CC BY
96
УДК 612:616-01/-099
ПРОБЛЕМЫ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ, РОЖДЁННЫХ ЖЕНЩИНАМИ
С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Бабиянц А.Я., Афонин А.А.
Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Россия, 344012, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, 43 [email protected]
Реферат
Проведен анализ данных литературы об основных причинах развития перинатального поражения центральной нервной системы у детей, рожденных женщинами, страдающими сахарным диабетом. Специальное внимание уделено сведениям об особенностях мозгового кровообращения у детей с диабетической фетопатией. Среди различных патогенетических факторов нарушений у этих детей церебральной гемодинамики обсуждается эндотелиальная дисфункция.
Делается вывод о важности комплексного исследования мозгового кровообращения, эндотелиальной функции и регуляторов углеводного обмена у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом, для ранней диагностики перинатального поражения ЦНС и выявления маркёров прогноза течения и исхода церебральной патологии.
Ключевые слова: новорожденные; перинатальное поражение центральной нервной системы; диабетическая фетопатия; мозговое кровообращение; эндотелиальная дисфункция.
PROBLEMS OF PERINATAL LESIONS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM IN CHILDREN BORN TO WOMEN WITH DIABETES
Babiyants A.Ya., Afonin A.A.
Scientific research Institute of obstetrics and pediatrics 43 Mechnikova str., Rostov-on-Don, 344012, Russia [email protected]
Abstract
The analysis of literature data on the main causes of the development of perinatal lesions of the central nervous system in children born to womens suffering of the diabetes. Special attention is paid to the information about the peculiarities of the cerebral circulation in children with diabetic fetopathy. Among the various pathogenetic factors of these disorders in children cerebral hemodynamics is discussed endothelial dysfunction.
The conclusion about the importance of a comprehensive study of the cerebral circulation and endothelial function and regulators of carbohydrate metabolism in children born to women with diabetes, for early diagnosis of perinatal lesions of the Central nervous system and identify markers to predict the course and outcome of cerebral pathology
Keywords: newborn; perinatal lesions of the central nervous system; diabetic fetopathy; cerebral blood flow; endothelial dysfunction.
За последние годы в Российской Федерации наметилось устойчивое снижение уровня детской смертности, в частности, в наиболее значимой группе детей — новорожденных [1], что обусловлено не только развитием неонатологии, но и созданием в стране широкой сети перинатальных центров. Известно, что большое влияние на качество постнатальной жизни человека оказывает характер его развития в перинатальном периоде, поэтому риск, которому подвергается организм во время антенатального развития и родов, значительно выше, чем во все последующие возрастные периоды. Установлено, что факторы внутриутробного развития и состояния при рождении сказываются на адаптационной способности новорожденного, поскольку наибольшей чувствительностью к этим факторам обладают головной мозг [2] и сердечнососудистая система [3], создавая тем самым предпосылки для развития нарушений в деятельности и других систем организма ребенка уже на ранних этапах постнатального развития.
В структуре перинатальной заболеваемости выделяется патология, обусловленная наличием сахарного диабета (СД) у матери, что делает эту проблему междисциплинарной, охватывающей как минимум акушерство, неонатологию и педиатрию [4]. Среди этих детей показатели перинатальной заболеваемости и смертности очень высоки, ранняя неонатальная смертность превышает в 5-8 раз таковую в общей популяции [5]. Диагноз диабетическая фетопатия (ДФ) встречается все чаще, поэтому эта проблема представляется одной из самых острых проблем медико-социального масштаба [6]. При этом у детей с ДФ в последнее время наиболее часто выявляются нарушения со стороны центральной нервной системы, что обусловлено внедрением в практику информативных методов контроля состояния здоровья беременных женщин с СД [7-9].
Влияние сахарного диабета матери на развитие функциональных систем плода и формирование перинатальной церебральной патологии. Среди распространенных заболеваний беременных женщин на долю СД приходится по разным данным от 3 до 12%. При этом выделяют два типа этого заболевания — предгестационный, развивающийся до наступления беременности, и гестационный, возникающий при текущей беременности [5, 7, 10-12].
СД влияет на течение беременности и определяет ее неблагоприятные исходы [13-16], способствуя возникновению сосудистой патологии, приступов гипогликемии, кетоацидоза, артериальной гипер-тензии, гестоза, преждевременных родов и др. [17, 18]. Существует прямая связь между компенсацией СД у беременной женщины и возникновением ДФ, а также прогрессированием сосудистых нарушений и перинатальной смертностью [19, 20].
Беременность у женщин, страдающих СД 1-го типа, до широкого внедрения инсулина в медицинскую практику сопровождалась высокой материнской (до 44%) и перинатальной (до 60%) смертностью. Несмотря на снижение перинатальной смертности, этот показатель в Российской Федерации остается высоким, составляя 3-15%, а в ряде регионов достигает 40%. При этом заболеваемость
новорожденных, матери которых больны СД 1 типа, приближается к 100% случаев [7, 20, 21].
Особый интерес представляет состояние здоровья детей, родившихся у женщин с гестацион-ным СД [5], основой патогенеза которого может служить инсулинорезистентность, возникающая в связи с гиперсекрецией клетками плаценты кон-тринсулярных гормонов, а также повышенная потребность в инсулине, превышающая функциональный резерв р-клеток материнской поджелудочной железы. Для гестационного СД характерно нерезкое нарушение углеводного обмена, но даже незначительная гипергликемия оказывает негативное влияние на состояние здоровья плода и новорожденного [14, 22, 23].
Гипергликемия, развивающаяся при обоих типах СД главным образом из-за тканевой инсулиновой недостаточности, отрицательно влияет на общий метаболизм и сопровождается гипертриглицериде-мией, гиперхолестеринемией и гипопротеинемией [10, 14, 23-25].
Течение беременности и ее исход у женщины при СД зависят, с одной стороны, от выраженности характерных для этого заболевания повреждений микрососудов и нарушений метаболизма [26, 27], с другой стороны, — от эффективности адаптационно-компенсаторных процессов в организме [15, 20, 28]. В то же время различные, зачастую тяжелые осложнения самой беременности ещё в большей степени отягощают состояние и плода, и роженицы [29]. Развитие микроциркуляторных нарушений у женщины в условиях сочетания беременности и СД приводит к возникновению плацентарной недостаточности [26], способствующей внутриутробной гипоксии, оказывающей повреждающее действие на центральную нервную систему плода [30, 31].
Одним из основных клинических проявлений у новорожденного неблагоприятного воздействия СД у матери является наличие симптомов ДФ, характеризующейся нарушением метаболической адаптации детей к постнатальному развитию, что обусловливает задержку процессов созревания разных органов и систем организма, прежде всего, — центральной нервной системы. При этом отмечается комплекс характерных фенотипических признаков, к которым относятся макросомия или микросомия, общая пастозность, гиперемия кожи, характерный кушингоидный тип, диспропорция тела, одутловатость лица и другие признаки незрелости, а также транзиторная гипертрофическая кардиомиопатия и гепатоспленомегалия [7, 32-34].
