CC BY
46
Должиков А.А. ©
Руководитель научно-образовательного центра «Прикладной иммуноморфологии и цитогенетики»; заведующий отделением онкоморфологии,
Белгородский государственный национальный исследовательский университет ОГКУЗ особого типа «Белгородское патологоанатомическое бюро»
ПРОБЛЕМЫ ОРГАНИЗАЦИИ И МЕТОДОВ СКРИНИНГА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Аннотация
Статья посвящена обзору формирования принципов скрининга предраковых изменений и рака шейки матки, современным направлениям его совершенствования, существующих медицинских, технологических, организационных проблем. Приведен анализ существующих морфологических методов скрининга, оценка их эффективности и социально-экономической оправданности.
Ключевые слова: рак шейки матки, скрининг Keywords: cervical caner, screening
В структуре онкологической заболеваемости женского населения рак шейки матки (РШМ) занимает 3-е место без учета опухолей желудочно-кишечного тракта и кожи. В целом в период с 2001 по 2011 годы в России произошло увеличение числа случаев заболеваний раком шейки матки с 11854 до 14834, что связано как с истинным приростом заболеваемости, так и улучшением диагностики. О последнем факторе свидетельствует то, что за этот же период доля неинвазивного рака (in situ) увеличилась почти в 2 раза с 12,8% до 21,2%. Однако высокой остается доля случаев с III-IV стадиями заболевания (суммарно 35,9%). Летальность на первом году составила в 2011 году в среднем по России 17,4%, но в некоторых регионах достигает 25%. [5, 240].
РШМ относится к визуальным локализациям опухолей, для выявления которых нет объективных технических препятствий. В структуре злокачественных новообразований, выявленных при профилактических осмотрах, первое место закономерно занимают опухоли кожи, на втором находятся опухоли легких, что достигнуто за счет относительной массовости флюорографии. Рак шейки матки в данной структуре составляет частоту в 3 раза меньшую, хотя для его выявления необходимо периодическое обследование у гинеколога и выполнение скрининговых процедур, ставших в Европе и многих других странах рутинными и обязательными. РШМ при раннем выявлении является практически 100% излечимым заболеванием. Но в реальности нередкими являются случаи трудно объяснимой запущенности заболевания у пациенток молодого возраста.
РШМ является заболеванием, при котором скрининговые мероприятия могут быть заведомо эффективными, так как: 1) это важная проблема для здоровья, осознание чего населением возможно через просветительские мероприятия; 2) имеется длительная бессимптомная фаза, в течение которой возможно выявление признаков атипии (длительность прогрессии от преинвазивной стадии до инвазивного рака может составлять до 10 лет); 3) значительна доля доклинических поражений; 4) при ранней диагностике возможно эффективное и полное лечение.
История скрининга РШМ исходит от исследований George N. Papanicolaou -греческого исследователя, мигрировавшего в США, который в 1928 году сообщил о возможности цитологического выявления злокачественных клеток в цитологических мазках, в том числе в преинвазивной стадии. Первоначально скептическое отношение к исследованиям Папаниколау в 1940-е годы сменилось подтверждением многими другими авторами, а разработанный метод получил название ПАП теста [9, 1]. Впервые скрининг с использованием цитологического метода стал выполняться в канадской провинции
© Должиков А.А., 2013 г.
Британская Колумбия в 40-х годах прошлого века, в 50 - 70-х годах скрининговые программы появились в Японии, США, Китае, Финляндии, Швеции, Исландии, Германии, Бразилии и других странах.
Доказанной является эффективность организованного скрининга, предусматривающего определение популяции женщин, подлежащих скринингу, четкую периодичность, активное приглашение женщин на обследование. Но до настоящего времени во многих странах преобладает неорганизованный (оппортунистический) скрининг, когда обследование выполняется при самообращении женщин, прежде всего по другим причинам. Обсуждаемым является вопрос о времени начала и окончания скрининга, его периодичности в зависимости от результатов предшествующих исследований, методика выполнения исследования.
