CC BY
234
А.Н. ВАСИЛЬЕВ, д.б.н., Р.Р. НИЯЗОВ, к.м.н., Е.В. ГАВРИШИНА, к.м.н., М.А. ДРАНИЦЫНА, Д.А. КУЛИЧЕВ
ООО «Центр научного консультирования»
10.21518/1561-5936-2017-9-6-18
ПРОБЛЕМЫ ПЛАНИРОВАНИЯ И ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Доклинические исследования являются неотъемлемым элементом процесса создания многих лекарственный препаратов, их результаты напрямую влияют на возможность дальнейшей разработки препарата, определяют стратегию и тактику клинической разработки. Проблемы, накопившиеся в области планирования и проведения доклинических исследований в России, являются существенным препятствием для своевременного получения пациентами безопасный и эффективных лекарственных препаратов, а также осложняют работу отечественных разработчиков и производителей, планирующих вывод своей продукции на зарубежные рынки. В статье освещены наиболее важные проблемы и намечены пути их решения.
• ВВЕДЕНИЕ
На сегодняшний день накопилось много проблем, связанных с планированием и проведением доклинических исследований, а также анализом, интерпретацией и представлением их результатов, они часто ставят избыточные барьеры перед производителями лекарственных препаратов, при этом нередко остаются без внимания аспекты, которые необходимо прояснять именно на доклиническом этапе разработки. Все это препятствует своевременному получению российскими пациентами и потребителями безопас-
ных и эффективных лекарств. Проблемы в области доклинических исследований в Российской Федерации обусловлены отсутствием гармонизации с международными подходами и нормами, низким уровнем доклинической разработки, заменой качественных исследований и дизайнов их суррогатами, которые в реальности не являются информативными и только имитируют получение результата. Такие подходы, как проведение доклинических исследований с использованием готовой лекарственной формы, подлежащей выходу на рынок, и тотальное изучение аллергизирующего действия, в боль-
■■1
Keywords: non-clinical studies, GLP, medicinal product, toxicity, toxicology, pharmacology, in vitro, animal model, generic, design
Non-clinical data is an essential element of development for many medicinal products. Nonclinical study results have a direct impact on further developability of a medicinal product, govern the strategy and design of the clinical development. Problems accumulated to date in the area of non-clinical studies in Russia create a considerable impediment to timely access of patients to safe and efficacious medicinal products as well as complicate entering foreign markets by local drug developers. In this paper, the most important problems are highlighted, and possible directions for improvement are suggested.
A.N. VASILIEV, PhD in biology, R.R. NIYAZOV, PhD in medicine, E.V. GAVRISHINA, PhD in medicine, M.A. DRANYTSINA, D.A. KULICHEV, Center of Scientific Consulting LLC. PROBLEMS OF PLANNING AND CONDUCT OF PRECLINICAL TRIALS IN THE RUSSIAN FEDERATION.
Ключевые слова:
доклинические исследования, GLP, лекарственный препарат, токсичность, токсикология, фармакология, in vitro, животная модель, воспроизведенный, дизайн
шинстве случаев не соответствуют современным научным подходам. Проблемы есть также и в сфере экспертизы, причем больше всего от «особых» подходов страдают отечественные производители и разработчики воспроизведенных лекарственных препаратов, поскольку к ним предъявляется ряд необоснованных требований, при этом зарубежным производителям оригинальных лекарственных препаратов таких требований, как правило, не выдвигают, т. е. принимаются программы доклинических исследований, соответствующие зарубежным подходам. От неразвитости отечественной отрасли доклинических исследований также страдают экспортеры лекарственных препаратов. Вследствие устаревших подходов к планированию, проведению и анализу исследований некоторым отечественным разработчикам для выхода на зарубежные рынки приходится обращаться к зарубежным исследователям, а проведение доклинических исследований в России осуществляется только в качестве экономичного варианта выхода на отечественный рынок, поскольку заведомо известно, что отечественные отчеты не будут приняты за рубежом вследствие как процессуальных причин (несоблюдение пра-
вил надлежащей лабораторной практики GLP), так и научных оснований (неадекватные дизайн и проведение исследований).
Одним из главных признаков отставания является тот факт, что за рубежом не зарегистрирован ни один отечественный препарат, действительно удовлетворяющий нуждам здравоохранения, который был бы разработан и доведен до рынка отечественными специалистами в области доклинических исследований и ранней разработки. Кроме того, наша страна практически не представлена в релевантных международных организациях. В данной статье мы рассмотрим основные проблемы планирования и проведения доклинических исследований в Российской Федерации и предложим свое видение решения этих проблем, исходя из интересов отечественных пациентов и медицинских работников. Рассмотрение целесообразно начать с вопросов терминологии.
• ПРОБЛЕМЫ ТЕРМИНОЛОГИИ И КЛАССИФИКАЦИИ
Несмотря на кажущуюся меньшую значимость по сравнению с другими проблемами, терминология играет важную роль в функционировании научно-ре-гуляторной среды. Следующие термины и определения, используемые в доклинической отрасли, требуют пересмотра или отказа от них: — Доклиническое исследование; определение этому термину дано в Федеральном законе от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — Закон) [1], которое гласит: доклиническое исследование лекарственного средства — биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства.
Данное определение очень противоречиво, поскольку оно (1) не позволяет отличить доклиническое исследование от клинического, т. к. человек не исклю-
чен из субъектов исследования; (2) избыточно, поскольку любое исследование предусматривает научный подход; (3) имеет узкую сферу применения, поскольку объект исследования ограничен только лекарственным средством (т. е. готовой лекарственной формой и действующим веществом, если пользоваться терминологическим аппаратом Закона), тогда как объектом доклинических исследований также могут быть вспомогательные вещества, примеси и чужеродные агенты, а также метаболиты действующего вещества. Более того, на раннем этапе разработки преждевременно говорить об исследовании лекарственного средства, поскольку исследуемый материал еще таковым не является и, может быть, никогда им не станет, не выдержав испытаний.
— Местнораздражающее действие; во всем мире этот параметр специфической токсичности, изучаемый для всех лекарственных форм, за исключением пероральных (см. ниже), называется местной переносимостью (local tolerance) [2]. В России местная переносимость приравнивалась к офтальмоток-сичности, в связи с чем для обозначения этого понятия был выбран неудачный термин «местнораздражающее действие», от которого целесообразно отказаться и гармонизироваться со странами с развитой регуляторной системой. Вопросы местной переносимости более подробно рассматриваются далее.