Патогенез ДФ изучен недостаточно, что затрудняет разработку эффективных мер ее профилактики, а также ее психоневрологических и соматических осложнений.
Специального внимания заслуживают иммунологические аспекты патогенеза ДФ. В этом отношении известно, что материнские антиинсулиновые антитела не только защищают инсулиновые рецепторы, восстанавливая их функцию, но и связывают важнейший нейротрофин — фактор роста нервов [7, 35], недостаток которого является дополнительным патогенетическим фактором, определяю-
щим нарушение роста и дифференцировки клеток нервной системы, что клинически проявляется не столько в периоде новорождённости, сколько в более поздние сроки онтогенеза [36].
Тяжесть состояния детей, рожденных женщинами с разными типами СД, как при рождении, так и в постнатальном периоде обусловлена выраженностью функциональной незрелости систем организма в сочетании с перинатальной гипоксией и метаболическими расстройствами. К числу факторов, отягощающих состояние этих новорожденных, относят транзиторную дисгликемию, проявляющуюся в виде гипо- или гипергликемии. Выраженная гипогликемия и гипергликемия считаются прогностически неблагоприятными признаками, вызывающими необратимые повреждения, прежде всего центральной нервной системы [7, 33].
В структуре неонатальной патологии детей, рожденных у матерей с разными типами СД, лидирующее положение занимают неврологические нарушения, тогда как расстройства дыхания, инфекционная патология отмечаются реже, а врожденные пороки развития — лишь в 6-7% случаев [33, 37, 38]. Дети, рожденные женщинами с СД, значительно чаще страдают сосудистыми нарушениями, у них изменяется липидный и липопротеид-ный спектр крови, что затем сохраняется в течение 2-3 лет постанальной жизни в виде гипертриглице-ридемии и гиперхолестеринемии [32].
Перинатальная церебральная патология не всегда проявляется клинически сразу после рождения. Исход заболевания, включая неблагоприятный, как правило, выясняется к концу 1-го года жизни, когда время на лечение нередко уже упущено [3942]. В обнаружении мозговых расстройств у детей успешно применяется нейросонография, а с прогностической целью — еще и определение в ликво-ре и крови нейроспецифических белков, в частности, нейронспецифической енолазы, отражающей функциональные и деструктивные изменения в мембранах клеток мозга [43-50].
В основе возникновения перинатальной патологии центральной нервной системы, вызванной ги-поксическим и иными факторами метаболической природы, наиболее часто лежат цереброваскуляр-ные расстройства [9, 51-54], выявляемые методами нейровизуализации, начиная с антенатального периода [55, 58], в частности, нейросонографически [5658].
Особенности артериального и венозного мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы. Дети, рожденные женщинами с СД, отнесены к группе риска по раннему развитию сосудистой патологии [32], в связи с чем очевиден интерес к выявлению у них особенностей мозгового кровообращения с целью оптимизации ранней диагностики, терапии и прогноза исходов перинатального поражения мозга.
Мозговое кровообращение представляет собой сложный физиологический процесс, обеспечивающий, благодаря механизмам его регуляции, физический и химический гомеостаз нервной ткани головного мозга [59-61]. Важнейшим из условий адекватного кровоснабжения головного мозга и
его метаболизма является поддержание нормального внутричерепного давления, достигаемое посредством сложно организованной координации артериального, венозного и ликворного давлений между собой [61-66], что подчеркивает участие и ликвора в регуляции деятельности мозга [67]. При этом между венозным и ликворным давлениями существует более тесная взаимосвязь, чем между артериальным и ликворным, в связи с этим повышение внутричерепного давления приводит к нарушению венозного оттока, а венозное полнокровие повышает ликворное давление [64, 65].
Исследования, посвящённые изучению гемо-динамических особенностей в системе «мать-плацента-плод» у беременных женщин с различными типами СД, свидетельствуют о нарушении реактивности артерий мозга плода на функциональные пробы, обусловленном расстройствами метаболизма, связанными с гипергликемией у матери и гиперинсулинемией у плода, вызывающими поражение стенок сосудов [30, 68].
В детской ангионеврологии широко распространен метод допплерографии сосудов головного мозга, позволяющий неинвазивно получить достаточно достоверную информацию о мозговом кровотоке [47, 56, 57, 69, 70]. Патогенез нарушений мозгового кровообращения у детей отличается от взрослых, поскольку связан с нарушением кровотока и в артериальном, и венозном его отделах [8; 71].
Сложившиеся по этому поводу в неонатальной неврологии представления основаны преимущественно на результатах допплерографии кровотока в артериальных сосудах головного мозга [8, 54, 56, 57, 69, 71-73]. При этом сосудистая резистентность церебральных артерий у детей с легкой и средней степенью тяжести перинатального поражения центральной нервной системы гипоксически-ишемиче-ского генеза в раннем постнатальном периоде может быть и повышенной, и пониженной [54], тогда как 80% детей с отсроченной манифестацией неврологической симптоматики, выявленной ретроспективно, в раннем неонатальном периоде имеют повышенный индекс резистентности [74].
Существует мнение [73], что у детей раннего возраста нарушения кровотока в системе вертебро-базилярных артерий связаны с натальной травмой шейного отдела позвоночника, приводящей к повреждению ветвей позвоночных артерий, тогда как дисциркуляция в артериях каротидного бассейна чаще отмечается у детей, перенесших антенатальную и перинатальную гипоксию тяжёлой степени [75].
Сравнительная допплерография артериального и венозного кровотока в головном мозге детей грудного возраста с синдромом перинатального поражения центральной нервной системы свидетельствует, что венозная гемодинамика, преимущественно в системе глубоких интракраниальных коллекторов, подвержена изменениям больше, чем артериальная [8, 52, 53], однако ее нормализация опережает нормализацию артериального кровотока в течение 1-го года жизни [56].
У детей грудного возраста с перинатальным поражением центральной нервной системы с гипокси-
чески-ишемической энцефалопатией в течение 1-го года жизни в передних мозговых артериях имеются фазовые изменения индекса резистентности, соответствующие стадиям восстановительного периода заболевания [51]. В то же время показано, что у детей с перинатальным поражением ЦНС периферическая сосудистая резистентность повышена в среднемозговых артериях, что более выражено при средней степени тяжести заболевания, а также у больных с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года [74].
В отличие от артериальных, венозные нарушения в сосудистой системе мозга вообще освещены недостаточно, а у детей перинатального возраста — описаны в единичных работах [8, 9, 52, 53, 56, 57, 73], хотя нередко именно его изменения служат основой неврологических расстройств [56].
