CC BY
39
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Оригинальные статьи
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.831-005.4-053.31-07:616-018.74
Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Беляева И.А., Шакина Л.Д., Постникова Е.В., Бомбардирова Е.П., Харитонова Н.А.
МЕДИАТОРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ
ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Представлены данные об изменениях содержания в крови медиаторов эндотелиальной дисфункции при церебральной ишемии у недоношенных детей путем количественного определения эндотелина-1, оксида азота, ангиотензина II, гомоцистеина, нейротрофических факторов, активатора плазминогена тканевого типа и фактора Виллебранда. Установлены закономерности изменений концентраций этих соединений в крови в зависимости от степени недоношенности и тяжести церебральной ишемии, которые отражают нарушения функционального состояния эндотелиальной системы и могут служить критериями выраженности эндоте-лиальной дисфункции, требующей адекватной своевременной коррекции у новорожденных.
Ключевые слова: недоношенные дети; новорожденные; биомаркеры церебральной ишемии; эндотелин; оксид азота; ангиотензин II; гомоцистеин; нейротрофические факторы; активатор плазминогена тканевого типа.
Для цитирования: Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Беляева И.А., Шакина Л.Д., Постникова Е.В., Бомбардирова Е.П., Харитонова Н.А. Медиаторы эндотелиальной дисфункции при церебральной ишемии у недоношенных детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(4): 196-201. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20(4)-196-201
SmirnovI.E., KucherenkoA.G., BelyaevaI.A., ShakinaI.D., PostnikovaE.V., BombardirovaE.P., KharitonovaN.A.
MEDIATORS OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN CEREBRAL ISCHEMIA IN PREMATURE INFANTS.
National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
n preterm infants with cerebral ischemia, the blood level of such mediators of endothelial dysfunction (MED), as en-dothelin-1, nitric oxide, angiotensin II, homocysteine, neurotrophic factors, tissue type plasminogen activator and von Willebrand factor was quantified. The established patterns of changes in the blood level of these mediators, depending on the degree ofprematurity and severity of cerebral ischemia, reflect the severity of impairment of the functional state of the endothelial system. The quantitative data on the blood MED level in premature infants can be considered as criteria for the assessment of the degree of endothelial dysfunction, as in choosing modes for adequate timely correction of cerebrovascular disorders in newborns.
Keywords: premature infants; newborns; biomarkers of cerebral ischemia; endothelin; nitric oxide; angiotensin II; homocysteine; neurotrophic factors; tissue type plasminogen activator.
For citation: Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Belyaeva I.A., Shakina L.D., Postnikova E.V., Bombardirova E.P., Kharitonova N.A. Mediators of endothelial dysfunction in cerebral ischemia in premature infants. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20(4): 196-201. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-4-196-201
For correspondence: IvanE. Smirnov, MD, PhD, DSci., Prof., chief researcher of the National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld.1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail.ru: smirnov@nczd.ru
Information about authors:
Smirnov I.E., https://orcid.org/0000-0003-3987-8112 ShakinaL.D., https://orcid.org/0000-0002-3811- 4367
С7 [ еребральная ишемия у недоношенных ново-II рожденных детей является чрезвычайно актуальной проблемой педиатрии. Установлено ведущее значение ишемических повреждений мозга
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 15.06.2017 Accepted 21.06.2017
в формировании разнообразных психоневрологических нарушений, приводящих в дальнейшем к социальной дезадаптации и инвалидности детей [1—3]. Выхаживание и лечение недоношенных, перенесших
Для корреспонденции: Смирнов Иван Евгеньевич, д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnov@ nczd.ru
ORIGINAL ARTICLE
церебральную ишемию различной тяжести, является сложной комплексной проблемой, несмотря на значительное число методов коррекции этих форм патологии и использование новых медико-организационных технологий совершенствования системы медицинской помощи новорожденным [4, 5].
В последние годы особое внимание уделяется эн-дотелийзависимым факторам, регулирующим местный сосудистый тонус и участвующим в развитии системных гемодинамических реакций [6, 7]. На системном уровне эндотелий является конечным звеном нейрогенной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса, где эти реакции реализуются через внутриклеточные биохимические процессы. Эндотелий сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, ангиогенеза, иммунного ответа, миграции клеток белой крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, является важнейшим компонентом гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), осуществляет барьерные функции [8, 9].