— Специфическая активность; в России под ней понимается фармакологическая (фармакодинамическая) активность. Вероятно, англоязычный термин «specific activity», корректно переводимый на русский язык как «удельная активность» и являющийся одним из показателей качества биологических лекарственных препаратов [3], в свое время был переведен как «специфическая активность». От него также целесообразно отказаться и использовать общепринятый термин «фармакологическая активность». Кроме того, испытуемый ма- ^^ териал нередко в обиходе называют фармакологическим веществом, что
также не корректно. С терминологией также те- Ш сно связаны вопросы клас- ^И
сификации, а именно разделение токсикологических исследований на общетоксические и специфические, а также градация продолжительности исследований общетоксических свойств. В России к исследованиям общих видов токсичности относятся исследования общетоксических свойств и исследования так называемого местнораздража-ющего действия. При этом исследования генотоксичности, канцерогенно-сти, репродуктивной токсичности и другие виды токсичности отнесены к специфическим. Во всем мире к исследованиям общих видов токсичности относятся: (1) исследования общетоксических свойств, (2) исследования гено-токсичности, (3) исследования канцеро-генности и (4) исследования репродуктивной и онтогенетической токсичности. К исследованиям специфической токсичности относятся исследования всех остальных видов токсичности, включая местную переносимость, им-мунотоксичность, фототоксичность, туморогенность и т. д. Исследования общей токсичности характеризуют общую безопасность любого вещества, предназначенного для применения у человека, в том числе лекарственного, косметического, пищевой добавки, биоцида и т. д. Все они требуют изучения указанных базовых видов токсичности, тогда как специфические виды токсичности изучаются либо в случае ожидаемого токсического воздействия (например, необходимость изучения фототоксичности для дерматологических препаратов или офтальмотоксич-ности для офтальмологических препаратов), либо при выявлении соответствующих сигналов в исследованиях общетоксических свойств (например, прицельное изучение иммунотоксично-сти в связи с выявлением поражения Пейеровых бляшек в исследованиях общетоксических свойств). В России такое неправильное разделение токсикологических исследований на общие (т. е. обязательные) и специфические (т. е. требуемые при определенных случаях) иногда освобождает отечестВ венных разработчиков оригинальных препаратов от обязательного изучения генотоксичности, канцеро-
генности, а также репродуктивной и онтогенетической токсичности либо снижает требования к их проведению, что влияет на безопасность и увеличивает риски для пациентов. В данном вопросе также целесообразно перейти на общеупотребимую классификацию. Наконец, имеют место разночтения в наименовании исследований токсичности при многократном дозировании в зависимости от их продолжительности. В мире придерживаются следующей классификации: исследования продолжительностью до 28 дней (4 недель) — подострая токсичность; от 4 недель до 13 недель (3 месяца) — субхроническая токсичность; свыше 13 недель — хроническая токсичность. В России почему-то используется другая классификация: менее 28 дней — субхроническая токсичность, свыше 28 дней — хроническая токсичность [4]. Такое использование терминологии может вводить в заблуждение относительно истинной продолжительности исследований, поэтому целесообразно использовать либо общепринятую терминологию, либо непосредственно указывать продолжительность исследований. Кроме того, целесообразно отметить, что продолжительность исследований токсичности, как правило, стандартная и составляет 2, 4, 13, 26, 39 и 52 недели [4]. Эти сроки не всегда выдерживаются отечественными исследователями, что также затрудняет интерпретацию результатов исследований. Например, в отечественных отчетах нередко можно встретить такую формулировку, как «4-недельное исследование хронической токсичности». Таким образом, первым шагом к преодолению проблем планирования и проведения доклинических исследований является гармонизация терминологии с общемировыми подходами. Переходя от терминологических проблем к более «осязаемым», начнем с соблюдения правил GLP
• СОБЛЮДЕНИЕ ПРАВИЛ GLP
GLP — это система качества, регламентирующая организационный процесс и условия планирования, проведения, мониторинга, документиро-
вания, архивирования и представления результатов доклинических исследований безопасности для здоровья и окружающей среды [5—7]. Требование о соблюдении GLP зародилось в середине 1970-х гг., в том числе в ответ на выявление в США недобросовестного проведения и фальсификации результатов доклинических исследований безопасности, предоставляемых в FDA [8]. На сегодняшний день GLP — общемировой стандарт испытания веществ и материалов на безопасность. В России правила GLP действуют [7, 9] и являются обязательными. Однако следует признать, что в доклинических исследованиях лекарственных препаратов и их компонентов, проводимых в России, в большинстве случаев правила GLP не соблюдаются. Этому вопросу, как и вопросу надлежащей клинической практики, уделяется непропорционально меньшее внимание, чем надлежащей производственной практике (GMP).
Рутинное применение GLP позволяет обеспечить достоверность получаемых результатов доклинических исследований лекарственных препаратов, которые будут применяться у человека в клинических исследованиях [10]. Несоблюдение GLP приводит к получению неинтерпретируемых результатов научных экспериментов, поэтому приходится констатировать бессмысленное массовое умерщвление лабораторных животных без сколько-нибудь ценного научного результата. Более того, отсутствие полноценно работающей системы контроля и надзора за GLP оставляет возможность для манипулирования результатами доклинических исследований и даже позволяет их не проводить.
Следует также отметить, что отсутствие системы GLP в России мешает отечественным экспортерам фармацевтической продукции, поскольку нередко требует от них воспроизведения доклинических исследований безопасности в зарубежных странах, которые входят в систему взаимного признания результатов исследований, проведенных в соответствии с GLP. Кроме того, в последнее время отечественные производители стали чаще обращаться к зару-
бежным испытательным центрам в связи с предстоящим началом работы в рамках Евразийского экономического союза (далее — Союз) из-за опасения непринятия результатов доклинических исследований, проведенных не по GLP.
Учитывая вышеизложенное, необходимо признать, что для преодоления проблем планирования и проведения доклинических исследований Россия нуждается в полноценном внедрении системы GLP, строгом соблюдении испытательными центрами соответствующих практик и постоянном государственном контроле за лабораториями, чтобы обеспечить химическую безопасность населения и производить конкурентоспособную продукцию, обладающую экспортным потенциалом. Как известно, правила GLP распространяются не только на лекарственные препараты для медицинского применения — они важны для любой химической продукции, используемой человеком в своей жизнедеятельности, включая косметику, пищевые добавки, лакокрасочные изделия, удобрения, ветеринарные лекарственные препараты и т. п. Вместе с тем сам объект изучения — «лекарственный препарат для медицинского применения» — не однороден, что и будет рассмотрено ниже.
• ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
При разработке новых лекарственных препаратов в доклинических исследованиях чаще всего изучают само действующее вещество (также называемое фармацевтической субстанцией или активным ингредиентом) и его метаболиты. Необходимость изучения метаболитов обусловлена тем, что в некоторых случаях именно они оказывают фармакологическое или токсическое действие на организм человека, а не исходное соединение, поступившее в организм. Кроме того, если технология производства не позволяет снизить содержание примесей ниже безопасного порога, то они также могут подвергаться токсикологическому изучению. Этот процесс носит название «квалификация примесей». Для различных примесей безопасный порог определяется с помощью различных подходов. Напри-
мер, в случае негенотоксичных и не-нейротоксичных примесей действующих веществ, полученных путем химического синтеза, таким порогом, в соответствии с руководством ICH Q3A [11], является содержание, равное 0,15%, или 1 мг/сут, в случае действующих веществ, суточная доза которых не превышает 2 г. Следует отметить, что источником примесей может быть не только действующее вещество, но также вспомогательные вещества и упаковка лекарственных препаратов; кроме того, примесями могут являться контаминан-ты, случайно попадающие в готовую лекарственную форму в процессе производства.
При разработке новых вспомогательных веществ или введении их с помощью новых путей, которые ранее не использовались для доставки известных вспомогательных веществ в организм человека, надлежит проводить доклинические исследования безопасности таких новых или квазиновых вспомогательных веществ.
Особо следует остановиться на доклинических исследованиях готовой лекарственной формы. В России подобные исследования широко распространены, особенно в отношении воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов. Однако такие исследования не имеют под собой научного основания и дают неинтерпретируемые результаты, поэтому их проведение является пустой тратой ресурсов и времени и сопровождается бессмысленной гибелью лабораторных животных. Ненаучность изучения готовых лекарственных форм обусловлена тем, что токсикологические исследования чаще всего направлены на определение безопасности отдельных веществ (действующих, вспомогательных, метаболитов, примесей, контаминантов). Если вещество ранее подтвердило свою безопасность в доклинических исследованиях, то повторение таких исследований в GLP-условиях даст ровно такие же результаты. Кроме того, вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственного препарата, предназначенного для клинического применения, могут быть токсичными для животных. Например, широко распространенный стабилизатор полисорбат 80
токсичен для собак [12, 13]. Таким образом, наличие вспомогательных веществ лишь осложняет анализ безопасности действующего вещества. Нельзя, однако, утверждать, что действующее вещество всегда вводится животным в чистом виде. Это не так, поскольку часто требуется солюбилизировать действующее вещество и обеспечить его стабильность, достаточную для исследования, в связи с чем создается специальная форма, называемая обычно носителем. При этом за рубежом состав, исследуемый в большинстве испытаний у животных, практически никогда не совпадает с составом, который будет выведен на рынок, тогда как нередко приходится сталкиваться с запросами относительно несоответствия состава, изученного в доклинических исследованиях, и состава, планируемого к регистрации, что даже может послужить причиной непринятия результатов исследования регулятором. Показанием для таких исследований также не может служить изучение продуктов химического взаимодействия вспомогательных веществ с действующим веществом, поскольку (а) вспомогательные вещества выбираются по принципу их инертности к действующему, (б) по результатам изучения стабильности должны определяться новые химические продукты (деграданты) с принятием соответствующих мер. Следует также помнить, что размер животных и условия проведения эксперимента могут накладывать существенные ограничения на конфигурацию лекарственной формы. В доклинических исследованиях испытуемые вещества, предназначенные для приема внутрь, часто добавляют в пищу и питье в растворенном виде, а не в виде готовой лекарственной формы. Наконец, в доклинических исследованиях безопасности изучают не терапевтические для человека дозы, а токсические дозы, которые кратно (нередко на порядки) превышают эквивалентные терапевтические дозы. Столь высокие токсические дозы невозможно достичь у животных, используя таблетки, капсулы или другие лекарственные формы, предназначенные для человека, поэтому в токсикологических исследованиях
кроме того...