Венозную систему головного мозга, отличающуюся множественностью путей оттока крови от черепа и большой емкостью, принято делить на группу поверхностных и глубоких вен. Система поверхностных вен, лежащих в трабекулах суба-рахноидального пространства, обеспечивает отток крови от коры и белого вещества полушарий мозга. У детей грудного возраста основными путями оттока венозной крови являются глубокие вены основания мозга [52, 53, 76].
У практически здоровых детей на 1-й неделе жизни кровоток в глубоких венах мозга относительно стабилен, постепенно нарастая к концу периода новорожденности, и может иметь монофазный либо пульсирующий характер. При этом пульсации кровотока в этих венах способствуют разные факторы, включая передаточную пульсацию, исходящую от правого предсердия и по соседству расположенных артерий [76].
У недоношенных детей в течение раннего нео-натального периода кровоток в системе глубоких вен головного мозга ниже, чем у доношенных, не проявляя при этом зависимости ни от массы тела ребенка при рождении, ни от гестационного возраста недоношенности [76].
Эндотелиальная дисфункция при перинаталь -ном поражении центральной нервной системы и сахарном диабете. Работы в области сосудистой физиологии показали, что артериолы испытывают влияния различного генеза, одни из которых обусловливают их базальный тонус, другие оказывают регуляторные воздействия местного и дистанционного происхождения. Местные регуляторные воздействия основаны на миогенной регуляции, а также на влияниях веществ, участвующих в клеточном метаболизме и/или образующихся вследствие его (гуморально-метаболическая регуляция). В свою очередь дистанционные регуляторные воздействия обеспечиваются факторами гуморально-гормональной природы, а также влияниями иннер-вирующих сосуд нервных волокон (нейрогенная регуляция) [60, 61, 77].
Установлено, что эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность сосудов, действуют в качестве модулятора функций сосудов, регулируя сосудистый тонус, гемостаз и др. Модулирующие влияния эндотелия на тонус сосудов
реализуются благодаря способности его клеток к биосинтезу сосудистых дилататоров и констрикторов, практически незамедлительно оказывающих соответствующее действие на сосудистые гладко-мышечные клетки [60, 61, 78-81]. Динамическая сбалансированность констрикторных и дилататор-ных факторов, секретируемых эндотелиоцитами, оказывает наиболее выраженное влияние на тонус церебральных сосудов и в конечном счете на мозговое кровообращение [82-83].
К настоящему времени стали известны важные сведения, касающиеся молекулярных основ сосу-додвигательной функции эндотелия, что позволило расширить представления о клеточных механизмах сосудистой патологии, сформулировать концепцию эндотелиальной дисфункции как ключевого звена патогенеза различных заболеваний, в том числе в условиях сахарного диабета [78, 84-86].
Согласно теории глюкозотоксичности, хронически повышенный уровень глюкозы в плазме крови является ведущим фактором, инициирующим многообразные биохимические и структурные изменения в клетках и тканях, приводящие к нарушению функциональной активности структур сосудистой стенки, в первую очередь клеток эндотелия, что нарушает их взаимоотношения с клетками крови, извращает механизмы регуляции сосудистого тонуса. Стойкая гипергликемия при СД неизбежно приводит к дисфункции сосудистого эндотелия и запускает в действие каскад факторов, вызывающих прогрессирование сосудистой патологии [8789].
В свою очередь, хронически повышенный уровень гликемии у беременной не может не отразиться на функциональном состоянии сосудистого эндотелия, в том числе у плода и новорождённого. Поскольку эндотелиоциты являются потребителем глюкозы, независимым от активности инсулина, при гипергликемии резко возрастает и внутриклеточное содержание этого моносахарида, в связи с чем эндотелиоциты становятся преобладающими мишенями глюкозотоксичности. Впоследствии может развиваться функциональная несостоятельность этих клеток, часто приводящая к уменьшению эндо-телийзависимого расслабления сосудов, а также к гиперплазии гладкомышечных клеток и ремодели-рованию сосудистой стенки [90, 91]. Учитывая данное обстоятельство, изучение роли эндотелия в патогенезе сосудистой патологии у детей, рождённых женщинами с разными типами сахарного диабета, является перспективным направлением.
Внутриклеточная сигнализация инициируется, как правило, взаимодействием гормона или нейро-медиатора (первичных посредников) с рецепторами плазматической мембраны. Лиганд-рецепторное взаимодействие порождает появление вторичных посредников, которые реализуют в клетке регуля-торный эффект. Однако обнаружение в конце прошлого столетия газового посредника оксида азота (N0) послужило началом учения о принципиально другом, не связанном с лиганд-рецепторным взаимодействием, способе межклеточной сигнализации, в том числе с участием факторов эндотели-ального происхождения.
Сведений о продуцируемых сосудистыми эн-дотелиоцитами газовых посредниках в последние годы становится все больше. Наряду с оксидом азота, в группу эндотелиальных газотрансмиттеров сосудистого действия включены монооксид углерода (СО) [80, 81, 92-96], активные формы кислорода [97], сероводород (Н^) [81, 93, 98-101] и др.
Среди функций множества веществ, синтезируемых эндотелием сосудов, наиболее известны функции эндотелинов и N0 [102]. Одним из наиболее мощных вазоактивных веществ является эндо-телиальный пептид эндотелин (ЕТ), существующий в нескольких изоформах: ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3. При этом ЕТ-1 — пептид из семейства эндотелинов, который, помимо эндотелиоцитов, образуется в глад-комышечных клетках сосудистой стенки, а также в нейронах и астроцитах головного и спинного мозга, гепатоцитах, мезангиальных клетках почек, эпите-лиоцитах молочной железы. Главными стимулами образования и секреции ЕТ-1 являются гипоксия, ишемия или острый стресс [103-105].
В физиологических концентрациях ЕТ-1 оказывает действие на эндотелиальные ЕТ-В-1 рецепторы, вызывая секрецию факторов релаксации и проявляя свойства вазодилататора, а в высоких концентрациях действует на рецепторы гладко-мышечных клеток, стимулируя стойкую вазокон-стрикцию и пролиферацию медии [105-110].
ЕТ-1 причастен к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, ишемии мозга, в связи с чем рассматривается как маркер и предиктор тяжести исхода этих патологических состояний [22, 34, 111-115].
Ведущая роль в эндотелиальной дисфункции отводится нарушению продуцирования N0. Данные о NО-продуцирующей функции эндотелия в условиях гипергликемии весьма противоречивы. Большинство исследователей выявляли уменьшенную эндотелийзависимую дилатацию сосудов у больных СД в различных зонах микроциркуляции на фоне снижения уровня стабильных метаболитов оксида азота (нитратов и нитритов — N0,) в крови или моче [116-122]. Считается, что гипергликемия приводит к уменьшению образования оксида азота в эндотелиоцитах, возможно, путем активации в них протеинкиназы С [108, 123-125].