В 70-х годах в России после создания централизованных цитологических лабораторий и начала скрининга в регионах с наиболее успешной его реализацией произошло существенное снижение заболеваемости РШМ. Демонстративным примером являются результаты организованного и контролируемого скрининга в системе медицинских учреждений Октябрьской железной дороги (с 1965 по 1984 г). Заболеваемость инвазивным РШМ снизилась с 31,61 до 8,13 на 100 000 женщин (на 74,3%), снизилась смертность. Соотношение инвазивного и преинвазивного РШМ изменилось с 2:1 в 1964 г. до 1:4 в 1984 г. Это важный, но уже только исторический факт. С 90-х годов наметилась отрицательная тенденция [3, 66].
Примерами успеха скрининга РШМ являются результаты в Финляндии и Швеции, где смертность от РШМ в результате почти 100% охвата скринингом снизилась на 80%, тогда как в Норвегии при 5% охвате скринингом смертность от РШМ снизилась только на 10% [3, 66]. Финская модель скрининга, при которой на фоне образовательной программы среди населения к нему привлекается максимальное число женщин в возрасте 30 - 59 лет с интервалом 5 лет, считается одной из наиболее эффективных.
Показательна статистика в Великобритании. С увеличением охвата скринингом с 45% в 1988 г. до 80,3% в 2005 г. произошло снижение заболеваемости РШМ на 42%, а смертности на 60%. В период до 2011 г. охват скринингом остается близким к 80% (NHS Cervical Screening Programme. Annual Review, 2011 / www.Cancerscreening.nhs.uk ).
Сопоставление трех вариантов программ скрининга в США: американской раковой ассоциации (American cancer society - ACS), целевой группы профилактического сервиса (U.S. Preventive services task force - USPSTF), американского колледжа акушеров и гинекологов (American colledge of obstetricians and gynecologists - ACOG) свидетельствует о наличии некоторых расхождений по организации скрининга [ACOG Practice Bulletin. - 2003. - №45]. Возраст начала скрининга с применением обычного цитологического метода рекомендуется с 21 года вне зависимости от возраста начала сексуальной активности (ACOG) или примерно через 3 года после первых половых контактов, но не позже возраста 21 год (ACS, USPSTF). По частоте обследования основными являются два момента: частота в связи с возрастом и в связи с результатами предшествующих тестов. В возрасте до 30 лет рекомендуется либо ежегодное обследование (ACS), либо раз в 2 года (ACOG).
В рекомендациях USPSTF указана необходимость исследования не реже одного раза в 3 года. У женщин старше 30 лет при 3-х отрицательных последних исследованиях рекомендовано обследование каждые 2-3 года (ACS) или 3 года (ACOG). Относительно возраста прекращения скрининга колебания находятся в интервале от 65 до 70 лет. ACS рекомендует прекращение скрининга в возрасте старше 70 лет при 3-х и более нормальных предыдущих тестах и отсутствии атипии в цитологических тестах за последние 10 лет, аналогичный подход рекомендуется ACOG в возрастном интервале 65-70 лет. По рекомендациям USPSTF возраст составляет старше 65 лет. При наличии риска РШМ скрининг должен быть продолжен вне зависимости от возраста. Отдельно рассматриваются показания к проведению скрининга после гистерэктомии и у лиц, привитых от вирусов папилломы человека (ВПЧ). Аналогичные рекомендации даны в национальной
объединенной противораковой сети (National comprehensive cancer network) (Cervical Cancer Screening. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. - V.I.2010. www.nccn.org).
В целом рекомендации, принятые в США, отличаются большей активностью, касаясь как меньшего возраста его начала (с 21 года), так и частоты (при определенных случаях ежегодно). В Великобритании скрининг проводится в возрастном интервале 25-49 лет каждые 3 года, в возрасте 50-64 года - каждые 5 лет [6, 251; NHS Cervical Screening Programme. Annual Review, 2011 / www.Cancerscreening.nhs.uk].
В организации и частоте скрининга существенное значение имеют материальные затраты, которые государство готово понести для выполнения исследований, но ни одно из государств не может обеспечить близкий к 100% ежегодный охват цитологическим скринингом. В связи с этим ВОЗ рекомендует при ограниченных ресурсах проводить скрининг хотя бы 1 раз у всех женщин 35-40 лет, а при наличии возможностей проводить его 1 раз в 10 или в 5 лет для всех женщин 35-55 лет. Как идеальный рекомендуется скрининг женщин в возрасте 25-65 лет сначала 2 года подряд, а затем каждые 3 года при отрицательных результатах. До 25 лет скрининг проводить не рекомендуется, так как у молодых пациенток в значительном числе случаев ВПЧ инфекция имеет транзиторный характер. Для женщин старше 65 лет скрининг не нужен, если у них 2 раза подряд были отрицательные результаты [1, 59]. В этой связи цитологический скрининг, интегрированный в СССР в систему ежегодных профилактических осмотров, был простым решением, но наиболее затратным и неэффективным [3, 66].
