CC BY
97
В.С.МОИСЕЕВ, д.м.н., профессор, академик РАМН, А.А.ШЕЛЕПИН, к.м.н., РУДН, Москва
Проблемы остеоартроза и его лечения
Остеоартроз (ОА) — хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся деградацией суставного хряща с последующими изменениями в субхондральной части кости и развитием краевых остеофитов, приводящее к потере хряща и сопутствующему поражению других компонентов сустава (синовиальная оболочка, связки) и подлежащей костной ткани. Воспалительный синовит с развитием остеоартрита носит непостоянный характер.
■ ОА чаще наблюдается у лиц пожилого возраста, особенно у женщин старше 60 лет.
Риск утраты трудоспособности у больных го-нартрозом сравним с таковым у лиц пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями. ОА относится к группе заболеваний с очень высокой частотой инвалидизации. К сожалению, ОА пока неизлечим, но рационально подобранная терапия помогает уменьшить его основные проявления, в частности болевой синдром и скованность в суставах, а также замедлить развитие патологического процесса.
Заболевание чаще наблюдается у лиц пожилого возраста, особенно у женщин в период менопаузы, а также при ожирении. Социальное значение заболевания определяется его широким распространением — им страдает большинство людей старше 60 лет. Согласно рентгенологическим критериям, частота заболевания у женщин моложе 45 лет составляет 2%, в возрасте 45—64 лет — 30% и старше 65 лет — 68%. У женщин, особенно пожилого возраста, болезнь встречается чаще. Имеют также значение генетические и расовые факторы. В Китае, Азии, Африке заболевание встречается реже, чем в Европе и США. Показано значение генетических факторов в развитии первичного метатарсофалангового и генерализованного ОА, который ассоциировался с дефектом проколлагена II типа. Среди факторов риска ОА важнейшим является избыточная масса тела, кроме того, поражение крупных суставов возникает у бывших спортсменов.
У здоровых лиц процессы синтеза и деградации матрикса хряща находятся в равновесии. При ОА развивается дисбаланс этих процессов с уменьшением синтеза и увеличением катаболизма. В этих процессах значительную роль играют металлопро-теиназы матрикса (коллагеназа, гелатиназа, строме-лизин), содержащиеся в повышенных концентрациях в остеоартрозном хряще и способные вызывать деградацию коллагена и протеогликана хряща. Их
синтез стимулируется ИЛ-1 и ФНО-а.
Изменения хрящевой ткани при остеоартрозе заключаются в увеличении содержания воды, проте-аз, особенно нейтральной металлопротеиназы, отношения хондроитин сульфат-4 /хондроитин суль-фат-6, в уменьшении глюкозаминогликанов: хонд-роитин- и кератинсульфата, агрегации протеогли-канов и их мономерного размера.
В определенные фазы болезни у некоторых больных может присутствовать компонент воспаления, более выраженного в местах примыкания синовии к хрящу. Весьма вероятно, что воспаление усиливает деградацию и разрушение хрящевой ткани посредством продукции провоспалительных ци-токинов и высвобождения матричных металлопро-теиназ. В развитии ОА имеет значение несоответствие между значительной физической нагрузкой на суставную поверхность хрящей и способностью хрящей сопротивляться этой нагрузке. Имеют значение и длительные стереотипные нагрузки на суставы (спортсмены, представители определенных профессий).
Факторы риска развития ОА: дефицит эстрогенов у женщин в менопаузе, травмы суставов, генетические дефекты гена коллагена, избыточная масса тела. Риск развития ОА увеличивается на 10% при прибавке веса на 1 кг.
