата») [1]. При разработке данного документа эксперты ВОЗ опирались, прежде всего, на опыт экспертов Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМА), которые первыми начали научные теоретические и практические исследования по данной проблеме. Рекомендации составлены только для биотехнологических лекарственных препаратов, полученных с использованием рекомбинантной технологии, для вакцин и сывороток разработаны отдельные документы.
В данных рекомендациях ВОЗ, прежде всего, обосновывается положение о том, что к биологически аналогичным лекарственным препаратам нельзя предъявлять требования, разработанные для воспроизведенных простых химических препаратов («дженериков»). Одобрено наименование «биологически аналогичный лекарственный препарат (биоаналог)» («Similar biotherapeutic product» — SBP).
В отечественной научной литературе можно встретить следующие переводы «Similar biotherapeutic product» - «биоаналог» (Шило В.Ю., 2007; Бредер
В.В., 2007); «биосимиляр» (Вольская Е., 2011).
Проведение сравнительных исследований биоаналога и оригинального лекарственного препара-
та является дополнением к стандартной процедуре оценки качества, включающей определение физикохимических свойств, специфической биологической активности и других характеристик, которые могут позволить рекомендовать проведение исследований по укороченной схеме на доклиническом и клиническом этапах исследования.
В предполагаемой упрощенной процедуре исследований с целью регистрации препарата предусматривается последовательная поэтапная («пошаговая») схема доказательства сходства (подобия), исследуемых препаратов. При этом на каждом этапе разработчик представляет результаты сравнительных исследований биоаналога и препарата сраавнения и, в зависимости от полученных результатов, планируется следующий этап исследований по оценке биоподобия. Например, если на этапе оценки качества препарата установлена высокая степень сходства (подобия) биоподобного и референс препаратов, то этап доклинических исследований может быть проведен по укороченной схеме. В том случае, когда на первых этапах при оценке качества препаратов выявлены различия, на доклиническом и клиническом этапах необходимо проведение дополнительных исследований для идентификации и характеристики этих различий.
Любое установленное в ходе сравнительных исследований различие или отклонение исследуемого показателя должно быть проанализировано, обосновано и оценено, прежде всего, с позиции возможного потенциального влияния на эффективность и безопасность применения воспроизведенного биоподобного препарата.
Оценку качества биоаналога, согласно руководства ВОЗ, рекомендуется проводить в прямых сравнительных исследованиях с препаратом сравнения по всем показателям качества, требуемым для биологических препаратов. Так как разработчик не может абсолютно точно воспроизвести технологический процесс получения оригинального препарата, взятого в качестве препарата сравнения, то при проведении сравнительных исследований качества биоаналога и препарата сравнения могут быть выявлены определенные различия в оцениваемых показателях.
В зависимости от характера установленных различий могут быть рекомендованы соответствующие дополнительные исследования.
Если эти различия могут оказать влияние на безопасность и эффективность биоаналога, должны быть запланированы исследования по изучению токсичности и иммуногенности разрабатываемого биоаналога на доклиническом, а при необходимости и клиническом этапах исследования.
Оценка стабильности биоаналога препарата должна проводиться в полном объеме, в соответствии с требованиями, установленными националь-
ным органом контроля. Использование ускоренных схем изучения стабильности в стрессовых условиях повышает вероятность выявления различий между сравниваемыми препаратами, поэтому включается в программу сравнительных исследований препаратов.
На доклиническом этапе исследования биоаналога, в случае установления его сходства (подобия) с препаратом сравнения, исследование токсичности может быть ограничено изучением токсического эффекта многократного введения одной дозы препарата и изучением местнораздражающего действия. Необходимость в проведении дополнительных исследований на данном этапе зависит от степени сходства (подобия), установленного на предыдущих этапах исследования.
Для клинических исследований должен быть использован биоаналог, полученный в производственных условиях. При этом должны быть использованы такие же дозы, пути введения и схемы применения как для препарата сравнения.