Меморандум о намерениях по локализации производства обинутузумаба
Компании Roche и «Фармстандарт» подписали меморандум о намерениях в области локализации производства обинутузумаба на заводе «Фарм-стандарт-УфаВИТА». Ожидается, что первые серии лекарственного препарата будут выпущены в конце 2018 г. Стороны подчеркивают, что проект станет первым уникальным опытом производства современного биотехнологического препарата зарубежной компании совместно с российским партнером на территории России с намерением последующего экспорта ЛС. Обинутузумаб (ТН Гази-ва, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг/40 мл) предназначен для лечения пациентов с диагнозами «хронический лим-фолейкоз» и «фолликулярная лим-фома». Препарат представляет собой рекомбинантное гуманизиро-ваннoe моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20.
ГК «Герофарм» запустила в тестовом режиме завод в Санкт-Петербурге
ГК «Герофар» открыла фармацевтический завод на территории промышленной зоны «Пушкинская», расположенной в Пушкинском районе Санкт-Петербурга, сообщает «Петербургский дневник». Предприятие специализируется на выпуске активных фармацевтических субстанций препаратов для лечения неврологических, офтальмологических и эндокринологических заболеваний, в том числе генно-инженерного инсулина и аналогов инсулина. Начало промышленного производства на площадке «Геро-фарм» запланировано на ноябрь 2017 г., вторая очередь предприятия должна быть запущена через год — в ноябре 2018 г. После запуска второй очереди производственная мощность предприятия составит 1000 кг продукции в год. Готовые лекарства на основе произведенных в Санкт-Петербурге субстанций будут выпускаться предприятием «Герофарма» в Оболен-ске (Московская область).
часто используют высококонцентрированные водные растворы или суспензии, реже микроэмульсии и твердые дисперсии [14].
Принимая во внимание все вышесказанное, готовые лекарственные формы редко изучаются в научно обоснованных доклинических исследованиях, по крайней мере, таких требований нет ни в серьезных зарубежных токсикологических руководствах, ни в научных руководствах уполномоченных органов, ни в нормативно-правовых актах зарубежных стран. Подобные исследования за рубежом попросту невозможны, поскольку они нарушали бы законодательство по охране животных, используемых в научных целях [15]. Вместе с тем существуют все же исключения, коими являются проведение испытаний на местную переносимость для отдельных лекарственных форм и проведение доклинических исследований готовой лекарственной формы в случаях, когда содержание продуктов деградации лекарственного препарата, отличных от продуктов деградации действующего вещества, превышает пороги квалификации и при этом невозможно выделить эти продукты деградации в качестве самостоятельных веществ для дальнейших испытаний, а также невозможно снизить их содержание ниже порога квалификации. Пороги квалификации продуктов деградации лекарственных препаратов описаны в руководстве ICH Q3B [16]. Вторым важным аспектом при рассмотрении объектов исследований является качество испытуемого материала. Этот вопрос подробно регламентирован в GLP, а также некоторых научных руководствах ведущих регуляторов [17]. Испытуемый материал, используемый в доклинических исследованиях, должен быть хорошо охарактеризован (включая профиль примесей), а его качество документировано. Это необходимо, чтобы можно было экстраполировать результаты, получаемые в доклинических экспериментах, на клиническую практику. Любые изменения характеристик испытуемого материала или технологии его производства после проведения опорных доклинических исследований требуют обоснования, а в не-
которых случаях — проведения связующих исследований [18, 19]. Вопрос обеспечения и контроля качества испытуемых материалов также является актуальным для доклинических исследований, проводимых в России. Таким образом, следующим шагом к преодолению проблем планирования и проведения доклинических исследований является изменение подходов к выбору объектов, подвергаемых изучению в доклинических исследованиях. Необходимо отказаться от изучения готовых лекар ственных форм (за исключением вышеперечисленных случаев), начать изучать примеси, вспомогательные вещества и метаболиты сообразно обстоятельствам; изучать прицельно действующие вещества, обеспечивая при этом качество испытуемых материалов.
• ЖИВОТНЫЕ МОДЕЛИ
Следующим важным аспектом являются животные модели, используемые в доклинических исследованиях безопасности, к которым относятся токсикологические исследования и исследования фармакологической безопасности. Несмотря на то что за рубежом законодательным требованием является изучение безопасности лекарства по меньшей мере на двух видах животных, в тех или иных доклинических исследованиях безопасности нередко используются 4—6 видов, поскольку каждый вид животных подходит или не подходит для изучения тех или иных аспектов безопасности [4]. Традиционно для низкомолекулярных веществ основными видами являются грызуны (крысы, мыши, хомяки, морские свинки), собаки, приматы, мини-пиги, хорьки и др. [20].
В России официальные требования к минимальному числу испытуемых видов животных отсутствуют, однако все ориентируются на негласное правило о необходимости изучения токсичности на двух видах животных.
Одним из таких видов являются грызуны (крысы или мыши), вторым — кролики. При этом из экономических соображений игнорируется необходи-
мость использования собак и других видов млекопитающих. Собаки, к примеру, являются общепризнанным стандартом изучения кардиотоксичности и незаменимы при изучении низкомолекулярных соединений [21, 22]. Отказ от их использования не позволяет всесторонне оценить безопасность испытуемых веществ, в особенности отечественных оригинальных разработок, ставя под угрозу в первую очередь здоровье отечественных пациентов и потребителей. Следует также отметить, что отечественными токсикологами практически не проводится анализ релевантности животных моделей для человека, тогда как на грызунах не всегда удается выявить значимые токсические эффекты, а также установить безопасную стартовую дозу для клинических исследований, впервые проводимых у человека, как, например, в случае биологических/биотехнологических лекарств, кардиологических препаратов [4, 19]. Другим важным аспектом проведения доклинических исследований является почти повсеместное использование в России нелинейных (аутбредных) животных. Использование нелинейных, другими словами, нестандартизирован-ных животных вносит вариабельность в результаты токсикологических экспериментов, затрудняя распознавание истинных токсических эффектов испытуемого материала [23]. Особенно рискованно использование аутбредных животных в долгосрочных и комплексных экспериментах (исследованиях хронической токсичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности). Если обратиться к экспертным отчетам, публикуемым Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), FDA и другими зарубежными регуляторами, отчетливо видно, что в доклинических исследованиях безопасности за рубежом используются почти исключительно линейные (инбредные) животные [24, 25].
Таким образом, очередным шагом к преодолению проблем планирования и проведения доклинических исследований в России является рациональный выбор животных моделей с учетом необходимости включать в программы
токсикологических испытаний и другие виды млекопитающих, в первую очередь собак для низкомолекулярных соединений и нечеловекообразных приматов — в случае биотехнологических молекул, не ограничиваясь при этом только двумя видами. Требуется использовать линейных животных для получения достоверных результатов.
• ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЙ ОБЩЕТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ДОЗИРОВАНИИ
Еще одним важным аспектом является дизайн исследований общетоксических свойств при многократном дозировании. Исследования общетоксических свойств, проводимые в России, как правило, уступают аналогичным зарубежным стандартным исследованиям по своему дизайну. В частности, нередко изучается недостаточное число животных, стандартная панель тканей ограничивается 15— 20 тканями, исследуемые показатели клинической патологии ограничиваются базовыми параметрами (общий анализ крови, «стандартная» панель «печеночных» и «почечных» проб и общий анализ мочи). Вместе с тем дизайн исследований токсичности при многократном дозировании подробно описан и предусматривает изучение панели, состоящей по меньшей мере из 40 тканей, 40 лабораторных показателей, и проведение ослепленной гистопатологической оценки двумя независимыми патологами и т. п. [26, 27]. Следует отметить, что надлежащей практикой является изучение в соответствующих случаях гораздо более обширной панели лабораторных показателей, включая сердечные тро-понины и другие биомаркеры поражения миокарда, белки острой фазы, белковые фракции, развернутый гормональный анализ и т. п. [28]. Кроме того, исследования общетоксических свойств в России обычно сразу проводятся в виде опорных, т. е. представляемых регулятору в качестве обоснования целесообразности клиничес-
кой разработки и регистрации. Такой подход отражает формальное отношение к доклиническому этапу разработки, т. е. как к необходимому соблюдению внешнего требования, а не к научному поиску. В частности, в России практически не проводятся пилотные токсикологические исследования, основной целью которых является правильное планирование опорных доклинических исследований безопасности, которые будут проводиться в условиях GLP. Кроме того, различные «находки» не подвергаются дальнейшему анализу с проведением дополнительных исследований для выяснения их причин и установления связи с испытуемым веществом (порождая нередко дополнительные запросы регулятора), тогда как за рубежом это рутинная практика [24].
Таким образом, еще одним аспектом является пересмотр подходов к планированию и проведению исследований общетоксических свойств, а также к интерпретации их результатов, что предполагает ориентацию на международные стандарты и приоритеты безопасности субъектов клинических исследований и пациентов, а также на получение объективной информации об испытуемом материале и целесообразности его дальнейшей разработки.
• ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Особо болезненным для отечественной фармотрасли является вопрос о доклинических исследованиях воспроизведенных лекарственных препаратов (ге-нериков). До 2015 г. токсикологическое изучение генериков было обязательным. Проводились так называемые исследования «субхронической токсичности» и «местнораздражающего действия» (см. выше обсуждение терминологии); следует отметить, что данное требование нигде не было официально закреплено, а научное обоснование необходимости таких исследований отсутствует. В настоящее время это требование отмене-
но, однако ряд производителей «для подстраховки» продолжают их проводить. Экспертное учреждение, в свою очередь, в ряде случаев необоснованно настаивает на проведении таких исследований, что может приводить к нарушению положений Закона. Основным аргументом сторонников доклинических испытаний генериков является необходимость контроля качества «субстанции» (т. е. действующего вещества) и вспомогательных веществ, поскольку якобы при производстве лекарственных препаратов в России используются некачественные материалы. Однако такой аргумент нельзя признать убедительным по ряду причин: — Во-первых, основной целью доклинических исследований является характеристика влияния действующего вещества, его метаболитов, примесей, а также в некоторых случаях вспомогательных веществ и продуктов деградации готовой формы на организм человека. Подобное установление характеристик требуется для новых веществ, ранее не применявшихся у человека. Свойства указанных материалов устанавливаются в рамках комплекса доклинических испытаний, в основе которых лежат разные экспериментальные методы и модели, имеющие разную продолжительность. При этом обнаружение примесей или избыточное/недостаточное содержание действующего вещества возможно только по результатам длительных исследований общетоксических свойств, в исследованиях генотоксичности, канцерогенно-сти или репродуктивной токсичности либо в исследованиях фармакологической безопасности, а также в рамках исследований специфических видов токсичности (например, фотобезопасности). Установление недостаточного качества действующего вещества с помощью 2-недельных доклинических исследований общетоксических свойств с изучением местной переносимости не способно обнаружить небольшие, но клинически значимые отклонения в показателях качества действующего вещества и готового лекарственного препарата, например, эти исследования не чувствительны к примесям, которые могут быть генотоксичны. Значимые же отклонения в показателях качества будут и без того обнаружены в рамках фарма-
кроме того...
Перспективы локализации производства ибрутиниба в России
Компания Janssen намерена перенести в Россию производство препарата Имбрувика (ибрутиниб) и ряда других инновационных ЛС для лечения онкогематологических заболеваний, говорится в сообщении пресс-службы фармпроизводителя. Ибрутиниб одобрен для лечения хронического лим-фолейкоза, мантийноклеточной лим-фомы, макроглобулинемии Вальденст-рема и лимфомы маргинальной зоны. Локализация производства будет осуществлена на мощностях ОАО «Фарм-стандарт-УфаВИТА». В настоящее время согласован вопрос о вторичной упаковке препарата на заводе, однако, по словам генерального директора АО «Фармстандарт» Григория Потапова, обе стороны проводят технологическую оценку возможности переноса полного цикла производства ибрутиниба на территорию РФ.
Компания «Биокад» выиграла конкурс Департамента здравоохранения Москвы на 14 млрд руб.
Фармацевтическая компания «Биокад» выиграла конкурс на поставку 22 наименований противоопухолевых препаратов для Департамента здравоохранения г. Москвы в период с 2021 по 2027 г. Цена контракта по итогам торгов составляет 14 млрд руб., документом предусмотрено создание «Био-кадом» нового производства на территории города. В соответствии с условиями конкурса, максимальная цена контракта составляла 28,85 млрд руб., причем победитель должен был построить либо модернизировать производство лекарств в Москве. Предприятие должно будет начать выпуск фармацевтических субстанций и готовых лекарственных форм в 2021 г., объем производства будет составлять не менее 11,5 кг продукции в год. После этого «Биокад» предложил комиссии снизить цену контракта до 14 млрд руб. без изменения количества и качества товара, а также при иных условиях контракта. Согласно пояснениям гендиректора и совладельца «Биокада» Дмитрия Морозова, снизить цену компании удалось за счет исключения из предоставляемых услуг поддерживающей диагностики и обучения медицинских работников.
цевтического анализа. Вместе с тем требуется более серьезный подход к качеству исследуемых лекарств на этапе клинической разработки. — Во-вторых, вопрос качества действующего вещества должен решаться в рамках непрерывно функционирующей фармацевтической системы качества, соответствующей требованиям GMP Однократное испытание готовой лекарственной формы на предрегистрацион-ном этапе вовсе не гарантирует качество лекарственного препарата в будущем. Иначе, следуя логике обеспечения качества с помощью доклинических исследований, необходимо было бы проводить развернутые доклинические испытания (а может быть, и клинические исследования) каждой серии готового препарата перед ее выпуском на рынок. Ненужность таких исследований подтверждает и международный подход. В законодательстве и научных руководствах других стран и регионов (США, ЕС) отсутствуют требования о доклиническом изучении генериков. Это подтверждается в том числе отсутствием упоминания доклинических исследований в экспертных отчетах, публикуемых, к примеру, ЕМА, по результатам регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов [29, 30].
Таким образом, очередным аспектом является отказ от доклинического изучения истинных воспроизведенных лекарственных препаратов. Такие исследования нужны, как правило, в редких случаях, например, в случае использования новых вспомогательных веществ или содержания в препарате новых примесей или повышенных количеств известных примесей. Но даже в этом случае требуется проводить не 2-недельные исследования подострой токсичности, а более специфичные испытания, направленные на квалификацию выявленных отличий от референтного лекарственного препарата.
• ГИБРИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ
Несмотря на отсутствие в России законодательного определения гибридных лекарственных препаратов, они занимают большую долю отечественного
фармацевтического рынка. Оригинальное определение гибридного лекарственного препарата содержится в статье 10(3) Директивы ЕС 2001/83/ЕС [31], оно полностью соответствует определению, представленному в Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения Союза (далее — Правила регистрации и экспертизы Союза) [32]. Лекарственный препарат признается гибридным, если, в отличие от воспроизведенного лекарственного препарата, он не по всем своим значимым характеристикам совпадает с соответствующим ему референтным лекарственным препаратом. В частности, отличие от референтного препарата по пути введения, профилю показаний или лекарственной форме (например, форма с модифицированным высвобождением по отношению к немедленному высвобождению) делает препарат гибридным. В этих случаях могут потребоваться дополнительные доклинические исследования безопасности. В России гибридные лекарственные препараты рассматриваются либо в качестве оригинальных, либо в качестве воспроизведенных. В первом случае регулятор может потребовать от разработчика проведения полного комплекса доклинических исследований, как для оригинального лекарственного препарата, либо потребовать проведения только исследования «субхронической токсичности с изучением местно-раздражающего действия», распространяя на него негласный подход, ранее применявшийся к генерикам. Но в отношении таких препаратов может требоваться совсем другой подход. Если референтный препарат уже зарегистрирован, а рассматриваемое действующее вещество уже имеет опыт клинического применения, то в изучении общетоксических свойств, как правило, нет необходимости, тогда как изучения требуют генотоксичность, канцероген-ность, репродуктивная и онтогенетическая токсичность, которые очень сложно отследить в условиях клинического применения (либо надлежит обосновать отсутствие необходимости в этом). В частности, смена пути введения или изменение продолжительности курса применения могут потребовать изуче-
ния генотоксичности и канцерогенно-сти, а также специфических видов токсичности (таких как фототоксичность, например, в случае перехода с перо-ральной формы на трансдермальную). Эти вопросы более подробно рассмотрены в руководстве EMA по доклинической документации для смешанных регистрационных досье [33]. Планируется, что оно войдет в документы, составляющие право Союза. С гибридными лекарственными препаратами тесно связаны лекарственные препараты, регистрация которых основывается частично или полностью на библиографических сведениях. Такие досье за рубежом именуются смешанными, потому что вместо некоторых исследований представляется библиографическое описание. В подобном случае в России тоже принято требовать проведения краткосрочных «субхронических» экспериментов, тогда как должен применяться подход, описанный абзацем выше [33]. Более подробно требования к библиографическим досье также описаны в Правилах регистрации и экспертизы Союза [32]. Таким образом, если речь идет о гибридных лекарственных препаратах и библиографических досье, то здесь также целесообразно придерживаться научно обоснованного подхода, не расходуя впустую лабораторных животных и ресурсы на ненужные исследования. Необходимо также ввести соответствующее законодательное определение гибридного лекарственного препарата.
• ОБЪЕМ, ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ И ЭТАПНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Большой проблемой является составление программы доклинической разработки. В России иногда весь объем доклинических исследований проводится еще до начала I фазы клинической разработки, при этом спектр исследований обычно стандартный и не учитывает ни природы препарата, ни продолжительности его применения в рамках целевого показания, ни результаты ранее проведенных доклинических исследований.
Разработка лекарственного препарата представляет собой поэтапный исклю-
чающий отбор, на каждом этапе которого отсеиваются вещества, признанные по результатам соответствующих исследований не обладающими потенциалом стать лекарственным препаратом, польза от применения которого будет превышать его риски. Такой подход отражает научный поиск, ведущийся в отношении группы разрабатываемых веществ. Каждое исследование в этом случае решает свои задачи, но при этом сильно зависит от результатов предыдущих исследований, поскольку оно нацелено на устранение неопределенности, которая сохранилась или обнаружилась в предыдущих исследованиях. Целями доклинической разработки являются в числе прочего подтверждение биологической правдоподобности фармакологического действия испытуемого вещества, выявление сигналов безопасности, установление безопасных доз и содействие в планировании клинических исследований [34]. Все это требует поэтапного подхода к доклинической разработке в зависимости от этапа клинической разработки. Так, чтобы получить возможность проведения клинических исследований I фазы низкомолекулярного соединения достаточно провести 14-дневное исследование подострой токсичности, самостоятельное исследование фармакологической безопасности такой же продолжительности и исследование гено-токсичности (тест Эймса). Этого, как правило, достаточно для обеспечения безопасности субъектов клинических исследований I фазы продолжительностью применения препарата до 2 недель [18, 35].
Такой подход позволяет разумно расходовать ресурсы на разработку, поскольку в случае обнаружения в исследовании I фазы неприемлемой токсичности у человека и принятия решения «no go» разработка прекращается. Тогда все остальные доклинические исследования сверх регуляторного минимума становятся ненужными, превращаясь в необоснованные убытки. Более подробно этапность доклинических исследований безопасности и их продолжительность в зависимости от этапа клиниче-
ской разработки описаны в ICH M3(R2) [18]. Результаты ряда исследований, например исследования канцерогенно-сти и квалификации примесей, нужны только к моменту регистрации. В случае биотехнологических препаратов подход несколько другой, что объясняется их биологическим происхождением. В частности, изучение острой токсичности, как правило, не требуется, исследования генотоксичности вообще не нужны, а исследования фармакологической безопасности допускается объединять с исследованиями общетоксических свойств [19]. Вместе с тем для биологических препаратов необходимо проводить исследования иммуно-генности (исследования иммунотокси-чности в отношении биологических препаратов не проводят). Требования к этапности исследований в целом совпадают с приведенными в ICH M3(R2). Объем и последовательность проведения доклинических исследований других групп лекарственных препаратов, таких как нанолекарства, растительные лекарственные препараты, апта-меры, конъюгаты, растительные и радиофармацевтические препараты, также имеют свои особенности и отличаются от стандартных требований, предъявляемых к исследованиям простых низкомолекулярных соединений. Важным аспектом также является продолжительность доклинических исследований. Она, как правило, должна лишь немного превышать продолжительность фактического клинического применения, если такое применение краткосрочно. Например, если лекарственный препарат предназначен для 3—5-дневного применения (например, сосудосуживающие назальные препараты), то для получения разрешения на проведение клинических исследований достаточно 2-не-дельных исследований общетоксических свойств, а для регистрации — 4-не-дельных исследований. 2- и 3-месячные исследования в этом случае избыточны, однако некоторые разработчики в России все равно их проводят. Здесь же следует отметить, что в России практически отсутствует токсико-
кинетическое (ТК) сопровождение доклинических исследований безопасности, тогда как этот аспект является важным для обеспечения достоверности их результатов. Это объясняется тем, что при проведении доклинических исследований безопасности на животных обязательным является применение токсических доз (см. ниже), т. е. доз, вызывающих токсические реакции. Однако даже если такие дозы известны, не всегда при их введении в организме животного достигается токсическая экспозиция. В этом случае интерпретация наблюдаемых токсических явлений (или их отсутствие) может искажаться. Невозможность достижения токсической экспозиции может быть обусловлена разными факторами: полом животных, качеством исследуемого материала, путем введения, недостаточной абсорбцией, выраженным метаболизмом, высокой иммуногенно-стью и другими причинами; невозможность достижения токсической экспозиции нельзя предугадать заранее. В связи этим при проведении доклинических исследований безопасности in vivo необходимо убедиться в том, что у животных достигнута токсическая экспозиция. С этой целью проводят ТК-исследования, т. е. определение системной концентрации испытуемого вещества у животных, участвующих в доклинических исследованиях безопасности. Это позволяет убедиться в удовлетворительной биодоступности исследуемого материала и соотнести наблюдаемые токсические эффекты с фактической концентрацией испытуемого вещества в биологических жидкостях и тканях. ТК-данные обеспечивают правильную интерпретацию токсикологических данных, а также способствуют установлению стартовой дозы для клинических исследований, впервые проводимых у человека [18, 36]. Отсутствие ТК-сопрово-ждения (кроме в/в пути введения), что характерно для подавляющего большинства проводимых в России исследований токсичности in vivo, делает их результаты невалидными.