Несмотря на наличие рекомендаций ВОЗ [WHO. Comprehensive Cervical Cancer Control. A Guide to Essential Practice. Geneva, 2006], выработанные алгоритмы, национальные стандарты диагностики предраковых изменений и рака шейки матки, дальнейшей клинической тактики, остается ряд проблем, прямо связанных с диагностическими технологиями. К ним относятся проблема ложноположительных цитологических заключений, отсутствие достоверных прогностических критериев биологического поведения дисплазий, неопределенность тактики в отношении пациенток с инфекцией ВПЧ высокого онкогенного риска, но без атипических цитологических изменений.
До настоящего времени актуальным является определение роли различных методов диагностики неопластических изменений шейки матки: цитологического, гистологического, тестирования на наличие ВПЧ инфекции, исходя из их диагностической чувствительности и специфичности, стоимости, технической сложности и степени инвазивности. Цитологическое исследование справедливо занимает место «золотого стандарта» при выполнении первичного обследования и скрининга. Однако сохраняется дискордантность между результатами цитологического и гистологического исследований, а чувствительность и специфичность традиционного цитологического исследования с окраской по Papanicolau (ПАП тест) далеки от идеальных [9, 1]. Средняя чувствительность ПАП теста составляет 47% (от 30 до 80%), специфичность - 95 % (86 - 100%). Даже при инвазивных карциномах шейки матки чувствительность варьирует от 16 до 82%, а у значительного числа пациенток (15-35 %) с карциномами шейки матки ранее имелись негативные результаты ПАП теста [12, 141]. Ложноположительные результаты при раке шейки матки встречаются в 10-15% случаев. Также низкой является межлабораторная воспроизводимость результатов. Пути решения проблемы заключаются, во-первых, в стандартизации взятия материала, его полноценность в соответствии современным критериям (Bethesda system, 2001). Для получения материала именно из зоны трансформации, который должен содержать клетки плоского, призматического и метапластического эпителия, необходимо применять специальные щетки (Cytobrush, Cervix-brush), а не адаптированные инструменты (ложка Фолькмана, желобоватый зонд, шпатели), при использовании которых информативность материала снижается почти в 3 раза [2, 660]. Необходимо введение единой системы регистрации и интерпретации изменений. Во-вторых, актуальна разработка более объективных и точных методов, в том числе основанных на известных закономерностях канцерогенеза в шейке матки.
В цитологическом скрининге более важным является широта охвата населения, а не частота его проведения. Связано это и с тем, что переход дисплазии в преивазивный рак и переход преинвазивного рака в инвазивный являются процессами достаточно длительными (5-10 лет).
Безусловно, что с целью унифицированной интерпретации данных необходимо использование современной терминологии преинвазивных изменений (цервикальные интраэпителиальные неоплазии - CIN) и системы описания цитологических изменений (Bethesda, 1989, 2001). Визуальный осмотр с пробами с раствором Люголя или уксусной кислотой является дешевым, дает немедленный результат. Однако при высокой чувствительности этот метод обладает низкой специфичностью.
Вопросом выбора является определение предпочтений или варианта комбинации имеющихся в настоящее время основных скрининговых методов: традиционной цитологии, жидкостной цитологии, тестирование на наличие ДНК ВПЧ (ВПЧ тест). В большинстве исследований на больших когортах пациенток показана эффективность сочетания ВПЧ теста и цитологического исследования, но обсуждается его оптимальный вариант [10, 2536; 12, 141; 13, 983; 14, 88; 16, 435; 18, 606; 19, 46; 20, 3469;]. Сочетания методов строятся из двух (цитология, ВПЧ тест) или трех (цитология, ВПЧ тест, кольпоскопия) составляющих.