Клинические исследования также проводятся поэтапно («пошагово») и начинаются со сравнительных исследований фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД). При изучении ФК оптимальным является перекрестное сравнительное исследование на здоровых испытуемых. Для оценки фармакодина-мических параметров необходимо проводить сравнение результатов исследования в восходящем участке кривой распределения дозы. Количественные значения оцениваемых показателей для биоподобного препарата должны укладываться в 80 125% диапазон значений для препарата сравнения. При отсутствии существенных различий между показателями ФК и ФД для биоаналога и препарата сравнения следует переходить к следующему этапу исследования.
Изучение эффективности разрабатываемого биоаналога следует проводить, как минимум, в двойном слепом контролируемом сравнительном исследовании. Для проведения сравнительных клинических исследований необходимо выбрать оптимальную популяцию больных и подобрать адекватные показатели для оценки эффективности препарата.
Изучение безопасности при клинических испытаниях позволяет установить только наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (НЯ) и НЯ, которые развиваются в течение короткого срока применения биоаналога. Поэтому оценку безопасности применения биоаналога необходимо проводить не только при клинических испытаниях, но и в постре-гистрационном периоде. Для этого разработчик должен представить в регуляторный контрольный орган план изучения безопасности биоаналога в постреги-страционном периоде его применения.
Экстраполяция эффективности и безопасности применения биоаналога при заболеваниях, которые не были включены в клинические исследования, воз-
можна при соблюдении следующих условий: если при проведении сравнительных клинических исследований биоаналога подобрана популяция больных с заболеваниями, которые позволяют достаточно полно охарактеризовать механизм действия препарата, ФК, ФД, безопасность и эффективность; механизм действия препарата одинаков при том и другом заболевании (соответствует обоим состояниям), например, эритропоэтины взаимодействуют через гемопоэтиновые рецепторы с клетками предшественниками эритропоэза как при анемиях различного генеза, так и в случае применения препарата с целью последующего переливания аутологичной крови; при отсутствии дополнительных рисков безопасности применения препарата (например, проявление иммуногенности препарата будет выше у больных с аутоиммунными заболеваниями, чем у онкологических больных с измененной реак-тогенностью иммунной системы вследствие хи-мио- или радиотерапии).
В соответствии с положениями указанных документов производитель должен указывать на упаковке и в инструкции по применению биоаналога, что препарат является воспроизведенным. Показания и текст инструкции биоаналога должны соответствовать инструкции по применению оригинального препарата.
Согласно указанию документа ВОЗ национальные органы контроля различных стран могут полностью включать данные рекомендации в свои нормативно-правовые документы, а могут использовать только некоторые положения. В руководстве не рассматриваются требования к препаратам, которые используются в качестве препарата сравнения. Указано, что данные требования должны быть установлены национальным органом контроля каждой из стран.
ВОЗ планирует проводить регулярное обновление данного документа по мере накопления новой информации. При этом в руководстве указано, что в настоящее время эксперты ВОЗ еще не пришли к единому мнению по ряду вопросов, например, о возможности замены при клиническом использовании оригинального препарата биоаналогом или одного биоаналога другим. В каждой конкретной стране данное положение рассматривается и регламентируется на основании собственных документов.
Эксперты ЕМА одни из первых начали заниматься проблемой оценки качества и лицензирования биоаналогов. ЕМА не только с теоретических позиций начало заниматься данной проблемой, но и зарегистрировало 14 биоаналогов (филграстимы и эритропоэтины). Для этого в ЕМА к настоящему моменту подготовлено несколько директивных документов по оценке качества и порядку лицензирова-
ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
ния биоаналогов, полученных на основе биотехнологических процессов.
