CC BY
19
УДК 613.63:665.6
ПРОБЛЕМЫ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ТОКСИКОЛОГИИ МНОГОКОМПОНЕНТНОЙ ПОЛИФАЗНОЙ СМЕСИ СЕРООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПРИ МАЛОТОННАЖНОЙ ПЕРЕРАБОТКЕ НЕФТИ А.С. Нехорошев, А.П. Захаров, А А. Дуннен, Е.А. Скворцова
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Проведенные исследования по оценке комплексообразующей способности и гидрофильно-липофильного баланса сероорганических соединений позволили определить их влияние на токсичность. Установлены закономерности между химическим строением сероорганических вредных веществ и их токсичностью, которые позволяют разработать профилактические мероприятия для оздоровления производственной среды.
Ключевые слова: параметры токсикометрии, нефтепереработка, сероорганические соединения
PROBLEMS OF PREVENTIVE TOXICOLOGY OF A MULTICOMPONENT POLYPHASIC MIXTURE OF ORGANIC SULFUR COMPOUNDS IN LOW TONNAGE OIL REFINING A.S. Nekhoroshev, A.P. Zakharov, A.A. Dunnen, E.A. Skvortsova
Mechnikov North West State Medical University, St. Petersburg, Russia
The studies conducted on the complexing ability and hydrophilic-lipophilic balance of organic sulfur compounds entering the environment in the low tonnage oil refining contributed to predicting non-communicable diseases in workers exposed to chemical factors. Key words: toxicometric parameters, oil refining, organic sulfur compounds.
Актуальность решения проблем профилактической токсикологии при первичной переработке нефти в процессах ее перегонки и фракционного разделения обусловлена поступлением в производственную среду паров многокомпонентной смеси летучих вредных веществ и аэрозолей труднолетучих сероорганических соединений (СОС), не имеющих установленных гигиенических нормативов [2]. Малотоннажная переработка нефти предполагает, по экономическим причинам, отсутствие в структуре технологических процессов гидрообессеривания бензиновой, дизельной и более тяжелых фракций нефти и последующего получения серной кислоты. В тоже время в работах Уфимского НИИ гигиены и профзаболеваний проведены исследования влияния содержания серы в нефти на условия труда на предприятиях нефтепереработки, дополненные токсикологическими экспериментами для поступающих в производственную среду продуктов. В результате клинических обследований работников установлены изменения в нервной и сердечно -сосудистой системах, в функциях печени и обмена веществ, а также иммунологической
реактивности [5]. Однако неблагоприятное воздействие СОС на здоровье работников трактуется как однонаправленное изменение гомеостаза организма. Общепринято, что при токсикологической оценке вредных веществ необходимо определять их кислотно-основные, окислительно-восстановительные и комплексообразующие свойства, а также гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ). Поэтому целью наших исследований являлось экспериментальное определение показателей физико-химических свойств вредных сероорганических соединений, поступающих в производственную среду при малотоннажной переработке нефти, и установления их взаимосвязи с токсичностью для последующей характеристики их токсикологических параметров и разработке профилактических мероприятий.