Более подробно эти и другие аспекты планирования и проведения доклинических исследований лекарственных препаратов рассмотрены на YouTube-канале PhED [37].
Метод определения концентрации лекарственного препарата у животных в рамках ТК-исследований в обязательном порядке подлежит валидации, что еще раз подчеркивает важность ТК в доклинической разработке [38]. Таким образом, отечественным разработчикам и исследователям рекомендуется отказаться от устаревших неспецифичных подходов к проведению доклинических исследований безопасности и проводить их, руководствуясь общепринятыми мировыми подходами, с учетом природы испытуемого вещества, этапа разработки и целевого назначения исследуемого лекарственного препарата.
• ВЫБОР ТОКСИЧЕСКИХ ДОЗ
И РАСЧЕТ СТАРТОВОЙ ДОЗЫ
ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Как было сказано выше, задачей доклинических исследований в числе прочего является характеристика профиля токсичности испытуемого вещества с последующим определением стартовой дозы для клинических исследований, впервые проводимых у человека [18, 19]. Токсикологическая характеристика вещества начинается, как правило, с установления предельных доз, чаще всего максимальной переносимой (MTD) или максимальной достижимой дозы (MFD). После установления верхнего предела доз в рамках пилотных и опорных доклинических исследований устанавливают дозу, не оказывающую явного нежелательного действия (NOAEL), которая в дальнейшем и используется для оценки максимальной безопасной дозы в клинических исследованиях, впервые проводимых у человека, на здоровых добровольцах [10, 39]. Установления летальных доз (ЛД50, ЛД10, ЛД90), как правило, не требуется, поскольку эти дозы практически не помогают охарактеризовать профиль токси-
чности, значимый для клинического применения, и не позволяют рассчитать стартовые дозы для клинических исследований, а умерщвление животных для получения таких избыточных сведений не только является излишней тратой ресурсов, но и неэтично, а в Европейском союзе, США и многих других странах — даже преступно [15]. Вместе с тем в России токсикологическая характеристика испытуемых материалов нередко направлена на установление именно летальных доз без какой-либо дальнейшей стратегии определения безопасных для человека доз, а выбор безопасных для человека доз, как правило, не имеет под собой твердой научной основы и не связан с получением клинически значимого профиля токсичности у разных видов животных. Авторы практически не встречали в отечественных отчетах о токсикологических исследованиях расчета безопасной стартовой дозы для исследований, впервые проводимых у человека. Вместе с тем приходилось неоднократно сталкиваться с необоснованным истреблением лабораторных животных для получения сведений, которые никак не помогают в дальнейшей разработке и направлены исключительно на получение клинически нерелевантных данных. Такой подход нельзя признать надлежащей практикой в области экспериментальных исследований.
Таким образом, исследования доклинической безопасности должны быть подчинены четкой логике — поддержке клинического этапа разработки и дальнейшей регистрации исследуемого лекарственного препарата. Выбор токсических доз является важным аспектом доклинической разработки, эти дозы в дальнейшем позволяют составить клинически значимый профиль безопасности исследуемого лекарственного препарата, а также определить изначальные безопасные дозы у человека. В данном контексте следует отметить, что вопрос выбора доз является обязательным компонентом большинства зарубежных руководств, посвященных доклиническим исследованиям безопасности [18, 19, 26, 27, 40], которые следует соблюдать, в том числе и для расчета безопасных доз для
клинических исследований, впервые проводимых у человека [10, 39].
• ОБСУЖДЕНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ВИДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ
Говоря о доклинических исследованиях в России, нельзя не рассмотреть проблемы отдельных видов исследований. Выше уже обсуждались вопросы градации токсикологических исследований на исследования общей и специфической токсичности. Ниже мы рассмотрим вопросы специфических видов токсичности, начав с исследований местной переносимости.
Исследование местной переносимости относится к исследованиям специфической токсикологии, поскольку не все лекарственные препараты требуют проведения таких исследований. В первую очередь такие исследования не нужны для лекарственных препаратов, принимаемых внутрь, поскольку оценка влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта в обязательном порядке осуществляется в рамках исследований общетоксических свойств, а значимая местная экспозиция действующего вещества при приеме внутрь не достигается [2, 41]. Несмотря на это, требование о предоставлении данных о местной переносимости для пероральных лекарственных форм в России необоснованно является стандартным. При необходимости испытаний на местную переносимость их целесообразно проводить в рамках других токсикологических исследований, например исследований острой или подострой токсичности [2].
Препарат, разрабатываемый для офтальмологического применения, или препарат, который может попасть в глаза при его стандартном клиническом применении (мазь, наносимая на лицо), подлежит испытанию на офтальмопереносимость. Препараты, наносимые на кожу, включая транс дермальные пластыри, подлежат испытанию на кожную переносимость при многократном нанесении, а также испытанию на сенсиби-
лизирующий потенциал. Препараты, вводимые парентерально, т. е. внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, интратекально и подкожно, подлежат определению переносимости в месте введения. Переносимость внут-рисосудистого и интратекального путей оценивается на случай не преднамеренного введения в окружающие ткани. Препараты, вводимые ректально и вагинально, необходимо оценивать на предмет сенсибилизирующего потенциала. Вместе с тем исследования ингаляционной токсичности не являются исследованиями местной переносимости в классическом понимании, это вариант исследования общетоксических свойств [2, 41]. При наличии удовлетворительных литературных данных о местной переносимости отдельных веществ или составов проводить исследования не требуется [2]. Следует отметить, что исследование местной переносимости не предусматривается и в отношении генерика, если профиль его вспомогательных веществ отличается от такового у оригинального (референтного) лекарственного препарата, но разработчик при этом обосновал, что все вспомогательные вещества широко используются в составе других лекарственных препаратов при том же пути введения, в схожих количествах и у сопоставимых популяций (особо уделяя внимание детям). Желательно, чтобы такое сравнение проводилось с препаратами, зарегистрированными в государствах — членах ICH [42, 43].
Ряд исследований требуется только в случае обнаружения сигнала по результатам исследований общетоксических свойств или если от вещества можно ожидать неблагоприятного влияния на некоторую систему организма (например, оно входит в класс веществ, известных таким влиянием). Примером таких исследований являются исследования иммунотоксично-сти. Они нужны не всегда, а при необходимости их обычно проводят перед III фазой клинических исследований [40]. Ав-
торы статьи неоднократно сталкивались с необоснованным проведением разработчиками исследований имму-нотоксичности еще до начала I фазы. Такой подход свидетельствует о недопонимании закономерностей испытания лекарственных препаратов на безопасность и является нередко ненужной тратой ресурсов. Более того, сами исследования обычно не соответствуют требованиям ICH S8 [40], их результаты не поддаются интерпретации, а значит, и полученные выводы об отсутствии у испытуемого вещества иммунотоксичес-кого потенциала по результатам таких исследований нельзя признать достоверными.
Отдельно следует остановиться на исследованиях «аллергизирующего действия». Во всем мире такие исследования для низкомолекулярных соединений обычно не проводятся; они не упоминаются ни в одном зарубежном руководстве. Аллергический потенциал (способность индуцировать IgE-опо-средованный иммунный ответ) устанавливается либо в исследованиях имму-нотоксичности низкомолекулярных соединений, либо в исследованиях иммуногенности биологических веществ. Исследование аллергизирую-щего действия в том виде, в котором оно проводится в России, не решает никаких задач с точки зрения обеспечения безопасности субъектов клинических исследований и является ненужной тратой ресурсов, поэтому от него целесообразно отказаться. Эти три вида исследований, рассмотренные выше, нередко фигурируют в государственных контрактах, направленных на государственное финансирование разработки лекарственных препаратов, в качестве обязательных еще до проведения каких-либо клинических исследований. Такой подход ведет к нерациональному расходованию бюджетных средств. Примечательно также и то, что другие исследования специфической токсичности, такой как фототоксичность, эн-докринотоксичность, а также исследования фармакологической безопасности в отношении, к примеру, мочевыво-
дящих путей или желудочно-кишечного тракта, механистические исследования в России практически не проводятся, хотя в определенных случаях необходимость их диктуется характером получаемых данных и крайне желательна.