Одна из особенностей организации ЦНС новорожденных заключается в том, что капилляры мозга имеют ряд уникальных структурных и функциональных характеристик, которые отличают их от сосудов других органов и тканей. Их эндотелий обеспечивает возможность формирования компактного нефенестрированного монослоя, экспрессию специализированных транспортных молекул и белков клеточной адгезии, что позволяет сохранять целостность ГЭБ и поддерживать низкий уровень транс-цитоза [8—10]. При этом эндотелий непрерывно получает регуляторные сигналы со стороны перицитов, астроцитов, нейронов и молекул внеклеточного матрикса, что позволяет определять ГЭБ как активный орган, включающий в себя разные типы клеток и обеспечивающий избирательную проницаемость барьера. Вызванные ишемией нарушения проницаемости ГЭБ с формированием отека головного мозга играют ключевую роль в развитии перинатальной неврологической патологии у новорожденных. Экспериментально идентифицированы ключевые участники механизма повреждения и гибели различных клеток мозга при гипоксии—ишемии [9—11]. Матриксные металлопротеиназы (ММР) вызывают обратимую деградацию белков плотных контактов эндотелиоцитов в ранние сроки от начала ишемии. Позднее они же препятствуют вторичному повреждению ГЭБ во время нейровоспалительной реакции, развивающейся спустя 24—72 ч. Циклоок-сигеназы препятствуют повреждению ГЭБ по мере прогрессирования нейровоспалительной реакции. Повреждение ГЭБ в течение первых 3 ч позволяет проникнуть в мозг тканевому активатору плазми-ногена, что приводит к повышению риска развития кровоизлияния. Образование активных форм кислорода способствует изменению секреции и рецепции нейротрансмиттеров [11—13].
Установлено уже достаточно много факторов риска, способствующих развитию дисфункции эндотелия (гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, диабет и др.), которые реализуют свое повреждающее действие главным образом через усиление воспале-
ния и оксидативных процессов. При этом нарушается баланс между молекулами, оказывающими потенциально ангиопротективное, вазодилатирующее действие (оксид азота (N0), эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландины, тканевой активатор плазминогена) и вазоконстриктивными, про-тромботическими факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, ангиотензин II, тромбоксан А2, супероксид-анион, ингибитор тканевого активатора плазминогена) [14—16].
При всех различиях в патогенезе травматических, ишемических и постгипоксических повреждений головного мозга особую значимость имеют универсальные механизмы регуляции, в основе которых лежат нарушения общего и локального мозгового кровотока, развитие свободнорадикальных процессов, дисбаланс в системе нейромедиаторов и ионного гомеостаза, снижение уровня энергетического метаболизма клеток [17]. Поврежденный головной мозг новорожденных особенно чувствителен к ишемии и гипоксии, поэтому вторичные нарушения кровотока, развивающиеся при срыве механизмов регуляции, усугубляют первичное поражение мозговой ткани, негативно влияют на течение восстановительного периода и прогноз [10, 14].
В связи с этим установление закономерностей изменений динамики продукции эндотелийзависимых факторов при различной тяжести церебральной ишемии у новорожденных различного гестационного возраста представляется актуальной задачей, решение которой позволит оптимизировать раннюю диагностику церебральных повреждений и определить объем своевременной терапии.
Материалы и методы
Обследованы 123 новорожденных гестационно-го возраста 32—37 нед, поступивших в отделение на 2—3-й день жизни на второй этап выхаживания с различной выраженностью церебральной ишемии. В зависимости от степени недоношенности новорожденные были распределены на 3 группы: 1-ю группу составили 28 недоношенных детей (36—37 нед) с массой тела при рождении 2675 ± 362 г. Во 2-ю группу вошли 32 умеренно недоношенных младенца (34—35 нед) с массой тела при рождении 2286 ± 216 г. 3-я группа представлена 25 детьми гестационного возраста до 34 нед с массой тела при рождении 1784 ± 287 г. Здоровые доношенные новорожденные составили референтную группу, в которую вошли 37 детей от матерей со средней и низкой степенью перинатального риска, от срочных самопроизвольных родов, с оценкой по шкале Апгар на 1-й мин — 7 баллов и выше, на 5-й мин — 8 баллов и выше, морфометрическими показателями в пределах 50—75-го перцентилей, отсутствием патологических изменений соматического и неврологического статуса.