Общие положения демонстрации сходства биоаналогов и препаратов сравнения изложены в документе «Guideline on similar biological medicinal products», который был подготовлен в 2004 году и одобрен в 2005 году [2]. В документе представлены основные подходы к оценке качества, эффективности и безопасности биоаналогов. Согласно основополагающему документу Directive 2001/83/EC биоаналог должен удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к качеству биологических препаратов в странах ЕС, а препарат сравнения должен быть зарегистрированным в странах ЕС. В случае если представленные результаты сравнительных исследований для доказательства подобия при оценке качества не позволяют сделать заключение о сходстве (подобии) биоаналога и препарата сравнения, необходимо проведение дополнительных доклинических исследований.
В рекомендациях приведено указание на 25 директивных документов, регламентирующих оценку качества готового лекарственного препарата и активной субстанции, оценку стабильности и требования по валидации технологического процесса и аналитических методов контроля, условия проведения доклинических и клинических исследований, которые необходимо учитывать при оценке качества, эффективности и безопасности биоаналога.
Рекомендации по оценке качества биоаналога, регистрируемого в странах ЕС, представлены в рекомендациях «Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology — derived proteins as active substance: quality issues», которые были разработаны в 2004 г., утверждены в 2005 г. и пересмотрены в 2011—2012 годах [3, 4]. В пересмотренной редакции данного документа представлены общие требования по оценке качества биоаналогов, которые полностью совпадают с требованиями, представленными в руководстве ВОЗ [1]. Отдельное руководство подготовлено ЕМА для оценки эффективности и безопасности применения биоаналогов при проведении доклинических и клинических исследований [5]. Данные рекомендации ЕМА содержат общие положения оценки качества и порядка регистрации биоаналогов. На эти базовые документы опираются рекомендации, разработанные с учетом особенностей каждого конкретного препарата. На сегодняшний день подготовлены рекомендации для оценки качества и порядка регистрации ряда биоаналогов филграстима [6], интерферона альфа [7], эритропоэтина [8], интерферона бета [9], препаратов моноклональных антител [10] и др.
Согласно указанных рекомендаций, регистрация биоаналогов допускает возможность проведения исследований по укороченной схеме. Тщательно разработанная нормативно-правовая база ВОЗ и ЕМА
позволяет гарантировать, что сокращение объема исследований будет проведено не в ущерб безопасности и эффективности применения биоаналогов. Это хорошо иллюстрирует практика регистрации биопо-добных лекарственных препаратов ЕМА. В настоящий момент ЕМА зарегистрированы 7 биоподобных препаратов филграстима, 4 эритропоэтина альфа и 3 эритропоэтина зета. В процессе регистрации к ним предъявлялись очень жесткие требовании для демонстрации подобия, безопасности и эффективности. Например, количество пациентов, включенных в клинические исследования по каждому препарату, приближалось к тысяче. Отсутствие достоверных доказательств подобия, эффективности и безопасности является основанием для отказа в регистрации биоаналога. В частности, ЕМА отказало в регистрации биоаналогов интерферона альфа, интерферона бета и трех препаратов инсулина.
Если в странах ЕС с конца 90-х годов активно проводилась работа по подготовке нормативно-правовой базы, согласно которой и проводится регистрация биоаналогов, то в США законодательство пока еще не позволяет регистрировать воспроизведенные препараты как биоподобные. Однако в последнее десятилетие в США развернулась активная дискуссия по данному вопросу с участием представителей медицинской общественности, политических деятелей, экономистов и производителей биологических лекарственных препаратов. В процессе дискуссии сформирован документ, касающийся вопросов лицензирования биоаналогов, как дополнение (BPCI Act от 2009) к основному закону, регламентирующему требования при регистрации биологических лекарственных препаратов. Данное дополнение должно вступить в действие в ближайшее время. Параллельно этому, экспертами FDA разработаны рекомендации по оценке качества биоаналогов, полученных с помощью рекомбинантной технологии.