В аналитической публикации из клиники Кливленда (США) [12, 141] предлагается достаточно четкий алгоритм скрининга пациенток. Во-первых, рекомендуется проведение скрининга с возраста 30 лет и старше. Во-вторых, указывается, что положительный ВПЧ тест сам по себе не свидетельствует о возможном развитии CIN III и РШМ, в связи с чем существует избыточность в выполнении кольпоскопии и биопсии шейки матки. Группа по изучению атипичных плоскоклеточных изменений неопределенного потенциала (ASCUS -atypical squamous cells of undetermined potential) и плоскоклеточных интраэпителиальных изменений низкой степени (LSIL - low-grade squamous intraepithelial lésions) национального института рака США (ALTS - от ASCUS and LSIL trial study) выявила, что только у 77 из 611 пациенток с данными изменениями в последующем была диагностирована CIN III. Рекомендуется одновременное использование ВПЧ и ПАП тестов с дальнейшим определением тактики в зависимости от результатов. При отрицательных результатах обоих тестов риск развития РШМ крайне низкий и достаточным является повтор исследования через 3 года. В случаях ВПЧ+ ПАП- рекомендуется повтор исследования через 6-12 месяцев. При обнаружении атипичных цитологических изменений (ASCUS) и отрицательном ВПЧ тесте рекомендован повтор ПАП теста через 12 месяцев. В ситуациях с наличием ASCUS при позитивном ВПЧ тесте, а также при обнаружении LSIL или HSIL вне зависимости от результатов ВПЧ тестирования рекомендована кольпоскопия.
Обследование 6257 пациенток в Швеции (данные за период с 1997 по 2005 г.) выявило 104 случая с положительными ВПЧ и ПАП тестами, 328 - с положительным ВПЧ тестом при отрицательном ПАП, 41 - с отрицательным ВПЧ тестом, положительным ПАП тестом. В первой группе при стандартном дальнейшем обследовании в 35 наблюдениях выявлена CIN III, в 23 - CIN II. Во второй группе при повторном двойном тестировании из 255 пациенток у 114 выявлена персистирующая ВПЧ инфекция, из них 95 подвергнуты кольпоскопии, в результате которой выявлено 13 случаев CIN III и 12 - CIN II. По результатам статистического анализа авторы приходят к заключению, что использование первоначально ВПЧ теста с последующим цитологическим исследованием повышает чувствительность метода и является более предпочтительным [14, 88].
Крупное исследование, выполненное в США на материале 20 810 пациенток, содержит анализ риска цервикальных неоплазий в зависимости от результатов цитологического исследования, дополненного ВПЧ тестом. Наблюдение за пациентками осуществлялось в течение 122 месяцев. Из 171 пациентки с диагностированной CIN III или РШМ в течение периода наблюдения, у 123 (71,9%) была изначально выявлена цитологическая атипия и/или был положительный ВПЧ тест. Из них у 118 диагноз был поставлен в течение первых 45 месяцев. Комбинация ПАП теста и ВПЧ теста позволяет
разделить пациенток на группы риска развития РШМ. При этом обнаруживаются существенные отличия в зависимости от результатов исследований. Кумулятивная частота CIN III или РШМ в течение 122 месяцев у пациенток с цитологической атипией, положительным ВПЧ тестом или их сочетанием была 6,83%, тогда как при отрицательных результатах обоих тестов она составила только 0,79%. В течение первых 45 месяцев также выявлено 5-кратное отличие в кумулятивной частоте CIN III и РШМ. Особое значение в эффективности скрининга имеет качество получения и подготовки исследуемого материала. Положительный ВПЧ тест вне зависимости от результатов ПАП теста указывает на необходимость продолжения участия в скрининге, так как отражает факт персистенции вирусной инфекции.
Одна из последних публикаций по результатам скрининга в Великобритании 13, 983] одержит данные, полученные при обследовании 10 051 пациенток в возрасте 25-64 лет. Стартовым было цитологическое исследование с применением жидкостной цитологии. В дальнейшем обследовались пациентки с пограничными цитологическими изменениями (дискариозом), которые составили 64,7%, и пациентки с умеренным дискариозом (35,3%). После цитологического исследования в качестве сортировочного (triage) использован ВПЧ тест. При отрицательных результатах пациентки подлежали организованному скринингу через 3 или 5 лет в зависимости от возраста (до или старше 50 лет). При позитивном ВПЧ тесте следующим этапом было кольпоскопическое исследование с ранжированием пациенток в зависимости от результата. Последующее цитологическое исследование выполнялось с целью контроля эффективности лечения при CIN I и CIN II. Авторы приходят к выводу, что использование ВПЧ тестирования как сортировочного метода после первичного цитологического исследования позволяет ограничиться последующей кольпоскопией при позитивном тесте, не прибегая к повторному цитологическому исследованию, снижая нагрузку и стоимость скрининга.