В соответствии с задачами исследования все наблюдавшиеся нами дети были распределены на 4 группы по гестационному возрасту (табл. 1) и по степени тяжести церебральной ишемии (табл. 3).
оригинальная статья
Таблица 1
Изменение содержания факторов регуляции эндотелия в крови новорожденных различного гестационного возраста
Изученные параметры Гестационный возраст новорожденных, нед
36 (n = 29) 34—35 (n = 32) до 34 (n = 25) 37 (референтная группа) (n = 37)
Эндотелин-1 (фмоль/мл) 0,76 ± 0,05 1,07 ± 0,05* 1,51 ± 0,13* 0,89 ± 0,07
Оксид азота (мкмоль/л) 39,75 ± 0,72 44,60 ± 0,82* 45,14 ± 1,16* 41,98 ± 0,71
Ангиотензин II (пг/мл) 386,12 ± 26,13 421,52 ± 28,41* 452,73 ± 19,61* 307,32 ± 27,63
Гомоцистеин (мкмоль/л) 8,31 ± 0,71 9,51 ± 0,74* 12,01 ± 0,86* 8,17 ± 0,68
Мозговой нейротрофический фактор (ВБОТ) (нг/мл) 9,01 ± 0,87 7,14 ± 0,82 5,16 ± 0,64* 7,45 ± 0,97
Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) (пг/мл) 5,36 ± 0,96 4,74 ± 0,66 4,08 ± 0,64* 5,12 ± 1,01
Активатор плазминогена тканевого типа ^РА) (нг/ мл) 7,51 ± 1,23 13,51 ± 2,07* 14,49 ± 2,14* 8,45 ± 1,39
Фактор Виллебранда (vWF) (МЕ/мл) 1,26 ± 0,23 1,46 ± 0,11 1,71 ± 0,12* 1,13 ± 0,12
Антиген фактора Виллебранда (vWFАg) (МЕ/мл) 0,82 ± 0,03 0,85 ± 0,07 0,92 ± 0,08* 0,78 ± 0,07
Таблица 2
Изменения соотношений концентраций факторов регуляции эндотелия у новорожденных различного гестационного
возраста
Изученные параметры Гестационный возраст новорожденных, нед
36 34—35 до 34 37 (группа сравнения)
Эндотелин-1/оксид азота (усл. ед.) 1,96 ± 0,21 2,72 ± 0,16* 3,35 ± 0,47* 2,11 ± 0,19
Ангиотензин И/оксид азота (усл. ед.) 9,17 ± 1,13 10,12 ± 1,28* 11,16 ± 1,44* 6,96 ± 0,81
Гомоцистеин/ оксид азота (усл. ед.) 0,19 ± 0,06 0,22 ± 0,06 0,29 ± 0,05* 0,18 ± 0,07
Фактор Виллебранда/антиген фактора Виллебранда (усл. ед.) 1,90 ± 0,09 1,72 ± 0,18 1,88 ± 0,11* 1,44 ± 0,08
На проведение исследований было получено согласие локального этического комитета и информированное согласие родителей.
Наряду со стандартным лабораторным мониторингом новорожденных методом твердофазного энзим-связанного иммуносорбентного анализа (enzyme-linked immunosorbent assay — ELISA) в сыворотке периферической крови всех наблюдавшихся детей определяли концентрации эндотелина-1, ангиотензина II, гомоцистеина, мозгового (BDNF) и цилиарного (CNTF) нейротрофических факторов; фактора Виллебранда (vWF) и его антигена (vWF-Ag), а также активатора плазминогена-1 тканевого типа (PAI-1) с использованием специализированных наборов реагентов на микропланшетном риде-ре «Multiscan» с автоматическим расчетом концентраций указанных соединений по калибровочным кривым. Содержание оксида азота (NO) в крови определяли с помощью тест-системы «Total Nitric Oxide Assay» R&D Systems (США). Анализ оптической плотности образцов проводили с помощью анализатора иммуноферментных реакций АИФР-01 «Униплан».
Статистическая обработка данных была проведе-
на с использованием пакета программ «Statistica 9.1» (StatSoft Inc).
Результаты
Анализ полученных данных показал, что содержание факторов регуляции сосудистого эндотелия в крови новорожденных существенно зависело от гестационного возраста (см. табл. 1).