Наличие связи N0 с нейромедиаторной функцией глутамата послужило основанием для изучения роли этого мессенджера в патогенезе нарушений мозгового кровообращения, в первую очередь ишемии мозга [126-129]. Повышенная продукция N0 во время ишемии нервной ткани, связанная с гиперактивацией NМDА-подтипа глутаматных рецепторов, может как негативно (за счет повышенного образования свободнорадикальных продуктов типа пероксинитрита), так и позитивно влиять на исход ишемии. Ряд авторов утверждает, что N0 влияет на пластичность нейронов и модулирует нейромедиаторные системы [130-133].
При изучении содержания N0 в сыворотке крови у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС было выявлено [134], что с увеличением тяжести церебральной ишемии нарастает концентрация метаболитов N0, достигая своего максимума
на фоне органического поражения ЦНС и сочетан-ных пороков развития.
Установлено также [135, 136], что у новорожденных, перенесших гипоксию в период внутриутробного развития и/или рождения, повышается продукция N0, что расценивается как следствие компенсаторно-приспособительной реакции. В одной из работ показано [137], что повышение содержания N0 в сыворотке крови в остром периоде перинатального поражения ЦНС сопровождается последующим снижением его продукции к 3-х месячному возрасту ребенка до значений, не отличающихся от контрольной группы. На основании полученных данных авторами сделан вывод, что величина концентрации оксида азота может служить маркером острой церебральной ишемии, а также дополнительным критерием для прогноза клинического состояния детей, перенесших ишемию в неонатальном периоде.
Следует отметить, что в настоящее время имеются данные о совокупном нарушении выработки эндотелиальных вазоактивных факторов у детей с перинатальным поражением ЦНС, начиная с рождения и на протяжении 1-го года жизни, что проявляется повышением концентрации эндотелина-1 и разнонаправленными изменениями в содержании метаболитов оксида азота и нитрооксидсинтазы [72]. Результаты цитируемой работы свидетельствуют о развитии эндотелиальной дисфункции, приводящей к нарушению мозговой гемодинамики у данной группы детей. Авторами также установлено, что эндотелиальная дисфункция у детей с отсроченной манифестацией перинатального поражения мозга характеризуется высокими значениями эндотелина-1, тогда как у детей с церебральной патологией, диагностируемой с рождения, наряду с повышенным уровнем эндотелина-1, отмечается снижение содержания N0 на фоне нормальных показателей N0-синтазы при легкой степени тяжести и сниженных его значениях при средней степени тяжести заболевания.
Сведения о эндотелийзависимых факторах регуляции сосудов у детей, рождённых женщинами с СД, немногочисленны. Так, имеются данные о повышенном содержании эндотелина-1 и сниженном уровне метаболитов N0 в пуповинной крови у новорождённых, матери которых были больны разными типами СД [138]. В связи с этим высказано мнение, что триггером в запуске патологических процессов, приводящих к церебральной ишемии у таких детей является дисфункция эндотелия, возникающая под воздействием гипергликемии матери и внутриутробной гипоксии [22, 34].
Принимая во внимание, что гипергликемия матери в большинстве случаев ведет к возрастанию секреции инсулина у плода и активации инсули-ноподобных факторов роста, повышенный интерес возникает к изучению содержания этих метаболических регуляторов у детей, рождённых женщинами с СД.
Важно отметить, что некоторые авторы высказывают мнение о нейротрофических эффектах инсулина, регулирующих созревание глиальных клеток головного мозга. Известно, что инсулин и
инсулиноподобные факторы роста тормозят процесс апоптоза в культурах нейронов как в условиях гипоксии, так и при нормальной концентрации кислорода. Эти данные позволили предположить наличие некоторых сходных механизмов влияния фактора роста нервов и инсулина на клетки нервной системы [139, 140].
Одним из существенных, но не до конца изученных вопросов является также влияние инсулина на эндотелиальную функцию. Согласно устоявшимся представлениям известно, что инсулин стимулирует образование ЕТ-1, а гиперинсулине-мия приводит к увеличению его уровня в плазме крови [134, 141-143]. В то же время есть сведения, что при повышении уровня ЕТ-1 в крови снижается чувствительность к инсулину в периферических тканях, формируется инсулинорезистентность
[144]. Однако при этом на фоне введения ингибиторов рецепторов ЕТ-1 у лиц с индуцированной гиперинсулинемией отмечался вазодилататорный эффект плечевой артерии по сравнению с контрольной группой людей с нормоинсулинемией
[145].
Имеются данные о том, что инсулин в физиологических концентрациях индуцирует продукцию N0, активируя N0-cинтазу эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов, тромбоцитов и
моноцитов [146-148]. Так, установлено [148], что при высокой концентрации инсулина происходит снижение продукции N0 культивируемыми клетками (моноцитами), тогда как незначительное увеличение уровня инсулина сопровождается ростом выработки оксида азота.
Таким образом, с одной стороны, инсулин и со-матомедины играют положительную роль, обладая анаболическими, нейротрофическими и антиапоп-тотическимими свойствами, в то время как гипе-ринсулинемия может провоцировать ускорение процессов апоптоза, повышать экспрессию ЕТ-1 и снижать продукцию оксида азота, что, вероятно, способствует пролонгированному течению патологического процесса, а также усугубляет выраженность эндотелиальной дисфункции, поддерживая вазоконстрикцию.
Подводя итог обзору данных литературы, следует отметить, что представленные в нем сведения свидетельствуют о важности и перспективности комплексного изучения мозгового кровообращения, состояния эндотелиальной функции и регуляторов углеводного обмена для совершенствования ранней диагностики перинатального поражения ЦНС и выявления маркёров прогноза течения и исхода церебральной патологии у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Прометной Д.В., Спиридонова Е.А., Румянцев С.А., Шар-шов Ф.Г. Демографическая ситуация и роль системы здравоохранения в снижении смертности детского населения (обзор литературы). Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2013; 3:13-20.
2. Панова Н.В., Степанов О.Г., Федоров И.А. Современные этио-патогенетические и клинико-диагностические аспекты вегетативно-висцеральных нарушений у новорожденных детей с перинатальным поражением центральной нервной системы. Вестник ЮУрГУ Серия «Образование, здравоохранение, физическая культура». 2015; 15(3). 40-47. D0I:10.14529/ozfk 150306.
3. Бережанская С.Б., Тодорова А.С., Лукьянова Е.А., Черных А.Г., Арутюнян Т.Э. Анализ показателей адаптивных процессов в раннем неонатальном периоде у детей из группы высокого перинатального риска. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2015; 1:31-36.