При определении характерных для СОС физико-химических показателей использовали метод обращенной газовой хроматографии (ОГХ), разработанный на кафедре профилактической медицины и охраны здоровья, который позволяет оценить их комплексообразующую способность. Для этого были экспериментально определены хроматографические параметры токсичности (ХПТ) СОС различного строения и степени насыщенности, а также их метаболитов методом ОГХ на основе значений хроматографических параметров удерживания компонентов тест-системы, с последующим расчетом разности свободных энергий сорбции бензена и н-гексана в организме (ХПТ=^ benz/С6), которые характеризуют комплексообразующую способность многокомпонентной смеси вредных веществ, нарушающую металл-лигандный гомеостаз. Методом спектроскопии определены параметры Ганча (^Р), равные отношению равновесных концентраций СОС в системе н. - октанол - вода, позволяющие оценить ГЛБ исследованных соединений. Нами показано при разработке метода оценки риска [6], что для характеристики токсичности СОС, содержащихся в сырой нефти и продуктах ее переработки, целесообразно исследовать две основных группы: предельные и непредельные СОС с открытой цепью углеродных атомов, которые могут содержать в составе функциональной группы атом серы, и ароматические СОС. Алифатические соединения могут содержать серу в составе цепи, представляя гетероатомные вещества, или включать серу в функциональную группу. Циклические соединения с замкнутой в кольцо цепью атомов могут содержать атом серы в составе функциональной группы, которая находится вне углеродного цикла. Такие циклические СОС подразделяют на алифатические (предельные и непредельные) и ароматические. Важную роль в гомеостазе внутренней среды организма играют окислительно-восстановительные процессы с участием СОС. Если окислительно-восстановительный метаболизм кислородсодержащих органических соединений протекает в последовательности углеводородная цепь - гидроперекись - спирт - альдегид (кетон) -кислота, то для соединений серы окислительно-восстановительные процессы начинаются с равновесной тиол-дисульфидной стадии, после чего из меркаптанов при взаимодействии с соединениями с двойной углеродной связью возможно образование сульфидов, а при дальнейшем окислении последних образуются сульфоксиды и сульфоны [1] Наиболее токсичными крупнотоннажными серосодержащими продуктами нефтепереработки являются моноалкилсульфаты (соли алкилсерной кислоты R - 0-Б02 -ОН), моноалкилсульфонаты (соли алкилсернистой кислоты R-S02-0H), алкиларилсульфонаты
(соли алкилбензолсульфонкислоты R-C6H4-SO2-OH), которые нарушают кислотно-основное равновесие большинства систем организма.
Как следует из изложенного, необходимыми задачами изучения специфической токсичности органических веществ является разработка и внедрение в практику гигиенической диагностики тестовых систем. В многостадийном ферментативном процессе различают стадии комплексообразования субстрата с ферментом и последующее превращение комплекса Михаэлиса в конечные продукты [3]. Поэтому одной из задач исследования токсичности является оценка донорно - акцепторной (комплексообразующей) способности сероорганических соединений методом ОГХ, которая позволяет определить комплексообразующую способность органических соединений в организме менее трудоемким способом по сравнению с токсикологическими или фармакологическими исследованиями. Среди восстановленных форм СОС наибольшую роль играют три типа алифатических соединений: тиолы, сульфиды и дисульфиды, поступление которых в воздушную среду почти исключительно связано с процессом перегонки нефти.
Методом корреляционного анализа для 98 СОС получено регрессионное уравнение взаимосвязи ХПТ и ГЛБ вида: ^ benz/С6 = - 0,144 ^ Р + 1,291 с коэффициентом корреляции (г), равным 0,6. Поскольку данное уравнение имеет небольшую величину г нами предложено рассматривать зависимость влияния гидрофобности на комплексообразующую способность СОС с учетом воздействия функциональных групп. Зависимость логарифма среднесмертельной концентрации летучих меркаптанов от числа СН-связей (п) описывается уравнением ^СК50 = 0,1083п + 0,783; (крысы, ингаляция - 2 часа), логарифма среднесмертельной дозы (в мг/кг, крысы, перорально) - lgCD50 = 0,1217 п + 2,657.
В токсикологических исследованиях на примере более низких концентраций высшего гомолога меркаптанов пентантиола и меркаптобензена установлено, что активность цитохрома Р450 в микросомах печени (по влиянию на реакцию О-деалкилирования 4-нитро-1-метоксибензена) изменялась антибатно, снижалась для алифатических тиолов и возрастала для ароматического соединения, несмотря на их близкую гидрофобность. С.И. Ивановым при определении биологического действия конденсата природного газа Оренбургского месторождения установлено, что для высших гомологов в большей степени наблюдается наркозное действие [4].
Нами на примере монозамещенных гомологов насыщенных СОС установлена параболическая зависимость хроматографических параметров токсичности от числа СН-связей углеводородной цепи, что позволяет предложить модель влияния двух антибатно действующих факторов. Для низших гомологов снижение токсичности с ростом количества СН связано с уменьшением доли донорно-акцепторных взаимодействий вещество -рецептор, а рост токсичности высших гомологов обусловлен экранированием полярной функциональной группы алкильного фрагмента за счет внутримолекулярного гидрофобного взаимодействия, и, как следствие, увеличением наркозного эффекта. Для высших меркаптанов пероральная токсичность увеличивается в соответствии с уравнением lgCD50 =-0,1134 п + 6,1272.