Показатели функционального состояния эндотелия у новорожденных 1 группы существенно не изменялись по сравнению с данными у детей референтной группы. Однако по мере увеличения незрелости новорожденных в крови отмечалось значимое увеличение содержания соединений, обладающих прессорной и протромбогенной активностью (эндотелин-1, гомоцистеин, ангиотензин II, активатор плазминогена тканевого типа) (см. табл. 1). Наряду с этим повышалась эндогенная продукция оксида азота, степень возрастания которой была недостаточной для компенсации патологических эффектов, на это указывают существенные изменения соотношений концентраций эндотелина-1, ангиотензина II и гомоцистеина к содержанию оксида азота (табл. 2).
У недоношенных с различной выраженностью цере-
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 3
Изменения содержания факторов регуляции эндотелия в крови новорожденных при церебральной ишемии
Изученные параметры Степени тяжести церебральной ишемии
1 (n = 23) 2(n = 28) 3 (n = 24) Референтная группа (п = 15)
Эндотелин-1 (фмоль/мл) 0,88 ± 0,05* 1,13 ± 0,04* 1,56 ± 0,11* 0,75 ± 0,05
Оксид азота (мкмоль/л) 42,17 ± 1,34 43,98 ± 1,11* 44,84 ± 1,30* 40,46 ± 1,17
Ангиотензин II (пг/мл) 338,26 ± 31,85 418,21 ± 42,34* 461,70 ± 23,22* 316,72 ± 25,17
Гомоцистеин (мкмоль/л) 9,11 ± 0,58 10,32 ± 0,75* 13,67 ± 0,86* 8,41 ± 0,36
Мозговой нейротрофический фактор (ВБОТ) (нг/мл) 8,61 ± 0,38 6,37 ± 0,43 5,28 ± 0,55* 7,98 ± 0,67
Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) (пг/мл) 5,43 ± 9,61 4,13 ± 0,33 4,28 ± 0,41* 4,96 ± 0,49
Активатор плазминогена тканевого типа ^РА) (нг/мл) 8,09 ± 0,52 11,78 ± 0,84* 14,51 ± 1,11* 7,14 ± 0,77
Фактор Виллебранда (vWF) (МЕ/мл) 1,35 ± 0,32 1,57 ± 0,21 1,74 ± 0,19* 1,21 ± 0,14
Антиген фактора Виллебранда (vWFАg) (МЕ/мл) 0,81 ± 0,07 0,85 ± 0,07 0,93 ± 0,08* 0,73 ± 0,06
бральной ишемии также были выявлены существенные изменения содержания основных маркеров дисфункции эндотелия в сыворотке крови. У новорожденных с 3-й степенью церебральной ишемии было установлено повышение концентраций эндотелина-1 более чем в 2 раза, гомоцистеина — в 1,6 раза, ангиотензина II — в 1,5 раза по сравнению с контролем. При этом более чем в 2 раза увеличивалось содержание активатора плазми-ногена тканевого типа и в 1,4 раза — vWF (см. табл. 3).
Значимое увеличение содержания протромбоген-ных факторов в крови недоношенных новорожденных при выраженной церебральной ишемии определило также существенные изменения соотношений их концентраций к содержанию оксида азота (табл. 4).
Следует отметить также, что у новорожденных при выраженной недоношенности и особенно при тяжелой церебральной ишемии было выявлено существенное уменьшение содержания в крови нейротрофических факторов, что указывает на снижение их экспрессии, имеющее патогенетическое значение [18, 19].