4. Володин Н.Н., ред. Национальное руководство по неонато-логии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.
5. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. От имени рабочей группы. Российский национальный консенсус «Геста-ционный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». Сахарный диабет. 2012; 4: 4-10.
6. Шабалов Н.П. Неонатология. М.: МЕДпресс-информ; 2009.
7. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. М.: Медицина; 2001.
8. Бабиянц А.Я., Афонин А.А. Динамика показателей мозгового кровотока детей первого года жизни, рожденных женщинами с сахарным диабетом. Педиатрия. 2012; 91(1):31-34.
9. Afonin AA., Babiyants AYa., Drukker NA. Evaluation of the cerebral blood flow in children with perinatal CNS damage born in women with diabetes mellitus according to data of transcranial Doppler scanning. Archives of disease in childhood: The 5th Congress of European Academy of Pediatric Societies (EAPS), 17-21 October 2014, Barcelona, Spain. P0-0439 (10.1136/
archdischild-2014-307384.1081).
10. Носков С.М. Сахарный диабет. Ростов н/Д; 2007.
11. Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф. Гестационный сахарный диабет - новый взгляд на старую проблему. Акушерство и гинекология. 2010; 2:3-6.
12. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». Сахарный диабет. 2012; 4:4-10.
13. Тиселько А.В. 7-ой Международный симпозиум «Диабет, гипертония, метаболический синдром и беременность», 1316 марта 2013 года, Флоренция, Италия. Сахарный диабет. 2013; 1:106-107.
14. Бондарь И.А., Малышева А.С. Осложнения и исходы беременности при гестационном сахарном диабете. Бюллетень сибирской медицины, 2014; 13(2):5-9.
15. Ибатулин А.Г., Тихонова О.А. Долговременная адаптация новорожденных детей от матерей с сахарным диабетом. Вятский медицинский вестник. 2015; 2:51-53.
16. Гурьева В.М., Бурумкулова Ф.Ф., Петрухин В.А., Морохото-ва Л.С., Троицкая М.В. Акушерские и перинатальные исходы у беременных с сахарным диабетом 2-го типа. Альманах клинической медицины. 2015 Март; 37:18-23.
17. Hod M, Carrapato M. Diabetes and Pregnancy Evidence Based Update and Guidelines (Working group on Diabetes and Pregnancy). Prague. 2006.
18. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., ред. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации. Эндокринология: 2-е изд. М.: ГЕОТАР-Медиа; 2012.
19. Jovanovic L, Knopp RH, Kim H. Elevated pregnancy losses at high and low extremes of maternal glucose in early normal and diabetic pregnancy: evidence for a protective adaptation in diabetes. Diabetes Care. 2005; 5:1113-1117.
20. Демидова И.Ю., Арбатская Н.Ю., Мельникова Е.П. Актуальные проблемы компенсации сахарного диабета при беременности. Сахарный диабет. 2009; 4:32-36.
21. Бабиянц А.Я., Строгулин В.В., Афонин А.А. Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа, в раннем неонатальном периоде. В кн.: Сборник трудов VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении». Ростов-на-Дону; 2007: 14-20.
22. Афонин А.А., Бабиянц А.Я., Друккер Н.А. Роль эндоте-лийзависимых вазоактивных факторов в развитии перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с гестационным сахарным диабетом. Успехи современного естествознания. 2013; 9:130-134. URL: www. rae.ru/use/?article&article_id=10002079.
23. Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф. Гестационный сахарный диабет. Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. 2014; 1:48-51.
24. Захарова Н.И., Табатадзе Н.Т., Оразмурадов А.А., Тамазян Г.В., Литвиненко И.А., Кузенкова Т.В. Состояние здоровья плода и новорожденного у матерей с сахарным диабетом. Вестник РУДН: серия Медицина. Акушерство и гинекология. 2010; 6:230-237.
25. Костенко И.В., Рогожина И.Е., Суханкина Г.В., Рыжкина С.А. Структура развития факторов риска, распространенность, диагностика и методы лечения гестационного сахарного диабета (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал. 2011; 7(2):534-541.
26. Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL, Landon MB, Galan HL, Jauniaux ERM, Driscoll DA. Obstetrics: normal and problem pregnancies. 6th edition. Philadelphia, PA: Saunders-Elsevier; 2012. Chapter 39:887-921.
27. Нейман Е.Г., Шитьковская Е.П., Ильенкова Н.А., Чикунов В.В., Прокопцева Н.Л. Особенности неонатального периода у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом. Сибирское медицинское обозрение. 2014; 4:75-78.
28. Троицкая М.В., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф. Особенности ранней постнатальной адаптации новорожденных, родившихся у матерей с сахарным диабетом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2003; 3:44-49.
29. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г. Особенности течения беременности и родов при сахарном диабете в современных условиях. Журнал акушерства и женских болезней. 2006; 4(1):12-16.
30. Талантова О.Е. Становление плацентарной гемодинамики при сахарном диабете 1 типа у матери и его значение для развития головного мозга плода: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 2003.
31. Кулакова В.А., Орлов А.В., Некрасова М.Г. Современные методы оценки гипоксически-ишемических поражений головного мозга плода и новорожденного. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2013; 1:7-10.
32. Северцева В.В., Марченко Л.Ф., Ордынский В.Ф. Особенности метаболизма и адаптации детей с диабетической фе-топатией. Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2003; 13:79-81.
33. Евсюкова И.И. Состояние новорождённых детей в современных условиях лечения их матерей, больных сахарным диабетом. Журнал акушерства и женских болезней. 2006; 4(1):17-20.
34. Бабиянц А.Я., Афонин А.А., Друккер Н.А. Значение изменений продукции эндотелийзависимых вазоактивных факторов в развитии перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа. Современные проблемы науки и образования. 2012; 3. URL: www.science-education.ru/103-6300.
35. Гнеденко Б.Б. Иммунохимические основы патогенеза диабетической фетопатии: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001.
36. Эстрин В.В., Логинова И.Г., Тарадина И.Р. Нейротрофиче-ское обеспечение головного мозга у новорожденных с тяжелыми перинатальными повреждениями ЦНС. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2012; 4:28-31.
37. Аксёнов А.Н., Троицкая М.В., Башакин Н.Ф. Прогноз поражения ЦНС у детей от матерей, страдающих сахарным диабетом. В кн.: Материалы V съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Современные подходы к выявлению, лечению и профилактике перинатальной патологии». М., 2005; 18-20.
38. Килина А.В., Колесникова М.В. Антенатальное развитие и течение адаптационного периода новорождённых, родившихся у матерей с гестационным сахарным диабетом. Вопросы современной педиатрии. 2008; 7(2):111-113.