Заболевание может длительно протекать бессимптомно, хотя рентгенологически находят изменения костей. Чаще у больных постепенно появляются боли (особенно при движениях) в области пораженных суставов, хруст при движениях. Боли в крупных суставах ног, испытывающих большую нагрузку при ходьбе, усиливаются после движения и уменьшаются в покое. Боли связаны с раздражением капсулы сустава костными выступами, сопутствующим воспалением, периартикулярным мышечным спазмом. Возможна легкая скованность в пораженном суставе после периода покоя. Чаще всего в процесс вовлекаются крупные суставы нижних конечностей (коленные, тазобедренные), подвергающие-
ся наибольшей нагрузке, особенно при ожирении. Часто поражаются и мелкие суставы кистей с деформацией дистальных (с образованием узлов Ге-бердена), реже проксимальных межфаланговых суставов.
Наблюдают быстропреходящие воспалительные изменения в суставах, особенно после легких травм, однако больших деформаций и анкилозов суставов не возникает. При поражении тазобедренных и коленных суставов болевые ощущения могут приводить к существенным нарушениям их функции. Небольшая деформация суставов возникает вследствие избыточного краевого роста костей с появлением остеофитов.
Существенное значение могут приобретать дистрофические изменения позвоночника с остеофитами по краям тел позвонков, поражением межпозвонковых и позвоночно-реберных суставов, а также межпозвоночных дисков. При этом возможно сдавление нервных корешков, элементов симпатической нервной системы, что иногда ведет к разнообразной неврологической симптоматике (радику-лярные боли, парестезии, ослабление рефлексов).
ОА может быть локальным (поражаются 1—2 сустава) или генерализованным. В этом случае бывает нелегко вначале дифференцировать его с ревматоидным артритом, от которого он отличается отсутствием больших деформаций и анкилозов. Иногда развивается эрозивный остеоартрит (с более тяжелым поражением суставов, деструкцией хряща, воспалением), который бывает трудноотличим от серо-негативного ревматоидного артрита.
При появлении воспалительных изменений в суставах, иногда в крови отмечается увеличение числа лейкоцитов, увеличение СОЭ. Рано возникают сужение суставной щели (в результате уменьшения хрящей), подхрящевой остеосклероз с деформацией суставных поверхностей, остеофитами, остеопоро-зом в эпифизах.
Различают ОА первичный (локализованный или генерализованный, с поражением трех и более суставов) и вторичный.
Причинами вторичного ОА могут быть метаболические нарушения (алкаптонурия, гемохроматоз, хондрокальциноз), посттравматические расстройства, эндокринные заболевания (сахарный диабет, акромегалия, гиперпаратиреоз), нейропатические нарушения, асептический некроз при кортикосте-роидной терапии.
Лечение должно быть направлено на предотвращение прогрессирования дегенеративного процесса в суставном хряще, уменьшение болевого синдрома и воспаления, предотвращение инвалидиза-ции и улучшение качества жизни. Одним из основных факторов в лечении является разгрузка пораженного сустава, ограничение длительной ходьбы и
Таблица 1. Рекомендуемые при остеоартрозе дозы НПВС
Препарат Диапазон доз (мг/день) Кратность приема в течение дня
Диклофенак 75—150 1—3
Ибупрофен 1200—2000 3—6
Флугалин 100—200 1—3
Кетопрофен 100—200 2—3
Напроксен 250—750 1—2
Мелоксикам 7,5 1
Лорноксикам 8—16 2
Нимесулид 100—200 2
Целекоксиб 100—200 2
Валдекоксиб 10 1
стояния. Однако эти периоды должны быть максимально сокращены, а больным должна быть рекомендована лечебная гимнастика с движением пораженных суставов. Лечебную гимнастику с постепенным увеличением объема и количества движений такие больные должны выполнять систематически. Тренировка четырехглавой мышцы бедра уменьшает риск проявлений ОА коленных суставов у женщин в результате увеличения способности мышцы распределять нагрузку на сустав.
Важное направление лечения — психотерапевтическое воздействие, разъяснение больному доброкачественной природы заболевания, указание на благоприятность прогноза. Важнейшими принципами немедикаментозного лечения являются мероприятия, направленные на снижение веса больного, диетические ограничения. Уменьшение индекса массы тела на 2 единицы приводит к 50% снижению риска развития ОА коленных суставов.