О бсужде ние
У недоношенных с выраженной церебральной ишемией существенное увеличение концентраций эндотелина-1 и ангиотензина II является проявлением
значимой вазоконстрикторной активности этих соединений в сосудистой системе, особенно значимой в условиях недостаточного повышения концентраций оксида азота в крови по сравнению с уровнем у детей референтной группы, что проявлялось также повышением соотношений концентраций эндотелина-1, ангиотензина II и оксида азота. Эти нарушения баланса регуляторов указывают на преобладание ва-зоконстрикции над вазодилатацией при церебральной ишемии у недоношенных, обусловливающей возникновение вазоспазма и замедление мозгового кровотока [17]. Это особенно важно, так как у недоношенных детей нарушения развития сосудистого русла головного мозга обусловлены преимущественно патологической трансформацией церебрального ангиобарьеронейрогенеза и его переключения на ре-паративный тип функционирования в очаге повреждения [10, 16]. В этих условиях оксид азота является основным вазодилататором, и недостаточное повышение его содержания, обусловленное незрелостью эндотелиальной системы и ее ферментного аппарата, может быть причиной нарушений микроциркуляции мозга и проявлением двойственной природы N0, присущей многим природным модуляторам [20]. Так, было установлено, что N0 при ишемии и гипергомоцистеинемии защищает нейроны путем
Таблица 4
Изменения соотношений концентраций факторов регуляции эндотелия при различной тяжести церебральной ишемии
Изученные параметры Степени тяжести церебральной ишемии
1-я 2-я 3-я Референтная группа
Эндотелин-1/оксид азота (усл. ед.) 2,01 ± 0,40 2,62 ± 0,42* 3,50 ± 0,51* 1,86 ± 0,32
Ангиотензин П/оксид азота (усл. ед.) 8,36 ± 0,41* 10,11 ± 0,55* 11,33 ± 0,62* 7,18 ± 0,34
Гомоцистеин/ оксид азота (усл. ед.) 0,22 ± 0,06 0,26 ± 0,09 0,33 ± 0,08 0,21 ± 0,04
Фактор Виллебранда/ антиген фактора Виллебранда (усл. ед.) 1,68 ± 0,21 1,84 ± 0,17 1,88 ± 0,25 1,66 ± 0,19
оригинальная статья
стимуляции экспрессии нейротрофических факторов [21—23]. У обследованных нами недоношенных новорожденных особенно в условиях выраженной церебральной ишемии недостаточная продукция NO в определенной мере способствовала уменьшению экспрессии мозгового и цилиарного нейротрофических факторов. Сниженные сывороточные уровни нейротрофических факторов могут свидетельствовать также о выраженности структурных повреждений головного мозга. Ранее нами было установлено, что по мере увеличения срока, прошедшего после перенесенной гипоксии—ишемии, сывороточные концентрации белка S100B снижаются, однако даже к 10—13 мес жизни ребенка не достигают контрольных значений, что свидетельствует о длительном течении патологического процесса и указывает на диагностическое значение изменений содержания нейротрофических факторов на разных фазах восстановительного периода [14].
Учитывая ключевую роль активатора плазминоге-на тканевого типа и vWF в формировании нарушений гемостаза, можно полагать, что повышенное их содержание в крови обусловливает усиленную агрегацию тромбоцитов при церебральной ишемии. Фактор Виллебранда связывает субэндотелиальный коллаге-новый матрикс с тромбоцитарным рецептором GPIb-IX-V и обеспечивает прикрепление тромбоцитов к участку поврежденного сосуда. Кроме этого, vWF является носителем фактора свёртывания крови VIII, стабилизирует его структуру и доставляет к месту повреждения сосудистой стенки [24, 25]. Увеличение содержания этих соединений в крови недоношенных с выраженной церебральной ишемией способствует повышенному тромбообразованию, что позволяет рассматривать нарастание концентраций активатора плазминогена тканевого типа и vWF в крови как неблагоприятный прогностический признак осложненного течения восстановительного периода у таких больных [25, 26].
Таким образом, выраженная церебральная ишемия у новорожденных различного гестационного возраста характеризуется существенными повреждениями сосудистого эндотелия (увеличение концентраций эндотелина-1, ангиотензина II и гомоцистеина в крови), повышением вязкости крови (увеличение уровней активатора плазминогена тканевого типа, vWF и его антигена), замедлением кровотока и нарушениями микроциркуляции (нарастание содержания эндотелина-1 и уровня NO), индуцирующих апоптоз нейронов и способствующих формированию структурных повреждений мозга. Установленные закономерности изменений продукции регуляторов функционального состояния эндотелия свидетельствуют, что дисфункция эндотелия является универсальным механизмом, реализующим эффекты гипоксии— ишемии у недоношенных новорожденных. Поэтому для оценки ее выраженности можно использовать анализ концентраций ведущих модуляторов эндотелия в качестве биомаркеров церебральной ишемии.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferriero D.M. The Vulnerable Newborn Brain: Imaging Patterns of Acquired Perinatal Injury. Neonatology. 2016; 109(4): 345—51.
2. Adami R.R., Grundy M.E., Poretti A., Felling R.J., Lemmon M., Graham E.M. Distinguishing Arterial Ischemic Stroke From Hypox-ic-Ischemic Encephalopathy in the Neonate at Birth. Obstet Gynecol. 2016; 128(4): 704—12.