39. Herrmann M, Ehrenreich H. Brain derived proteins as markers of acute stroke: their relation to pathophysiology, outcome prediction and neuroprotective drug monitoring. Restor Neurol Neurosci. 2003; 21:177-190.
40. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. М.: Триада-Х: 2005.
41. Барашнев Ю.И., Розанов А.В., Панов В.О., Волобуев А.И. Роль гипоксически-травматических повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2006; 4:41-46.
42. Гончарова О.В., Баканов М.И., Муталов А.Г. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных ги-поксических поражений ЦНС у новорождённых детей. Российский педиатрический журнал. 2007; 4:13-18.
43. Dunker S, Sadun AA, Sebag J. Neuron-specific enolase in retinal detachment: This study was presented in part at the annual vision in Ophthalmology. Cerrent Eye Research. 2001; 23:382-385.
44. Nagdyman N, Krnen W, Ko H. Early biochemical indicators of hypoxic-ischemic encephalopathy after birth asphyxia. Pediatric Research. 2001; 49:383-390.
45. Verdu-Perez A, Falero MP, Arroyos A. Blood neuronal specific enolase in newborns with perinatal asphyxia. Rev Neural. 2001; 32: 714-717.
46. Berger RP, Pierce MC, Stephan R. Neuron-specific enolase and S-100B in cerebrospinal fluid after traumatic brain injury in infants and children. Pediatrics. 2002; 109:307.
47. Зубарева Е.А., Лобанова Л.В. Оценка артериального кровотока в остром периоде перинатальных поражений головного мозга: диагностическое и прогностическое значение метода. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2002; 3:41-49.
48. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. 4-е изд., испр. и доп. М.: МедПресс-Информ; 2013.
49. Пузикова О.З., Афонин А.А., Бабиянц А.Я., Михайличенко Л.С. Нейрофизиологические аспекты формирования церебральных нарушений у подростков при сахарном диабете 1-го типа. Педиатрия. 2007; 86(1):27-31.
50. Бабиянц А.Я., Друккер Н.А., Афонин А.А., Строгулин В.В. Изучение нейронспецифической енолазы у детей первого года жизни, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа. Актуальные проблемы в педиатрии: Материалы XII Конгресса педиатров России. М., 2008: 25-26.
51. Ергиева С.И. Становление церебральной гемодинамики и неврологического статуса новорождённых в зависимости от течения перинатального периода: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2003.
52. Долгих Г.Б. Клинико-допплерографические особенности церебральных венозных дистоний у детей. Казань, 2005.
53. Долгих Г.Б. Транскраниальная допплерография в диагностике венозных дистоний у детей грудного возраста. Педиатрия. 2006; 3:30-34.
54. Строгулин В.В., Бабиянц А.Я., Вострых Н.Н., Папшева Е.А. Динамика показателей мозгового кровотока у новорожденных с церебральной ишемией по данным допплерографи-ческого исследования. Известия ВУЗов Северо-Кавказского региона. Естественные науки. Специальный выпуск: Актуальные вопросы акушерства и педиатрии. Ростов-на-Дону, 2006: 95-97.
55. Амамчян А.Э., Лихач Д.А., Хананашвили Я.А. Кровоток в средней мозговой артерии и его изменения при функциональной пробе у плода человека. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2016; 2: 51-55.
56. Зубарева Е.А., Ильенко Л.И., Макарова А.В. Комплексное ультразвуковое исследование головного мозга в оценке эффективности гомеопатической терапии у детей с перинатальными поражениями центральной нервной системы. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2003; 1:5967.
57. Зубарева Е.А., Улезко Е.А. Ультразвуковая диагностика перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2005; 2:92-99.
58. Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Чечнева М.А., Лысенко С.Н., Ермакова Л.Б. Антенатальная ультразвуковая диагностика диабетической фетопатии и микросомии. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2014; 1: 5153.
59. Хананашвили Я.А. Лекции по физиологии регионарного кровообращения. Ростов-на-Дону. 2009.
60. Хананашвили Я.А. Регионарное кровообращение. Физиология кровообращения: Учебник. ред. В.М. Покровский, Г.Ф. Коротько. М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2011:353364.
61. Хананашвили Я.А. Регуляция мозгового кровообращения. Физиология кровообращения: VI Всероссийская с международным участием школа-конференция. М., 2-5 февраля 2016. Тезисы докладов. М.: МАКС Пресс, 2016:173-175.
62. Moskalenko YE, Kravchenko TI, Vainshtein GB, Halvorson P, Feilding A. Slow-wave oscillations in the craniosacral space: a hemoliquorodynamic concept of origination. Neurosci Behav Physiol. 2009. 39:377-381.
63. Moskalenko YE, Kravchenko TI, Weinstein GB, Vardy TC. The liquorodynamic model of the primary respiratory mechanism. The AAO Journal. 2012; 23(2):24-29.
64. Moskalenko Yu, Weinstein G, Vardy T, Kravchenko T, Andreeva Ju. Intracranial Liquid Volume Fluctuations: Phenomenology and Physiological Background. Biochem Physiol. 2013; 2:119. doi: 10.4172/2168-9652.1000119.
65. Moskalenko Y., Kravchenko T., Vartanyan I. Fundamental aspects of osteopathy. Edited by Moskalenko YE. Saint-Petersburg. 2016.
66. Москаленко Ю.Е., Сабиров М.А., Андреева Ю.А. Медленные внутричерепные ритмы неэлектрической природы. В кн: Научные труды V Съезда физиологов СНГ, V Съезда биохимиков России. ред. А.И. Григорьев, Ю.В. Наточин, Р.И. Сепиашвили, А.Г. Габибов, В.Т. Иванов, А.П. Савицкий. Acta Naturae. Спецвыпуск. 2016; 1:157.
67. Колмакова Т. С. Участие ликвора в регуляции деятельности мозга. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2012; 3:36-40.
68. Кох Л.В. Оценка адаптационно-компенсаторных возможностей плода при выборе срока родоразрешения у беременных с сахарным диабетом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2007.
69. Ожегов А.М., Зайцева Н.В. Состояние церебрального кровотока и центральной гемодинамики у новорожденных детей от матерей с артериальной гипертензией. Российский педиатрический журнал. 2006; 3: 8-12.
70. Морозова Е.А., Прусаков В.Ф., Зайцева Е.В. Современные представления об особенностях нарушений мозгового кровообращения у детей: причины и последствия. Практическая медицина. 2014; 2(78): 37-41.
71. Кравченко Л.В., Крукиер И.И., Авилова О.В., Бабиянц А.Я. Особенности мозгового кровотока у новорожденных с задержкой внутриутробного развития. Современные проблемы науки и образования. 2016; 2.