Анальгетическим эффектом обладают и некоторые физиотерапевтические процедуры с использованием местного холода или тепла, ультрафиолетового облучения, чрескожной электростимуляции нервов.
В настоящее время сформулированы основные принципы лечения ОА (Рекомендации EULAR, 2003). Оптимальное лечение данной патологии требует комбинации медикаментозных и немедикаментоз-
■ Прибавка массы тела на 1 кг увеличивает риск развития ОА на 10%.
■ Риск развития ОА коленных суставов снижается на 50% при уменьшении индекса массы тела на 2 единицы.
ных методов терапии. При этом необходимо учитывать факторы риска развития этого заболевания (избыточный вес, механические факторы, физическая активность), возраст, интенсивность болевого синдрома и степень функциональных нарушений, наличие воспалительного процесса, локализацию и степень структурного повреждения.
Непосредственной целью лечения больного является уменьшение болевого синдрома и улучшение функции пораженного сустава. Эти параметры могут быть объективизированы и зарегистрированы при помощи специальных вопросников в баллах или с использованием визуальной аналоговой шкалы, когда больной сам отмечает изменение уровня боли в покое или при движении. Фармакологические средства при ОА могут оказывать быстрый симптоматический эффект (ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) или медленный обезболивающий эффект (т.н. базисные или «хондропротективные» препараты).
По существующим рекомендациям ВОЗ, больным остеоартрозом анальгетическую терапию следует начинать с ацетаминофена (парацетамол), а при его неэффективности — с НПВС, селективно ингибирующих ЦОГ-2. Прием 4,0 г ацетаминофена в день был сравним по эффективности с двумя дозами ибупрофена (1200 мг и 2400 мг) у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, а переносимость препарата была лучше. Показано преимущество его применения у больных ОА с легким и умеренным болевым синдромом, но клиническая эффективность выше у НПВС.
Преимущество препарата перед другими аналь-гетическими средствами заключается в его низкой токсичности для ЖКТ, однако у больных с выраженным болевым синдромом и наличием воспаления ацетаминофен недостаточно эффективен и требуется назначение НПВС.
Эффект НПВС обусловлен подавлением активности циклоокси-геназы (ЦОГ) — основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты. НПВС подавляют активность обеих изоформ ЦОГ, но противовоспалительная их активность связана с ингибицией ЦОГ-2, которая экс-прессируется преимущественно в местах тканевого повреждения. Наиболее безопасные селективные ингибиторы ЦОГ-2: мелоксикам (7,5 мг/сут.), целе-коксиб (100—200 мг/сут.) и нимесулид (200 мг/сут.).
Большинство НПВС обладают большим ингиби-рующим действием на ЦОГ-1, присутствующую в клетках различных органов и регулирующую продукцию простагландинов, чем и объясняется, по-ви-
димому, природа основных побочных эффектов этих препаратов. НПВС следует применять пациентам, у которых отсутствует выраженный клинический ответ на прием ацетаминофена. При повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений необходимо отдавать предпочтение селективным ингибиторам ЦОГ-2 либо применять неселективные препараты в комбинации с мизопростолом, ингибиторами протонного насоса, высокими дозами антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов. Лечение этими препаратами следует проводить, прежде всего, у больных с факторами риска, а именно у лиц пожилого возраста, с наличием язвы в анамнезе, с сопутствующей терапией глюкокортикоидами.
Необходимо помнить, что применение индоме-тацина и пироксикама у больных ОА не рекомендуется в связи с тем, что препараты обладают тяжелыми побочными реакциями и нежелательно взаимодействуют с гипотензивными и мочегонными препаратами, бета-блокаторами, часто использующимися пожилыми больными. Кроме того, индомета-цин способен усиливать дегенерацию хрящей. Оптимальными препаратами являются диклофенак (50—100 мг/сут.), ибупрофен (1200—1800 мг/сут.) и кетопрофен (100 мг).