В совместной публикации британских и американских авторов (Goldhaber-Fiebert J.D. et al., 2008) предложен и финансово обоснован подход с изменением стратегии скрининга с использованием ВПЧ и ПАП теста. Начальное применение ПАП теста в возрасте между 21 и 25 годами с сортирующим использованием ВПЧ теста и последующим переходом на ВПЧ тестирование с сортирующим использованием цитологического исследования экономически более оправдано без потери качества скрининга.
Рекомендации ВОЗ [WHO. Comprehensive Cervical Cancer Control. A Guide to Essential Practice. Geneva, 2006] указывают на первостепенное значение цитологического исследования при больших скрининговых программах. ВПЧ тест в качестве первичного и визуальные скрининговые методы рекомендованы только в пилотных проектах или в случаях пристального мониторинга при наличии достаточных ресурсов. ВПЧ тестирование не рекомендуется у женщин моложе 30 лет [1, 59].
Важно отметить, что с проведением ВПЧ тестирования у пациенток молодого возраста связана просветительская и образовательная составляющая проблемы. При положительном результате ВПЧ теста перед пациенткой встает вопрос о дальнейшей судьбе. Как отечественные [4, 192], так и зарубежные исследователи 13, 983] отмечают, что современная доступность информации об онкогенных свойствах ВПЧ без адекватной интерпретации и разъяснения пациентке значения положительного ВПЧ теста могут привести к серьезным последствиям: ненужные многократные обследования, неоправданная агрессивность лечения, психологический, социальный дискомфорт и депрессивные состояния у пациенток.
Схемы скрининга, рекомендуемые отечественными авторами [4, 192], в качестве стартового метода рекомендуют цитологическое исследование. В дальнейшем при обнаружении LGSIL или ASCUS предлагается три пути с повтором цитологического исследования, использованием ВПЧ тестирования и кольпоскопии в зависимости от технических ресурсов. Такой подход является оптимальным. Проблемы состоят в
обеспечении организованного скрининга и повышении точности цитологической диагностики, о чем уже шла речь.
Среди онкологических заболеваний РШМ уникален тем, что в связи с доказанной ролью ВПЧ инфекции, к методам его профилактики применимы принципы, используемые для профилактики инфекционных заболеваний. Речь идет ободном из важнейших событий в онкогинекологии - разработке вакцин против ВПЧ инфекции, фактически претендующими на роль вакцин против рака. Определенные успехи достигнуты в создании профилактических вакцин, в направлении разработки терапевтических вакцин клинически значимых достижений пока нет [4, 192].
Реальные испытания различных видов вакцин начались с 1980-х годов. Из разработанных видов вакцин предпочтение отдается квадривалентной, направленной против ВПЧ-16, 18, 6, 11 (Гардасил) и бивалентной, направленной против ВПЧ-16, 18 (Церварикс). Детальное рассмотрение данного аспекта проблемы профилактики РШМ не входило в задачу данной работы. Отметим лишь то, что при продемонстрированной эффективности вакцино-профилактического подхода к проблеме РШМ остается целый ряд вопросов методического, организационного и экономического характера. Обсуждаемыми и нуждающимися в дальнейших исследованиях являются вопросы возраста и контингентов (только девочки, или мальчики и девочки) вакцинируемых, сочетания вакцинации с проведением скрининга, необходимость применения дополнительной усиливающей дозы вакцины и ряд других [11, 308; 17, 415].
В качестве заключения можно привести некоторые принципы скрининга РШМ, содержащиеся в Программе Национальной службы здоровья (NHSCSP) Великобритании [6, 251]. Основными целями программы являются:
1) регулярное обследование женщин группы риска предраковых и инвазивных поражений;
2) обеспечение немедленного и эффективного вмешательства;
3) снижение заболеваемости (числа женщин, у которых развивается инвазивный рак) и смертности.
Эффективный скрининг РШМ должен быть экономичным, комфортным для пациентки, безопасным, информативным и своевременным.