72. URL:http://www.science-education.ru/article/ view?id=24258(дата обращения: 31.03.2016)
73. Афонин А.А., Строгулин В.В., Логинова И.Г., Друккер Н.А., Бабиянц А.Я., Папшева Е.А. Динамика показателей церебральной гемодинамики и эндотелийзависимых факторов ее регуляции у детей с перинатальным поражением ЦНС на первом году жизни. Педиатрия. 2011; 90(1): 30-33.
74. Росин Ю.А. Допплерография сосудов головного мозга у детей. СПб., 2006.
75. Строгулин В.В. Особенности церебральной гемодинамики и некоторых эндотелийзависимых факторов её регуляции у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2007.
76. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей. М.: Видар, 2000.
77. Быкова Ю.К., Ватолин К.В., Виркерман А.Л. Допплерогра-фическая характеристика церебральной гемодинамики у здоровых детей на первом году жизни. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2005; 6: 53-58.
78. Хананашвили Я.А. Основы организации кровоснабжения органов. Ростов-на-Дону, 2001.
79. Nieuwdorp M, van Haeften TW, Gouverneur M. Loss of Endothelial Glycocalyx During Acute Hyperglycemia Coincides with Endothelial Dysfunction and Coagulation Activation In Vivo. Diabetes. 2006; 55: 480-486.
80. Медведева Н.А. Сосудорасширительные факторы, синтезируемые эндотелием и их участие в межклеточном взаимодействии. VI Всероссийская с международным участием школа-конференция. Физиология кровообращения: М., 2-5 февраля 2016. Тезисы докладов. М.: МАКС Пресс, 2016: 103104.
81. Черток В.М., Коцюба А.Е. Новые нейротрансмиттеры и их роль в центральных механизмах регуляции кровообращения. Тихоокеанский медицинский журнал. 2013; 4: 27-36.
82. Ковалев И.В., Гусакова С.В., Бирулина Ю.Г., Смаглий Л.В., Медведев М.А., Орлов С.Н. и др. Роль газовых посредников в регуляции функций гладких мышц: вероятные эффек-торные системы. Бюллетень сибирской медицины. 2014; 13(6):139-145.
83. Черток В.М., Коцюба А.Е. Эндотелиальный (интимальный) механизм регуляции мозговой гемодинамики: трансформация взглядов. Тихоокеанский медицинский журнал. 2012; 2(48): 17-26.
84. Смирнов И.Е., Нечаева Н.Л., Кучеренко А.Г., Кузенкова Л.М. Факторы риска и маркеры эндотелиальной дисфункции у детей, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения. Российский педиатрический журнал. 2014; 1: 9-14.
85. Мазур Н.А. Ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении больных. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2006; 1(1): 25-32.
86. Kim J, Montagnani M, Kon Koh K, Quon MJ. Reciprocal Relationships Between Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction. Molecular and Pathophysiological Mechanisms. Circulation. 2006; 113: 1888-1904.
87. Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Влияние гипергликемии на ан-гиогенные свойства эндотелиальных и прогениторных клеток сосудов. Вестник РАМН. 2012; 1: 38-44.
88. Ярек-Мартынова И. Р., Шестакова М. В. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция. Сахарный диабет. 2004; 2: 48-52.
89. Шалимова А.С. Эндотелиальная дисфункция и ее коррекция у пациентов с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа. МЭЖ. 2014; 2(58): 33-39.
90. Сушкина И.Ф. Оценка функционального состояния эндотелия у пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне сахарного диабета 2 типа. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2014; 2: 40-45.
91. Culmsee C, Gerling CN, Landshamer S. Nitric Oxide Donors Induce Neurotrophin - Like Survival Signaling and Protect Neurons against Apoptosis. Mol Pharmacol. 2005; 68: 10061017.
92. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SEM. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med. 2005; 352: 341-350.
93. Li A, Xi Q, Umstot ES. Astrocyte-derived CO is a diffusible messenger that mediates glutamate-induced cerebral arteriolar dilation by activating smooth muscle cell KCa channels. Circ Res. 2008; 102: 234-241.
94. Баскаков М.Б., Юсубов М.С. Газовая атака или, осторожно, газы! Бюллетень сибирской медицины. 2010; 9(6): 160-164.
95. Wilkinson WJ, Kemp PG. Carbon monoxide: an emerging regulator of ion channels. J Physiol 2011; 589(13): 3055-3062.
96. Leffler ChW, Parfenova H, Jaggar JH. Carbon monoxide as endogenous vascular modulator. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011; 301: 1-11.
97. Ковалев И.В., Баскаков М.Б., Гусакова С.В., Идамжапова Т.А., Бирулина Ю.Г., Рожкова О.С. и др. Роль монооксида углерода в регуляции электрических и сократительных свойств гладкомышечных клеток мочеточника морской свинки. Бюллетень сибирской медицины. 2014; 13(1): 39-46.
98. Гусакова С.В., Баскаков М.Б., Ковалев И.В., Желудева А.С., Смаглий Л.В., Медведев М.А. и др. Механизмы регуляции сократительной активности гладкомышечных клеток: роль активных форм кислорода. Бюллетень сибирской медицины. 2011; 3: 30-36.
99. Jia Jia Lim. Vasoconstrictive effect of hydrogen sulfide involves downregulation of cAMP in vascular smooth muscle сеП. Am J Physiol. Cell Physiol. 2008; 295: 1261-1270.
100. Wagner C.A. Hydrogen sulfide: a new gaseous signal molecula and blood pressure regulator. Journal of Nephrology. 2009; 22(2): 173-176.
101. Jinsong B, Zhongguo Yi, Xue KX, Yuan XB. Novel Mechanisms for the Vasorelaxant and Vasoconstirctive Effects of Hydrogen Sulfide. 2010; 27(4): 518-524.
102. Вараксин А.А., Пущина Е.В. Значение сероводорода в регуляции функций органов. Тихоокеанский медицинский журнал. 2012; 2: 27-34.
103. Пожилова Е.В., Новиков В.Е. Синтаза оксида азота и эндогенный оксид азота в физиологии и патологии клетки. Вестник Смоленской медицинской академии. 2015; 14(4): 35-41.
104. Kourembanas S, Marsden PA, McQuillan LP, Faller DV. Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium. J Clin Invest. 1991; 88: 1054-1057.
105. Ваизова О.Е., Крейнес В.М., Евтушенко А.Я. Роль эндо-телиальных факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального гемостаза. Сибирский медицинский журнал. 2000; 2: 27-37.
106. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертензии. Кардиология. 2000 40(3): 68-76.
107. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. Prog Cardiovasc Dis. 1996; 39: 229-238.
108. Vanhoutte PM. The endothelium. Modulator of vascular smooth muscle tone. N Engl J Med. 1998; 319: 512-513.
109. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология. 1998; 38(9): 68-80.