Таким образом, целесообразно придерживаться общепринятых зарубежных подходов к планированию и проведению исследований специфических видов токсичности, равно как и исследований фармакологической безопасности.
• ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проблемы планирования и проведения фармакодинамических (ФД) и фармакокинетических (ФК) исследований в России — особая тема. ФД- и ФК-исследования в том виде, в котором они могли бы обслуживать современную научно обоснованную разработку лекарственных препаратов, в нашей стране не проводятся. В частности, практически не проводятся in vitro и ex vivo исследования (это справедливо и в отношении токсикологических исследований), которые должны во многих случаях предшествовать исследованиям in vivo. Например, ряд отечественных агонистов и антагонистов различных рецепторов разрабатываются без установления профиля (кинетики и аффинности) связывания со своим рецептором, а также с другими рецепторами. Заключение о механизме действия и активности во многом умозрительное, делается только на основании in vivo данных, не позволяющих нередко получить специфичную информацию (немыслимая ситуация в развитых странах!). В дополнение к этому почти все используемые отечественными исследователями ФД-животные модели (в большинстве своем нелинейные грызуны) являются устаревшими и не позволяют надежно оценить потенциальный механизм действия и фармакологические эффекты. Подавляющее большинство моделей ограничено таковыми, описанными в Руководстве по проведению доклинических исследований лекарствен-
ных средств (изданном в 2005 г. и переизданном практически без изменений в 2012 г.), которое на сегодняшний день устарело и не содержит актуальной информации. В стране не проводятся исследования вторичной фармакодинамики и фар-макодинамических взаимодействий. Особого внимания заслуживают вопросы фармакокинетики. Данный вид исследований в нашей стране ограничивается определением динамики концентрации исходного соединения в центральной камере без изучения распределения (в том числе с использованием радиоактивной метки), материального баланса, механизмов и путей метаболизма и элиминации. Кроме того, практически не проводится биофармацевтическая характеристика потенциальных действующих веществ, в результате чего на дальнейший этап разработки передаются вещества с неизвестной биодоступностью, что может приводить к «неожиданным» проблемам в будущем. Вкупе с отсутствием ТК-анали-за нераспознанная низкая биодоступность может на позднем этапе разработки, уже после вложения значительных средств, привести к осознанию нецелесообразности разработки именно в связи с недостаточной абсорбцией или быстрым метаболизмом исходного вещества. Фармако-кинетические взаимодействия (в первую очередь in vitro) также не изучаются.
Следует также отметить, что Законом предусмотрено проведение доклинических ФД- и ФК-исследований в соответствии с GLP [1]. Данное требование отсутствует за рубежом и невыполнимо, поскольку эти исследования, в отличие от токсикологических, не поддаются (и не требуют!) GLP-стандарти-зации и являются высокоспецифичными в отношении конкретного испытуемого вещества или класса веществ. За рубежом, а также по Правилам регистрации и экспертизы Союза в соответствии с GLP должны проводиться только доклинические исследования безо-
пасности [32]. Однако это не значит, что данные виды экспериментов могут проводиться вне системы обеспечения и контроля качества; такая система должна быть предусмотрена, однако она детально не урегулирована, поскольку некачественные ФД-исследо-вания — это в большей степени риски разработчика, а не субъекта клинического исследования или пациента/потребителя.
Таким образом, целесообразно придерживаться общепринятых подходов к проведению ФД- и ФК-исследова-ний, начиная с исследований in vitro/ex vivo и уделяя особое внимание биофармацевтическим аспектам;при планировании исследований следует ориентироваться только на современные данные и опыт, включая документы Евразийского экономического союза.
• ЭКСПЕРТИЗА
Текущее состояние сферы доклинических исследований в России также неразрывно связано с экспертизой. Экспертиза продолжает предъявлять несогласованные требования к отечественным и зарубежным разработчикам, в итоге поощряя использование неверной терминологии, допуская проведение и принимая результаты неинформативных и недостоверных исследований, не требуя при этом представления в полной мере данных, которые обосновывали бы безопасность и потенциальную эффективность исследуемого лекарственного препарата. Параллельно с этим в отношении импортных лекарственных препаратов принимаются результаты доклинических исследований, проведенных по зарубежным стандартам. При этом комплекс доклинических исследований на одно и то же действующее вещество (при его одинаковом применении) для зарубежных и отечественных препаратов может значимо различаться, но при этом в обоих случаях могут выноситься положительные заключения.
Следует отметить, что в случае запросов нередко нарушаются положения Приказа Минздравсоцразвития России №750н от 26 августа 2010 г. в действующей редакции, требующие научной обоснованности замечаний экспертизы, в том числе представления ссылок на сведения и данные, опубликованные в специализированных печатных изданиях [44].
Вместе с тем необходимо отметить, что отчеты, оцениваемые положительно, не соответствуют общепринятым стандартам отчетности, предусмотренным правилами GLP. В частности, для зарубежных лекарств в качестве отчета принимается обзор доклинических исследований (как в Модуле 2.4 досье, составленного по правилам общего технического документа) или резюме доклинических исследований (как в Модуле 2.6). Отечественные исследователи представляют отчеты объемом 30— 50—100 страниц, которые не содержат многих важных разделов, в том числе интерпретации результатов (см. выше обсуждение дизайна исследований). Для сравнения: типичный отчет, например, о 13-недельном исследовании субхронической токсичности, составленный в соответствии с общепринятыми требованиями, занимает более тысячи страниц, включая приложения. Таким образом, экспертное заключение о доклинической безопасности зачастую делается на основании неполных данных. Кроме того, во время экспертизы не переоцениваются патоги-стологические данные, эксперты полагаются только на словесное заключение исследователей. Следует отметить, что за рубежом большинство токсикологических патологов имеют ветеринарное образование и специально обучены приемам диагностической патологии [45], тогда как в нашей стране доклиническими токсикологами нередко являются люди без ветеринарного образования и квалификации в области диагностической патологии (как среди государственных экспертов, так и среди исследователей), что еще больше обесценивает проводимые токсикологические исследования и интерпретацию их результатов. Таким образом, подходы к доклинической экспертизе нуждаются в совер-
шенствовании и гармонизации с общепринятыми методами, описанными в зарубежных документах и руководствах, целесообразно соблюдение экспертами надлежащей практики экспертизы [46, 47]. Кроме того, заявителям и разработчикам рекомендуется действовать более активно: вступать в дискуссию с экспертным учреждением, аргументировать применение современных подходов, выдвигать контраргументы в отношении необоснованных, устаревших и ошибочных замечаний и требований экспертизы.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В данной статье авторы попытались осветить только основные проблемы сферы доклинических исследований лекарственных препаратов в России. Поэтому не затрагивались такие аспекты, как исследование комбинированных лекарственных препаратов, использование клеточных линий, анализ экологических рисков, стандарты гистопатологиче-ского анализа, хранение испытуемых образцов, концепция 3^ ранняя доклиническая разработка, разработка отдельных групп лекарственных препаратов, таких как биотехнологические и небиологические сложные препараты и мн. др.