Общие принципы назначения НПВС при ос-теоартрозе:
■ использовать минимальную эффективную дозу;
■ избегать одновременного приема нескольких НПВП;
■ оценивать эффективность препарата через месяц и заменять другим при отсутствии эффекта;
■ больной не должен принимать лекарство, если не чувствует боли.
Применение НПВС при ОА должно ограничиваться 2—3 нед. непрерывного приема, т.к. неселективные в отношении циклооксигеназы НПВС при длительном приеме способны усугубить течение ОА в связи с влиянием на ИЛ-1. Ингибиторы ЦОГ-2 продолжают изучаться не только с точки зрения их эффективности и безопасности. В частности, имеются сведения о способности препаратов предотвращать развитие болезни Альцгеймера и рака прямой кишки, но, с другой стороны, увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений.
Учитывая, что при ОА поражение часто ограничивается одним или несколькими суставами, можно применять локальную терапию, помогающую избежать системных побочных реакций. Используются мази, гели, кремы на основе НПВС. Однако из контролируемых исследований следует, что эффективность их недостаточно высока. Создана форма НПВС в виде пластыря. Так, диклофенак в пластыре (180 мг) был эффективнее, чем плацебо в 2-недель-ном исследовании у 155 больных с гонартрозом. При этом определялась низкая концентрация пре-
парата в плазме и синовиальной жидкости. И хотя необходимо много исследований, чтобы подтвердить эффективность пластыря, эта форма введения НПВС может иметь преимущества и уменьшить потребность в системных препаратах.
Наличие суставного выпота служит показанием для внутрисуставного введения глюкокортикоидов, особенно в коленные, но не в тазобедренные суставы. Однако эффект их сохраняется в течение короткого периода — 1—3 нед. Глюкокортикоиды ин-гибируют синтез ИЛ-1-бета и ФНО-альфа в культуре синовиальной ткани при ОА и могут оказывать положительное влияние на деструкцию ткани. Наиболее эффективен триамсинолон ацетонид. Важно помнить, что перед введением глюкокортикои-дов следует удалить синовиальную жидкость, уменьшив давление в суставе. Необходимость двукратного введения глюкокортикоидов в один сустав в течение года говорит о неэффективности этого метода лечения. Однако в клинической практике у некоторых больных без явных признаков воспаления, по непонятным причинам, после внутрисуставного введения глюкокортикоидов значительно уменьшается симптоматика. Артроцентез сам по себе также может вызывать уменьшение симптоматики, как показано в работе, где промывание коленного сустава местным анестетиком и физиологическим раствором было эффективным у
больных с манифестным остеоартрозом коленных суставов, наблюдаемых в течение 12 нед., по сравнению с больными на медикаментозной терапии. Это свидетельствует, что сам артроцентез, возможно, эффективен у части больных в отношении симптомов остеоартроза.
В последние годы все большее внимание уделяется т.н. средствам, модифицирующим структуру хряща. Эти препараты существенно отличаются от симптоматических. В отличие от последних, они действуют медленнее — эффект наступает через месяц после начала терапии, но при этом отмечается постепенное его усиление. В то же время применение симптоматических средств приводит к быстрому эффекту, однако в дальнейшем существенного улучшения состояния не наблюдается. Препараты из группы медленно действующих способны влиять на процессы метаболизма хряща, ослабляя катабо-лические реакции и стимулируя анаболические. Препараты этой группы представляют собой естественные компоненты хряща. Наиболее изученными с позиций доказательной медицины являются глюко-замин и хондроитин. В настоящее время эффективность этих препаратов в терапии ОА уже доказана. Их особенностью является время наступления эффекта, обычно спустя 2—8 нед. от начала лечения, и сохранение эффекта в течение 2—3 мес. после его прекращения.
Хондроитин сульфат (ХС) — глюкозаминогли-кан, который находится в экстрацеллюлярном ма-триксе суставного хряща. При приеме внутрь он хорошо абсорбируется и обнаруживается в высоких концентрациях в синовиальной жидкости. В исследованиях in vitro показано, что ХС обладает противовоспалительным действием, в основном на клеточный компонент воспаления, стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и протеоглика-нов и ингибирует действие протеолитических ферментов. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована эффективность ХС в отношении влияния на болевой синдром и функциональное состояние суставов при хорошей переносимости, причем терапевтический эффект сохранялся в течение 3 мес. после его отмены.