110. Гомазков О. А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов Успехи физиологических наук. 2000; 31(4): 48-62.
111. Dancu MB, Berardi DE, Heuvel JPV, Tarbell JM. Asynchronous Shear Stress and Circumferential Strain Reduces Endothelial NO Synthase and Cyclooxygenase-2 but Induces Endothelin-1 Gene Expression in Endothelial Cells. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004; 24: 2088.
112. Графов М.А. Международная конференция по эндотели-нам (Монреаль, Канада, 10-13 октября 1999 г.) Биохимия. 2000; 65(6): 876-878.
113. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Кардиология. - 2001; 41(5): 100-104.
114. Гомазков О. А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты. Кардиология. 2001; 41(2): 50-58.
115. Tsui JCS, Baker DM, Biecker E. Potential role of endothelin-1 in ischemia induce. Brit J of Surgery. 2002; 89(6): 741-748.
116. Курбанов Р.Д., Елисеева М.Р., Турсунов Р.Р. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии. Кардиология. 2003; 7: 61-64.
117. Медведева Н.А., Гаврилова С.А., Графов М.А. Секреторная функция эндотелия как фактор регуляции сосудистого тонуса в норме и при патологии сердечно-сосудистой системы. Рос. физиол. журн. им. Сеченова. 2001; 87(11): 15181526.
118. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск. Русский медицинский журнал. 2001; 9(9): 352 -353.
119. Rizzoni D, Porteri E, Guelfi D. Structural Alterations in Subcutaneous Small Arteries of Normotensive and Hypertensive Patients with Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Circulation. 2001; 103: 1238.
120. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. Влияние ста-тинов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца. Русский медицинский журнал. 2002; 10(19): 874-877.
121. Lo HC, Lin SC, Wang YM. The relationship among serum cytokines, chemokine, nitric oxide, and leptin in children with type 1 diabetes mellitus. Clin Biochem. 2004; 37(8): 666-672.
122. Green DJ, Maiorana AJ, Tschakovsky ME. Relationship between changes in brachial artery flow-mediated dilation and basal release of nitric oxide in type II diabetic subjects. J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 291(3): H1193-1199.
123. Muranyi M, Ding C, He QP. Streptozotocin-Induced Diabetes Causes Astrocyte Death After Ischemia and Reperfusion Injury. Diabetes. 2006; 55: 349-355.
124. Sobrevia L, Mann GE. Dysfunction of the endothelial nitric oxide signaling pathway in diabetes and hyperglycemia. Exp Physiol. 1997; 82: 423-452.
125. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии. Сахарный диабет. 2000; 3: 9-11.
126. Schrijvers BF, De Vriese AS, Flyvbjerg A. From Hyperglycemia to Diabetic Kidney Disease: The Role of Metabolic, Hemodynamic, Intracellular Factors and Growth Factors/Cytokines. Endocrine Reviews. 2004; 25(6): 971-1010.
127. Myers PR, Minor RL, Guera R. Vasorelaxant properties of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric oxide. Nature. 1990; 345: 161-163.
128. Faraci FM, Brian LE. Nitric oxide and the cerebral circulation. Stroke. 1994; 25: 692-703.
129. Zweier JL, Wang P, Kuppusamy P. Direct measurement of nitric oxide generation in the ischemic heart using electron paramagnetic resonance spectroscopy. J Biol Chem. 1995; 270(1): 304-310.
130. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга. Вестник РАМН. 2000; 4: 11-15.
131. Rand MJ, Li CG. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission. Annu Rev Physiol. 1995; 57: 659-682.
132. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга. Вестник РАМН. 2000; 4: 5-11.
133. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза. Вестник РАМН. 2000; 4: 30-34.
134. Кульчицкий С.В., Акулич Н.В. Монооксид азота и ноци-цептивные процессы. Вестник РАМН. 2000; 4: 41-44.
135. Зайниддинова Р.С. Роль метаболитов оксида азота в патогенезе церебральной ишемии у новорожденных детей. Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы IV Рос. конгресса. М., 2005.
136. Андреева А.А., Опарина Т.И., Евсюкова И.И., Арутюнян А.В. Влияние острой гипоксии на образование окиси азота у доношенных новорождённых. Педиатрия. 1999; 5: 9-11.
137. Андреева А.А., Евсюкова И.И., Опарина Т.И., Арутюнян А.В. Продукция окиси азота и состояние центральной гемодинамики у новорождённых, здоровых и перенесших гипоксию. Педиатрия. 2004; 1: 18-22.
138. Шантарина Е.В., Левитина Е.В., Журавлева Т.Д. Значимость определения уровня нитритов в сыворотке крови при оценке степени тяжести перинатальной ишемии и прогноза для нервно-психического развития ребенка. Клиническая лабораторная диагностика. 2006; 4: 17-19.
139. Кох Л.В. Оценка адаптационно-компенсаторных возможностей плода при выборе срока родоразрешения у беременных с сахарным диабетом: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2007.
140. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. М.: Медицина, 2001.
141. Арбатская Н.Ю., Демидова И.Ю. Сахарный диабет 1 типа и беременность. Consilium medicum. 2003; 5(9): 494-500.
142. Desideri G, Ferri C, Bellini C. Effects of ACE inhibition on spontaneus and insulin-stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies. Diabetes. 1997; 46: 81-86.
143. Pontiroli AE, Pizzocri P, Koprivec D. Body weight and glucose metabolism have a different effect on circulating levels of ICAM-1, E-selectin, and endothelin-1 in humans. European Journal of Endocrinology. 2004; 150(2): 195-200.
144. Rab A, Dallinger S, Polak K. Specific Endothelin ETA Receptor Antagonism Does Not Modulate Insulin-Induced Hemodynamic Effects in the Human Kidney, Eye, or Forearm Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2004; 45: 457.
145. Ottosson-Seeberger A, Lundberg JM, Alvestrand A, Ahlborg G. Exogenous endothelin-1 causes peripheral insulin resistance in healthy humans. Acta Physiol Scand. 1997; 161(2): 211-220.
146. Cardillo C, Nambi SS, Kilcoyne CM. Insulin Stimulates Both Endothelin and Nitric Oxide Activity in the Human Forearm. Circulation. 1999; 100: 820-825.
147. Forstermann U, Closs EI, Pollock JS. Nitric oxide isozymes: Characterization, molecular cloning and functions. Hypertension. 1994; 23: 1121-1131.
148. Scherrer U, Sartory C. Insulin as a vascular and sympathoexcitatory hormone. Circulation. 1997; 96: 4104-4113.
149. Суслова Т.Е., Ситожевский А.В., Огуркова О.Н. Влияние инсулина на продукцию оксида азота моноцитами больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005; 139(4): 380-382.