Приходится констатировать относительную неразвитость этой ключевой прикладной области исследований, которая не ограничивается только лекарственными препаратами. В результате отсутствия строго научных и этичных методов испытаний происходит необоснованное массовое истребление лабораторных животных без какой-либо практической пользы. Важно подчеркнуть, что цель доклинических исследований лекарственных препаратов состоит в получении объективной информации об исследуемом веществе, профиле его пользы и рисков, а также целесообразности дальнейшей разработки вещества для его медицинского применения у определенной популяции, для лечения, профилактики или диагностики некоторого заболевания человека. Получение такой информации, которая должна
быть достоверной и полученной с помощью этически приемлемых методов, и является объектом регулирования.
Доклинические исследования нельзя рассматривать исключительно в качестве некоторого изолированного требования, не имеющего под собой научной основы. Именно поэтому необходимо использовать выверенные подходы и модели в строго контролируемых экспериментальных условиях. Недопустимо заменять или упрощать методы получения такой информации, руководствуясь исключительно экономическими соображениями, поэтому альтернативные подходы, идущие вразрез с общими биологическими, фармакологическими, токсикологическими и фармацевтическими закономерностями, являются научно ничтожными и только отнимают ценные ресурсы. Вместе с тем и избыточные, ненужные исследования, прежде всего многих воспроизведенных лекарственных препаратов, только препятствуют выводу их на рынок, создавая при этом ложное представление, что генерик, подвергнутый доклиническим испытаниям, заслуживает большего доверия. Очевидно, необходимо серьезно пересмотреть подходы к планированию, организации, проведению, анализу и представлению результатов доклинических исследований. Требуются соответствующие вложения в инфраструктуру, подготовку специалистов, создание соответствующего правового поля и т. д. для систематизированного решения назревшей проблемы. При этом изменения необходимо вносить комплексно, не только отказываясь от неправильных позиций, но и сразу внедряя современные подходы. Полноценное функционирование сферы доклинических исследований не только экономически целесообразно (в том числе с позиций освоения отечественной продукцией зарубежных рынков), оно также обладает глубоким научным потенциалом и является элементом биомедицинской безопасности нашей страны.
ИСТОЧНИКИ
1. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в действующей редакции.
2. European Medicines Agency. Non-clinical local tolerance testing of medicinal products, Revision 1. 2015.
3. European Medicines Agency. Production and quality control of medicinal products derived by recombinant DNA technology. 1994.
4. Denny KH, Stewart CW. Acute, Subacute, Subchronic, and Chronic General Toxicity Testing for Preclinical Drug Development. A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development (Second Edition). Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press, 2017: 109-127.
5. OECD Series on Principles Of Good Laboratory Practice And Compliance Monitoring, Number 1. Organisation for Economic Co-operation and Development, 1997.
6. Правила надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. No 81.
7. ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 20 октября 2014 г. №71-П).
8. Schneider K. Faking it: The case against Industrial Bio-Test Laboratories. Amicus Journal. Natural Resources Defence Council, Spring 1983: 14-26.
9. Правила надлежащей лабораторной практики. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. №199н.
10. European Medicines Agency. Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1). 2017.
11. The International Conference on Harmonisation. Impurities in New Drug Substances (Q3A(R2)). 2006.
12. Gough W, Zeiler R, Barreca P, El-Sherif N. Hypotensiveaction of commercial intravenous amiodarone and polysorbate 80 in dogs. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1982, 4: 375e80.
13. Masini E, Planchenault J, Pezziardi F, Gautier P, Gagnol J. Histamine-releasing properties of Polysorbate 80 in vitro and in vivo: correlation with its hypotensive action in the dog. Agents and Actions, 1985, 16: 470e7.
14. Boersen N, Lee Th, Hui H-W. Development of Preclinical Formulations for Toxicology Studies. A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development. Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press, 2013: 69-86.
15. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. OJ L 276, 20.10.2010: 33-79.
16. The International Conference on Harmonisation. Impurities in New Drug Products (Q3B(R2)). 2006.
17. European Medicines Agency. Guideline on evaluation of control samples for non-clinical safety studies: checking for contamination with the test substance. 2005
18. The International Conference on Harmonisation. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals (ICH M3(R2)). 2009.
19. The International Conference on Harmonisation. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (ICH S6(R1)). 2011.
20. Colerangle JB. Preclinical Development of Non-Oncogenic Drugs (Small and Large Molecules). A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development. Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press, 2013: 517-542.
21. Eckardt L, Haverkamp W, Borggrefe M, Breithardt G. Experimental models of torsade de pointes. Cardiovasc Res, 1998, 39: 178e93.
22. Gralinski MR. The dog's role in the preclinical assessment of QT interval prolongation. Toxicol Pathol, 2003, 31: 11e6.
23. Festing MFW. Inbred Strains Should Replace Outbred Stocks in Toxicology, Safety Testing, and Drug Development. Toxicologic Pathology, 2010, 38: 681-690.
24. European Medicines Agency. Brintellix (vortioxetin). Assessment report for an initial marketing authorisation application. 2013. URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assess-ment_report/human/002717/WC500159447.pdf (11.08.2017).
25. European Medicines Agency. Kadcyla (trastusumab emtansine). Assessment
report for an initial marketing authorisation application. 2013. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assess-ment_report/human/002389/WC500158595.pdf (11.08.2017).
26. OECD series on testing and assessment, Number 32. Guidance Notes for Analysis and Evaluation of Repeat-Dose Toxicity Studies (ENV/JM/MONO(2000)18). 2002.
27. European Medicines Agency. Guideline on repeated dose toxicity (CPMP/SWP/1042/99 Rev. 1 Corr.). 2010.
28. York MJ. Clinical Pathology. A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development. Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press, 2013: 167-212.
29. European Medicines Agency. Sildenafil Actavis (Sildenafil). Assessment report for an initial marketing authorisation application. 2009. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assess-ment_report/human/001090/WC500045452.pdf (11.08.2017).
30. European Medicines Agency. Aripiprazole Mylan (aripiprazole). Assessment report for an initial marketing authorisation application. 2015. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assess-ment_report/human/003803/WC500190102.pdf (11.08.2017).
31. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. 2001. OJ 2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001.
32. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №78 «О правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Евразийская экономическая комиссия. 2016. URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411969/cncd_21112016_78 (доступ: 11.08.2017).
33. European Medicines Agency. Guideline on the non-clinical documentation for mixed marketing authorisation applications (CPMP/SWP/799/95). 2005.
34. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products. 2013.
35. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. Гл. 1. М., 2013.
36. The International Conference on Harmonisation (1994). Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies (ICH S3A).
37. Pharmaceutical Education and Development (YouTube). URL: https://www.youtube.com/c/PhED4ALL (11.08.2017).
38. European Medicines Agency. Guideline on bioanalytical method validation. 2011.
39. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. 2005.
40. The International Conference on Harmonisation. Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals (ICH S8). 2005.
41. U.S. Food and Drug Administration (2015). Guidance for Industry and Review Staff: Nonclinical Safety Evaluation of Reformulated Drug Products and Products Intended for Administration by an Alternate Route — Good Review Practice.
42. Thambavita D, Galappatthy P, Mannapperuma U et al. Biowaiver Monograph for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Amoxicillin Trihydrate. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017. doi: 10.1016/j.xphs.2017.04.068.
43. Chuasuwan B, Binjesoh V, Polli JE et al. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Diclofenac Sodium and Diclofenac Potassium. Journal Of Pharmaceutical Sciences, 2009. DOI: 0.1002/jps.21525.
44. Приказ Минздравсоцразвития России от 26 августа 2010 г. №750н «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и формы заключения комиссии экспертов (в ред. Приказов Минздрава России от 13.12.2012 №1041н, от 03.04.2014 №152н).
45. Abdi MM. Best Practice in Toxicological Pathology. A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development (Second Edition). Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press, 2017: 375-406.
46. Good Review Practices: Guidelines for National and Regional Regulatory Authorities. WHO Drug Information, 2015, 29(1).
Надлежащая практика экспертизы: руководство для национальных и региональных уполномоченных органов (Всемирная организация здравоохранения). PharmAdivsor. URL: http://www.pharmadvisor.ru/document/tr3788/ (14.08.2017).47.