3. Зайниддинова Р.С., Смирнов И.Е., Иванов В.А. Перинатальные гипоксические поражения головного мозга у детей. Рос. педиатр. журн. 2011; 2: 23—9.
4. Бомбардирова Е.П., Яцык Г.В., Зайниддинова Р.С. Немедикаментозные методы восстановительного лечения детей с перинатальным поражением нервной системы. Рос. педиатр. журн. 2011; 3: 55—60.
5. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Беляева И.А., Яцык Г.В., Бомбардирова Е.П., Зайниддинова Р.С., Смирнов И.Е. Неонатальный стационар II этапа «Мать и дитя» как медико-организационная технология совершенствования системы медицинской помощи новорожденным. Рос. педиатр. журн. 2014; 17(6): 16—22.
6. Riljak V., Kraf J., Daryanani A., Jiruska P., Otáhal J. Pathophysi-ology of perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy — biomark-ers, animal models and treatment perspectives. Physiol. Res. 2016; 65(Suppl. 5): 533—45.
7. Vesoulis Z.A., Mathur A.M. Cerebral autoregulation, brain injury and the transitioning_premature infant. Front Pediatr. 2017; 5: 64. doi: 10.3389/fped.2017.00064.
8. Freed J.K., Gutterman D.D. Communication is key: mechanisms of intercellular signaling in vasodilation. J. cardiovasc. Pharmacol. 2017; 69(5): 264—72.
9. Gutterman D.D., Chabowski D.S., Kadlec A.O., Durand M.J., Freed J.K., Ait-Aissa K. et al. The human microcirculation: regulation of flow and beyond. circ Res. 2016; 118(1): 157—72.
10. Шакина Л.Д., Смирнов И.Е., Нарушения церебрального ангио-барьеронейрогенеза у детей с последствиями гипоксической перинатальной энцефалопатии. Молекулярная медицина. 2011; 6: 3—14.
11. Шакина Л.Д., Смирнов И.Е. Биомаркеры перинатальной гипоксии. Молекулярная медицина. 2010; 3: 19—28.
12. Ramos-Fernandez M., Bellolio M.F., Stead L.G. Matrix metallopro-teinase-9 as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review. J. stroke cerebrovasc. Dis. 2011; 20(1): 47—54.
13. Torres-Cuevas_I., Parra-Lorca A., Sánchez-Illana A., Nuñez-Ramiro A., Kuligowski J., Cháfer-Pericás C. et al. Oxygen and oxidative stress in the perinatal period. Redox. Biol. 2017; 12: 674—81. doi: 10.1016/j.redox.2017.03.011
14. Смирнов И.Е., Ровенская Ю.В., Кучеренко А.Г., Зайниддинова Р.С., Иванов В.А., Акоев Ю.С. Нейроспецифические биомаркеры в диагностике последствий перинатальных поражений нервной системы у детей 1-го года жизни. Рос. педиатр. журн. 2011; 2: 4—7.
15. Géral C., Angelova А., Lesieur S. From molecular to nanotechnology strategies for delivery of neurotrophins: emphasis on brain derived neurotrophic factor (BDNF). Pharmaceutics. 2013; 5(1): 127—67.
16. Moldes O., Sobrino T., Millán M., Castellanos M., Pérez de la Ossa N., Leira R. et al. High serum levels of endothelin-1 predict severe cerebral edema in patients with acute ischemic stroke treated with t-PA. stroke. 2008; 39(7): 2006—10.
17. Смирнов И.Е., Шакина Л.Д., Ровенская Ю.В., Иванов В.А., Зайниддинова Р.С. Эндотелиальная дисфункция при гипоксически-ишемических поражениях мозга у детей. Рос. педиатр. журн. 2010; 4: 32—7.
18. Смирнов И.Е., Зайниддинова Р.С., Нечаева Н.Л., Шакина Л.Д. Нарушения мозгового кровообращения у детей раннего возраста: биомаркеры повреждений. Рос. педиатр. журн. 2012; 6: 30—8.
19. Numakawa T. Possible protective action of neurotrophic factors and natural compounds against common neurodegenerative diseases. neural. Regen. Res. 2014; 9(16): 1506—8.