Для алифатических сульфидов характерны как реакции алкилирования с образованием сульфониевых солей, так и реакции окисления, в результате которых образуются в
зависимости от силы окислителя сульфоксиды и сульфоны. Механизм токсического действия сульфидов зависит от их реакционной способности и направления процессов метаболизма в организме: тииран в связи с напряженностью трехчленного цикла может подвергаться гидролизу с образованием 2-меркаптоэтанола и последующим окислением до 2-меркаптоэтановой кислоты или конденсироваться с образованием 1,4- оксатиана. Тииран проникает в клеточные структуры и алкилирует дезоксирибо- и рибонуклеиновые кислоты, что приводит к торможению процессов клеточного деления (цитостатик). Одновременно, как сульфид, тииран ингибирует процессы кроветворения и синтеза белков. Токсичность хлорметилтиирана определяется, несмотря на большую донорно- акцепторную способность, тем, что производное тиирана проявляет в организме канцерогенное действие вследствие алкилирующей способности. Поэтому зависимость гидрофобности на комплексообразующую способность сульфидов имеет вид: ^ benz/С6 = - 0,224 ^ Р + 1,285 с г = 0,7.
Для низших алифатических сульфоксидов - продуктов окисления сульфидов зависимость комплексообразующей способности от числа СН-связей в алкильных группах имеет вид ХПТ = -0,0643п+1,8562; г = 0,99; а логарифм среднесмертельной дозы Lg CD50 = 0,12 п + 1,70. Уменьшение значений ХПТ с увеличением размеров частиц сульфоксидов позволяет сделать вывод о решающей роли функциональных групп в комплексообразующей способности представителей гомологических рядов монофункциональных соединений.
Исследование донорно-акцепторной способности циклических алифатических сульфоксидов показало, что зависимость комплексообразующей способности от числа СН-связей в цикле превосходно описывается следующим уравнением: ХПТ = -0,0587п + 1,9066; несколько меньшую ХПТ проявляет тиетан-1-оксид с напряженным циклом. Зависимость их комплексообразующей способности от числа СН. - связей алкильного заместителя в положении-2 цикла представлена уравнениями: ХПТ = -0,045п + 1,435; для 2-алкил производных тиофана и ХПТ = -0,0406п + 1,3223; для 2-алкилпроизводных тиоциклогексана. Вклады СН-связей в алкильных заместителях 5- и 6-членного циклов сульфоксидов близки друг к другу. Сравнение ХПТ изомеров алифатических СОС с брутто-формулой С4Н10ОS показало, что сульфиды 2-этилтиоэтанол (0,919) и 2,2-тиодиэтанол (0,443) обладают меньшей донорно-акцепторной способностью по сравнению с диэтилсульфоксидом (1,186; lgCD50 -2,90). В тоже время ди(2-хлорэтил)сульфид обладает высокой токсичностью, равной ^ CD50 - 1.845, что объясняется его большей гидрофобностью и способностью атомов хлора к алкилированию активных центров биосистем. Высокую донорно-акцепторную способность сульфинильной и сульфонильной групп обуславливают значения индукционных (о1) констант, которые составляют для гетероаналогов карбонильной и карбоксильной групп -S0CH3 0.52; - SO2CH3 0,62. Такая же закономерность вытекает из сравнения донорно-акцепторной способности циклических СОС: 4-оксатиана (0,937, вклад атома серы в цикле составляет 0,324 л.е.) и тиофан-1-оксида (1,435), наличие гетероатома кислорода (вклад кислорода в специфическую токсичность lgCD50 - 2,754) в структуре оксатиана в меньшей степени сказывается на их комплексообразующей способности по сравнению с присутствием сульфинильной связи. Значение ХПТ сульфоксидов и сульфонов определяет значительная степень разделения зарядов связи между атомами серы и кислорода. Наличие
карбометилокси-группы с высокой индукционной константой, наличие электроотрицательного атома кислорода в структуре сульфида не вызывают роста комплексообразующей способности для 3-этаноилокситиетана или 1,4-оксатиана-4-оксида, поэтому эти производные имеют меньшую токсичность. Следует отметить, что сульфоксиды при воздействии физических факторов (высокой температуры, электромагнитного поля и ионизирующих излучений др.) подвергаются окислительно-восстановительному диспропорционированию, образуя при этом сульфиды и сульфоны.