FDA подготовлены два документа, в которых представлены общие положения оценки качества и регистрации биоподобных препаратов [11, 12] и один, в котором представлены конкретные требования для доказательства подобия, эффективности и качества биоаналогов [13]. Рекомендации, представленные в данных документах, соответствуют требованиям ВОЗ и ЕМА и, в то же время, уточняют, конкретизируют и дополняют их.
В руководстве «Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product» [13], указано, что разработчик должен продемонстрировать высокое качество, безопасность и эффективность биоподобного препарата, которые регламентируются четырьмя директивными документами США и 15-ю международными документами. Демонстрация подобия необходима для возможности использования укороченной схемы исследования на
доклиническом и клиническом этапах исследования. В качестве препарата сравнения может использоваться препарат, который зарегистрирован в США и имеет опыт клинического применения не менее 4-х лет. Рекомендуется поэтапная («пошаговая») процедура доказательства подобия, которая включает консультации и согласование дальнейших исследований с FDA на каждом из этапов. При убедительном доказательстве сходства биоаналога и препарата сравнения по показателям качества, несмотря на установленные незначительные различия, исследования на доклиническом этапе могут быть проведены по укороченной схеме.
В документах FDA подробно представлены рекомендации по проведению клинических исследований. Изучение ФД и ФК на животных при проведении доклинических испытаний не отменяет проведение исследований по оценке данных показателей на человеке. Если установлено, что иммунный ответ на референс препарат развивается не часто, то проведение изучения иммуногенности биоаналога можно ограничить двумя исследованиями — при проведении клинических исследований и постмаркетин-говым наблюдением. Если при клинических исследованиях установлено, что специфическая активность биоаналога превышает верхнюю границу диапазона активности препарата сравнения, то такой препарат не может считаться биологически подобным, то есть биоаналогом и должен регистрироваться как новый.
ЛИТЕРАТУРА
1. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (Sbps). Expert Committee on Biological Standardization. Geneva. 19 to 23 October. 2009
2. Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04.
3. Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues. EMEA/CHMP/BWP/49348/2005.
4. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). EMA/CHMP/BWP/247713/2012.
5. Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005.
6. Guidance on Similar Medicinal Products Containing Recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor. EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005.
7. Non-Clinical and Clinical Development of Similar Medicinal Products Containing Recombinant Interferon Alfa. EMEA/CHMP/ BMWP/102046/2006.
8. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (Revision). EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008.
На упаковке производитель должен указывать, что препарат является биоподобным, а в инструкции по применению — может или не может биоаналог заменить оригинальный препарат при клиническом использовании.
Представленные выше данные свидетельствуют о большом внимании ВОЗ и развитых стран разработке и совершенствованию нормативно-правовой базы для регистрации биоаналогов. Это особенно актуально для нашей страны, так как в законодательстве Российской Федерации отсутствует понятие биологически аналогичный лекарственный препарат и, соответственно, не прописаны требования к оценке качества и безопасности таких препаратов. В частности в 2007 году Ю.В. Шило [14] привел данные о том, что из 8 препаратов эритропоэтинов только 2 препарата были оригинальными, а 6 являлись биоподобными (производство РФ, Китая и Аргентины), при регистрации которых не требовалось обязательного проведения клинических исследований эффективности и иммуногенности.
Накопленный международный опыт лицензирования биоаналогов, полученных с использованием генно-инженерной технологии, может оказать большую помощь в разработке отечественной нормативно-правовой базы для оценки качества, демонстрации подобия и порядка регистрации данной категории лекарственных препаратов.
9. Guideline on similar biological medicinal products containing interferon beta. EMA/CHMP/BMWP/652000/2010.
10. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues. EMA/CHMP/ BMWP/403543/2010.
11. Guidance for Industry. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Biosimilarity. February. 2012.
12. Guidance for Industry. Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Biosimilarity. February. 2012.
13. Guidance for Industry. Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. Biosimilarity. February. 2012.
14. Шило Ю.В. Биоаналоги в лечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск? Лечащий врач. 2007. № 9. 10 с.
ОБЗОРНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