20. Ockelford F., Saada L., Gazit E., de Mel A. Is nitric oxide assuming a Janus-face in the central nervous system? curr. Med. chem. 2016; 23(16): 1625—37.
201.
ORIGINAL ARTicLE
21. Li S.T., Pan J., Hua X.M., Liu H., Shen S., Liu J.F. et al. Endothelial nitric oxide synthase protects neurons against ischemic injury through regulation of brain-derived neurotrophic factor expression. CNS Neurosci Ther. 2014; 20(2): 154—64.
22. Shu X., Keller T.C. 4th, Begandt D., Butcher J.T., Biwer L., Keller
A.S. et al. Endothelial nitric oxide synthase in the microcirculation. Cell. Mol. life Sci. 2015; 72(23): 4561—75.
23. Toda N., Okamura T. Hyperhomocysteinemia impairs regional blood flow: involvements of endothelial and neuronal nitric oxide. Pflugers Arch. 2016; 468(9): 1517—25.
24. Pikula A., Beiser A.S., Chen T.C., Preis S.R., Vorgias D., DeCarli C. et al. Serum brain derived neurotrophic factor and vascular endothelial growth factor levels are associated with risk of stroke and vascular brain injury: framingham study. Stroke. 2013; 44(10): 2768—75.
25. Cowman J., Quinn N., Geoghegan S., Müllers S., Oglesby I., Byrne
B. et al. Dynamic platelet function on von Willebrand factor is different in preterm neonates and full-term neonates: changes in neonatal platelet function. J. Thromb. Haemost. 2016; 14(10): 2027—35.
26. Szantö T., Joutsi-Korhonen L., Deckmyn H., Lassila R. New insights into von Willebrand disease and platelet function. Semin. Thromb. Hemost. 2012; 38(1): 55—63.
REFERENCES
1. Ferriero D.M. The Vulnerable Newborn Brain: Imaging Patterns of Acquired Perinatal Injury. Neonatology. 2016; 109(4): 345—51.
2. Adami R.R., Grundy M.E., Poretti A., Felling R.J., Lemmon M., Graham E.M. Distinguishing Arterial Ischemic Stroke From Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in the Neonate at Birth. Obstet Gynecol. 2016; 128(4): 704—12.
3. Zainiddinova R.S., Smirnov I.E., Ivanov V.A. Perinatal and hypoxic brain injuries in children. Ros. pediatr. zhurn. 2011; 2: 23—9. (in Russian)
4. Bombardirova E.P., Yatsyk G.V., Zainiddinova R.S. Non-drug rehabilitative treatments in neonatal infants with perinatal nervous system lesions. Ros. pediatr. zhurn. 2011; 3: 55—60. (in Russian)
5. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Belyaeva I.A., Yatsyk G.V., Bombardirova E.P., Zainiddinova R.S., Smirnov I.E. Stage II neonatal hospital «Mother and child» as a health organizational technology for the improvement of the system of medical care for newborns. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17(6): 16—22. (in Russian)
6. Riljak V., Kraf J., Daryanani A., Jiruska P., Otahal J. Pathophysiology of perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy — biomarkers, animal models and treatment perspectives. Physiol. Res. 2016; 65(Suppl. 5): 533—45.
7. Vesoulis Z.A., Mathur A.M. Cerebral autoregulation, brain injury and the transitioning_premature infant. Front Pediatr. 2017; 5: 64. doi: 10.3389/fped.2017.00064.
8. Freed J.K., Gutterman D.D. Communication is key: mechanisms of intercellular signaling in vasodilation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2017; 69(5): 264—72.
9. Gutterman D.D., Chabowski D.S., Kadlec A.O., Durand M.J., Freed J.K., Ait-Aissa K. et al. The human microcirculation: regulation of flow and beyond. Circ Res. 2016; 118(1): 157—72.
10. Shakina L.D., Smirnov I.E. Violations of cerebral angiobariyeroneurogenesis of children with consequences of perinatal hypoxic encephalopathy. Molekulyarnaya meditsina. 2011; 6: 3—14 (in Russian)
11. Shakina L.D., Smirnov I.E. Biomarkers of perinatal hypoxia. Moleku-lyarnaya meditsina. 2010; 3: 19—28. (in Russian)
12. Ramos-Fernandez M., Bellolio M.F., Stead L.G. Matrix metallopro-teinase-9 as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2011; 20(1): 47—54.