Значение вклада атома серы в специфическую токсичность сульфидов, характеризуемую зависимостью ^ CD50=0,0640n + 3,135, составило 3,135 логарифмических единиц (л.е.), что свидетельствует о большей комплексообразующей способности сульфидов по сравнению с сульфинильными аналогами, которые существенно более гидрофильны благодаря цвиттер-ионному характеру связей 5^0. Сравнение донорно-акцепторной способности пятичленных циклических СОС различного химического строения показало, что вклад группы ^-С=0 в ХПТ составил 1,322, сульфинильной - 2,628, вклад группы =502 незначительно больше - 2,714 л.е. Ароматический характер 1,1 - сульфинилдибензена обусловливает меньшую комплексообразующую способность (0,37) по сравнению с алифатическим аналогом - дигексилсульфоксидом (0,825), поэтому введение животным (крысы) суммарной дозы 60 г/кг ароматических сульфоксидов не вызвало их гибели, в то время как среднесмертельная доза для дигексилсульфоксида составляла 2,2 г/кг. Большое влияние на токсичность оказывает значительная величина энергии межмолекулярных взаимодействий за счет фенильного радикала и кислорода сульфинильной группы.
Непредельные сульфиды более токсичны, чем предельные аналоги: для дивинилсульфида СК50 составляет более 660 мг/м3, а CD50-170 мг/кг, в то время как среднесмертельная доза для диэтилсульфида равна 5950 мг/кг.
Таким образом, в результате проведенных исследований установлены такие характеристики физико-химических свойств сероорганических соединений, как комплексообразующая способность и гидрофильно-липофильный баланс. Они позволяют для сероорганических соединений, поступающих в производственную среду при малотоннажной переработке нефти, достоверно определять составляющие токсичности, зависящие от различных видов межчастичных взаимодействий вредного серосодержащего вещества и активного центра биологических систем организма человека. Установленные закономерности между химическим строением токсиканта и его токсичностью позволят разработать профилактические мероприятия для оздоровления производственной среды при малотоннажной переработке сернистой нефти.
Список литературы:
1. // XIII научная сессия по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей/ Е. В. Арзамасцев,К. С. Шадурский, Е. Н. Прилежаева и др.- Рига: Изд-во : «Зи-натне»,1974. -107 с.
2. Гребенюк А.И. История и перспектива отечественной гигиенической науки и практики / А. И. Гребенюк // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвя-
щенной 150-летию кафедры общей и военной гигиены с курсом военно-морской и радиационной гигиены, 23-24 апреля 2015 г. - ВМедА, 2015. - С. 238-239.
3. 3. Биоантиоксиданты /А. П. Захаров, Г. В. Капустина, В. И. Соловьев и др.: материалы III Всесоюзн. Конференции. - М.: Изд-во МГУ, 1985.- Т.1. -С.240-241.
4. Иванов С. И. Труды ЛСГМИ: Актуальные вопросы токсикологии в гигиене труда / Иванов С. И.; под ред. Н.И. Карповой - Т.111. -Л.: ЛСГМИ, 1975. - С.119-121.
5. Мухаметова Г.М., Муртазина Л.Ф Мустаева Н.А., Брагинская Л.Л. // XIII научная сессия по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей. - Рига : Изд-во «Зинатне». - 1974. - С. 87.
6. Разработка методов оценки риска влияния органических соединений серы на здоровье работников нефтеперерабатывающего комплекса / А. С. Нехорошев, А. П. Захаров, А. А. Дуннен и др.// Профилактическая и клиническая медицина. - 2012.- № 1 (42). - С. 90-93.