Помимо эффективной организации скрининга актуальными остаются стандартизация технических средств, прежде всего цитологического исследования, и интерпретации выявляемых изменений, в которой сохраняются существенные расхождения, получение более полной информации прогностического значения. В качестве мер по решению данных проблем рассматриваются внедрение унифицированных методов жидкостной цитологии, а при наличии материальных ресурсов с дополнением иммуноцитохимией, переобучение персонала, создание унифицированного банка эталонных изображений, особенно в пограничных ситуациях, внедрение системы дистанционного консультирования с помощью телемедицинских технологий, автоматизация цитологических исследований, в том числе и на этапе оценки клеточных изменений.
Литература
1. Кезик В. Скрининг рака шейки матки // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10. - №2. - С. 59 -61.
2. Михетько А.А. Рак шейки матки в республике Карелия. Эпидемиология и скрининг // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56. - №6. - С. 660 - 663.
3. Новик В.И. Скрининг рака шейки матки // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11. - 32. - С. 66 - 73.
4. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: В помощь практическому врачу. - Изд. 2-е, испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192 с.
5. Статистика онкологической помощи населению России в 2011 году / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - Москва, 2012. - 240 с.
6. Титмушш Э., Адамс К. Шейка матки. Цитологический атлас /Пер. с англ. под ред. Н.И. Кондрикова. - М.: Практическая медицина, 2009. - 251 с.
7. Cervical Cancer Screening. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. - V.I.2010. www.nccn.org.
8. Cervical cytology screening. ACOG Practice Bulletin. - 2003. - №45. - P. 417 - 427.
9. Cibas E.S. Cervical and vaginal cytology // Cytology. Diagnostic principles and clinical correlations / E.S. Cibas, B.S. Ducatman . - SAUNDERS Elsevier, 2009. - P. 1 - 58.
10. Cuschieri K. S., Wentzensen N. Human papillomavirus mRNA and p16 detections as biomarkers for the improved diagnosis of cervical neoplasia // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17(10). - P. 2536 - 2545.
11. Goldhaber-Fiebert J.D., Stout N.K., Salomon J.A. [et al.]. Cost-effectiveness of cervical cancer screening with human papillomavirus DNA testing and HPV-16, 18 vaccination // J. Natl. Cancer Inst.
- 2008. - Vol. 100. - P. 308 - 320.
12. Jin X. W., Zanotti K., Yen-Liberman B. New cervical cancer screening strategy: combined Pap and HPV testing // Cleveland Clinical J. of Medicine. - 2005. - Vol. 72, №2. - P. 141 - 148.
13. Kelly R.S., Patnick J., Kitchener H.C. [et al.]. HPV testing as a triage for borderline or mild dyskaryosis on cervical cytology: results from the sentinel sites study // British J. of Cancer. - 2011. - Vol. 105. - P. 983 - 989.
14. Naucler P., Ryd W., Tornberg S. [et al.]. Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening // J. Natl. Cancer. Inst. - 2009. - Vol. 101. - P. 88 - 99.
15. NHS Cervical Screening Programme. Annual Review, 2011 / www.Cancerscreening.nhs.uk
16. Nobbenhuis M.A.E., Helmerhorst T.J.M., van den Brule A.J.C. [et al.]. Primary screening for high risk HPV by home obtained cervicovaginal lavage is an alternative screening tool for unscreened women // J. Clin. Pathol. - 2002. - Vol. 55. - P. 435 - 439.
17. Obradovic M., Mrhar A., Kos M. Cost-effectiviness analysis of HPV-vaccination alongside cervical cancer screening programme in Slovenia // Eur. J. of Public Health. - 2010. - Vol. 20. - No 4. - P. 415
- 421.
18. Rozendaal L., Westerga J., van der Linden J. C. [et al.]. PCR based high risk HPV testing is superior to neural network based screening for predicting incident CIN III in women with normal cytology and borderline changes // J. Clin. Pathol. - 2000 . - Vol. 53. - P. 606 - 611.
19. Sherman M. E., Lorinoz A. T., Scott D. R. [et al.]. Baseline cytology, human papillomavirus testing, and risk for cervical neoplasia; a 10-year cohort analysis // J. of Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95, №1. - P. 46 - 52.
20. Syrjanen K., Naud P., Derchain S. [et al.]. Comparing PAP smear cytology, aided visual inspection, screening colposcopy, cervicography and HPV testing as optional screening tools in Latin America. Study design and baseline data of the LAMS study // Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25. - P. 3469 -3480.