13. Torres-Cuevas_I., Parra-Lorca A., Sanchez-Illana A., Nunez-Ramiro
A., Kuligowski J., Cháfer-Pericás С. et al. Oxygen and oxidative stress in the perinatal period. Redox. Biol. 2017; 12: 674—81. doi: 10.1016/j.redox.2017.03.011
14. Smirnov I.E., Rovenskaya Yu.V., Kucherenko A.G., Zayniddi-nova R.S., Ivanov V.A., Akoev Yu.S. Neurospecific biomarkers in the diagnosis of sequels of perinatal nervous system lesions in babies of the first year of life. Ros. pediatr. zhurn. 2011; 2: 4—7. (in Russian)
15. Géral С., Angelova А., Lesieur S. From molecular to nanotechnology strategies for delivery of neurotrophins: emphasis on brain derived neurotrophic factor (BDNF). Pharmaceutics. 2013; 5(1): 127—67.
16. Moldes O., Sobrino T., Millán M., Castellanos M., Pérez de la Ossa N., Leira R. et al. High serum levels of endothelin-1 predict severe cerebral edema in patients with acute ischemic stroke treated with t-PA. Stroke. 2008; 39(7): 2006—10.
17. Smirnov I.E., Shakina L.D., Rovenskaya Yu.V., Ivanov V.A., Zaynid-dinova R.S. Endothelial dysfunction in children with hypoxic-isch-emic brain lesions. Ros. pediatr. zhurn. 2010; 4: 32—7. (in Russian)
18. Smirnov I.E., Zayniddinova R.S., Nechaeva N.L., Shakina L.D. Cerebrovascular disorders in infants: biomarkers of damage. Ros. pediatr. zhurn. 2012; 6: 30—8. (in Russian)
19. Numakawa T. Possible protective action of neurotrophic factors and natural compounds against common neurodegenerative diseases. Neural. Regen. Res. 2014; 9(16): 1506—8.
20. Ockelford F., Saada L., Gazit E., de Mel A. Is nitric oxide assuming a Janus-face in the central nervous system? Curr. Med. Chem. 2016; 23(16): 1625—37.
21. Li S.T., Pan J., Hua X.M., Liu H., Shen S., Liu J.F. et al. Endothe-lial nitric oxide synthase protects neurons against ischemic injury through regulation of brain-derived neurotrophic factor expression. CNSNeurosci Ther. 2014; 20(2): 154—64.
22. Shu X., Keller T.C. 4th, Begandt D., Butcher J.T., Biwer L., Keller
A.S. et al. Endothelial nitric oxide synthase in the microcirculation. Cell. Mol. life Sci. 2015; 72(23): 4561—75.
23. Toda N., Okamura T. Hyperhomocysteinemia impairs regional blood flow: involvements of endothelial and neuronal nitric oxide. Pflugers Arch. 2016; 468(9): 1517—25.
24. Pikula A., Beiser A.S., Chen T.C., Preis S.R., Vorgias D., DeCarli C. et al. Serum brain derived neurotrophic factor and vascular endothelial growth factor levels are associated with risk of stroke and vascular brain injury: framingham study. Stroke. 2013; 44(10): 2768—75.
25. Cowman J., Quinn N., Geoghegan S., Müllers S., Oglesby I., Byrne
B. et al. Dynamic platelet function on von Willebrand factor is different in preterm neonates and full-term neonates: changes in neonatal platelet function. J. Thromb. Haemost. 2016; 14(10): 2027—35.
26. Szántó T., Joutsi-Korhonen L., Deckmyn H., Lassila R. New insights into von Willebrand disease and platelet function. Semin. Thromb. Hemost. 2012; 38(1): 55—63.
Поступила 15.06.2017 Принята в печать 21.06.2017
Сведения об авторах:
Кучеренко Алла Георгиевна, д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: kucherenko@nczd.ru;
Беляева Ирина Анатольевна, д-р мед. наук, проф. РАН, зав. отд-нием для недоношенных детей ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: belyaeva@nczd.ru;
Постникова Екатерина Владимировна, аспирант ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России;
Шакина Людмила Диевна, д-р мед. наук, вед. науч. сотр. ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: shakina@nczd.ru;
Бомбардирова Елена Петровна, д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России;
Харитонова Наталия Александровна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: kharitonova@ nczd.ru