В мета-анализе Richi F. et al. показано, что глю-козамин обладает структурно-модифицирующим (при 3-летнем приеме замедляет разрушительный процесс в суставном хряще) действием. Отмечена безопасность приема как глюкозамина, так и хон-дроитина. Согласно результатам проведенного исследования в 16 центрах США, в группе больных с выраженностью болевого синдрома, от умеренного до выраженного, прием глюкозамина гидрохлорида в комбинации с хондроитин сульфатом приводил через 6 мес. к достоверному снижению выраженности болевого синдрома по сравнению с группой плацебо (снижение боли у 79,2% пациентов по сравнению с 54,3% пациентами в группе плацебо). Монотерапия глюкозамином гидрохлоридом (65,7 и 54,3%), хондроитином сульфатом (61,4 и 54,3%) достоверно не превышала эффективность плацебо.
Мета-анализ двойных слепых плацебо-контро-лируемых исследований действия хондроитин сульфата на больных гон- и коксартрозом (372 и 404 больных соответственно) подтвердил способность препарата замедлять прогрессирование ос-теоартроза по сравнению с плацебо и НПВС. Эти выводы были подтверждены на ежегодном Европейском конгрессе ревматологов в Стокгольме (2002 г.) на основании результатов лечения в течение 2-х лет хондроитин сульфатом (800 мг/сут.) 300 больных с гонартрозом.
Хондроитин сульфат обычно назначается в дозе 1000—15000 мг/сут. 2—3 р/сут., глюкозамин сульфат — в дозе 1500 мг/сут. однократно в течение не менее 6 мес., повторными курсами. Препаратом, представляющим собой хондроитин сульфат, является структум. Глюкозамин сульфат является активным ингредиентом препарата дона (ви-артрил, артрил, праксис, биофлекс). Имеются комбинированные препараты, содержащие хондрои-тин сульфат и глюкозамин сульфат (терафлекс).
Относительно новым средством в лечении ОА является диацереин — противовоспалительное лекарство без влияния на ЦОГ или липооксигеназу, но эффективное при ОА (на моделях животных), обладающее ингибирующим действием на ИЛ-1. В слепом исследовании проведено сравнение диацереи-на с плацебо, теноксикамом и комбинацией диаце-реина с теноксикамом. Оба препарата оказались эффективнее плацебо, причем эффект быстрее наступал у теноксикама, у диацереина — через 6 нед. Легкую диарею отметили 37% больных, получавших ди-ацереин.
Продолжается изучение эффективности других препаратов, влияющих на металлопротеиназы. Имеются предварительные данные о способности тетрациклина и доксициклина замедлять потерю хрящевой ткани у больных ОА Есть единичные сообщения о положительном влиянии на течение ОА продуктов метаболизма гепарина, содержащих глюко-заминогликаны: пентозана полисульфата натрия и кальция, выявленном в исследованиях in vitro на моделях животных.
Имеются сведения, что экстракт неомыляемых соединений авокадо и сои (ЭНСАС, лиаскледин), при хорошей переносимости и высокой безопасности, позволяет уменьшить боли в покое и при ходьбе, улучшить функциональное состояние коленных и тазобедренных суставов при ОА, снизить потребность в НПВС и анальгетиках.
Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты при ОА коленных суставов эффективнее, чем плацебо (по разным данным, на 4—90%), уменьшает боль и улучшает функциональное состояние (уровень доказательств В) при незначительных побочных эффектах.
В исследовании у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ОА коленных суставов отмечен отчетливый эффект по сравнению с плацебо после 5 еженедельных инъекций 25 мг гиалуроната натрия (2,5 мл), сохраняющийся в течение 13 нед. Серьезных доказательств структурно-модифицирующих свойств гиалуроновой кислоты нет.
Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты могут быть назначены при ОА коленных суставов с целью уменьшения боли при неэффективности парацетамола и НПВП или противопоказаниях к их использованию. Курс лечения включает в себя 3—5 инъекций высокомолекулярных препаратов в дозе, эквивалентной 25 мг (2,5 мл) гиалуроната натрия, с кратностью 1 раз в неделю. Эффект после лечения сохраняется от 3 мес. до 1 года. Препарат уменьшает боли в коленном суставе, хорошо переносится, способен отсрочить оперативное лечение.
Однако эффективность использования внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты при ОА тазобедренных суставов не доказана.
При тяжелых поражениях тазобедренных суставов проводят артропластику. Эндопротезирова-ние следует выполнять при выраженных рентгенологических проявлениях остеоартроза, выраженном неконтролируемом болевом синдроме и инвалидности.
В отношении жизни прогноз благоприятный, однако остеоартроз занимает одно из первых мест среди причин инвалидности. Это обусловливает
большую социальную значимость проблемы его лечения.
Принципы лечения остеоартроза
■ Снижение массы тела, движения.
■ Анальгетики и НПВС.
■ Средства, модифицирующие структуру хряща.
■ Физиотерапия.
■ Остеотомия и протезирование суставов. МС
ЛИТЕРАТУРА
1. Hansen K,Eliott M.E. Osteoarthritis. In Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach. /Ed. J.T.DiPiro, RLTalbert, G.C.Yee et al. //McGrow-Hill.Sixth ed. — 2005: 1685—1703.
2. Насонов ЕЛ. Сравнительная характеристика структурно-модифицирующих средств (базисных) при остеоартрозе, основанная на доказательствах. //МРЖ — 2004. № 6. — С. 385.
3. Bradley I.D., Brandt KD, Katz B.P. et al. Comparison of an antiinflammatory dose of ibuprofen an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. //N Engi J Med. — 1991; 325: 87—91.
4. Pincus Т, Callahan LE, Wolfe E et al. Arthrotec compared to acetaminophen (ACTA): clinical trial in patients with osteoarthritis (OA) of the hip or knee. //Arthritis Rheum. — 1999; 42; 404.
5. Leeb B.E, Schweitzer H, Montag K, Smolen J.S. A meta-analysis of chondroitmsulfate m the treatment of osteoarthritis. //Osteoarthritis Cartilage. - 1999; 7; Suppl A; abstr 130.
6. Eugenio-Sarmiento RM, Manapat BHD, Salido E.O. The efficacy of chondroitin-sulfate in the treatment of knee osteoarthritis:
a meta-analysis. //Osteoarthritis Cartilage. - 1999; 7; Suppl A, abstr 139.
7. Michel BA, Bruhlmann 1!, Stuck G., Uebelhart D. Chondroprotection through Chondrosutf: the Zurich study! //Ann. Rheum. Dis - 2002; 61 (Suppl I): 116.
8. Reginster J.Y, Deroisy R, Rovati L.C et.al. «Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial.» //Lancet. - 2001; 357; 251-256.
9. Uebelhart D., Knussel O., Theiler R Efficacy and tolerability of oral chondroitin-sulfate in painful knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controfled, multicentre 6-month trial. Osteoarthritis Cartilage. - 1999; 7; Suppl A, abstr 144.
10. Verbruggen G., Goemaere S., Veys E. Chondroitin sulfate: S/DMOAD (structure disease modifying anti-osteoarthritic drugs) in the treatment of finger joint OA Osteoarthritis Cartilage. - 1998.; 6 (suppl A): 37—38.
11. Busci L, Poor D. Efficacy and tolerahility of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow acting drug for osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. - 1998; 6 (suppl A): 37-38.
12. Dreiser RL. A large, randomised, placebo controlled, double-blind study of Glucosamine Sulfate vs Piroxicam and their association of the kinetics of the symptomatic effect in knee osteoarthritis. //Rheumatol Europe. - 1997; 26; Suppl 2: 285.
