CC BY
25
и.и. дементьева, Ю.А. Морозов, В.А. Сандриков, М.А. Чарная, А.В. Гончарова, С.В. Федулова
проблема церебральных микроэмболических осложнений у кардиохирургических больных и гемореологические методы их профилактики
Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского РАМН, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2, [email protected]
УДК 616 ВАК 14.01.20
© И.И. Дементьева, Ю.А. Морозов, В.А. Сандриков, М.А. Чарная, А.В. Гончарова, С.В. Федулова, 2010
Одной из наиболее актуальных проблем кардиохирургии является профилактика неврологических осложнений при операциях на открытом сердце и магистральных сосудах, что обусловлено неуклонным ростом хирургических вмешательств подобного рода.
Распространенность инсульта в послеоперационном периоде составляет около 2%, при сахарном диабете и атеросклерозе сонных артерий риск инсульта возрастает до 8%. Непосредственные причины интра- и постоперационного церебрального поражения - эмболия, снижение мозгового кровотока, контактная активация клеток крови в процессе искусственного кровообращения (ИК) и метаболические нарушения. Существенным моментом является также снижение перфузии головного мозга (ГМ). Однако интраоперационный мониторинг церебрального кровотока показал, что по сравнению с гипоперфузией ГМ микроэмболии играют доминирующую роль в развитии послеоперационных неврологических осложнений. Одной из причин возникновения микроэмболов может быть изменение эритроцитарной агрегации (ЭА).
Основными направлениями при изучении ЭА являются теория «мостиков», согласно которой процесс агрегации осуществляется за счет образования фибриногеновых «мостиков» между клетками, и деплеционная
теория, по которой агрегация опосредуется онкоти чески-осмоти ческим меха н измом.
Имеются немногочисленные сообщения о механизмах ЭА и факторах, влияющих на этот процесс. Так, в исследовании А.В. Муравьева и соавт. [2004] было показано, что основной механизм снижения ЭА связан с ингибированием фосфодиэс-теразы и накоплением цАМФ в клетках. Е.В. Ройтманом и соавт. [2004] была предложена теория, объясняющая процесс ЭА стимуляцией a-адренорецепторов. Согласно этой теории, эритроциты в сильно разбавленных суспензиях (гематокрит 0,10,2%) агрегируют преимущественно за счет а1-адренорецепторов. В дальнейшем это положение подтвердили исследования А.В. Муравьева и соавт. [2004]. Также было показано, что на процесс ЭА влияют концентрация плазменного Са2+ и рН крови.
В дальнейшем Ю.А. Морозовым и соавт. [2009] в эксперименте и в клинике была продемонстрирована роль гликемии в активации ЭА. При моделировании различных уровней гликемии в крови здоровых доноров получены следующие результаты ЭА (табл. 1).
Как видно из представленных данных, гликемия от 3,3 до 10,0 ммоль/л не сопровождалась изменениями как степени, так и скорости ЭА. Обращало на себя внимание значимое увеличение показателей ЭА при концентрации глюкозы в крови свыше 10,0 ммоль/л.
Таблица 1
Влияние гликемии на процессы ЭА в эксперименте *р<0,05 по сравнению с другими уровнями гликемии
Гликемия, ммоль/л Степень ЭА, % Скорость ЭА, %/мин
3,3-5,5 9,8±2,7 14,6±4,5
5,6-10,0 9,1 ±0,6 16,9±5,1
Свыше 10,0 16,1 ±4,5* 30,5±9,4*
Таблица 2
Показатели ЭА и гликемии
р<0,05 по сравнению с: *до-операционными значениями, ** концом операции
Группа 1 Группа 2
Этап Степень Скорость Гликемия, Степень Скорость Гликемия,
ЭА, % ЭА, %/мин ммоль/л ЭА, % ЭА, %/мин ммоль/л
До операции 10,1 ±2,5 17,5±6,6 4,4±1,3 9,9±3,4 14,9±4,9 7,9±2,0
Конец операции 9,1±4,6 14,1 ±6,8 10,9± 1,7* 9,2±4,5 15,4±8,2 9,8±2,2*
1-е сутки 11,2±5,4 9,7±6,4* 8,3±1,1*** 14,3±7,4*,** 12,0±6,5 10,4±2,5*
Таблица 3 Группа Степень ЭА, % Скорость ЭА, %/мин
Процессы ЭА при Контроль 0 76,7±6,6 23,7±3,2
инкубации эритроцитов Контроль 1 79,1±5,2 21,1±5,9
с гепарином и Контроль 2 83,2±8,0* 29,6±4,7*
протамином Группа 1 76,4±7,6**/*** 16,2±3,3**
Группа 2 85,9±5,5 18,3±3,2
Группа 3 87,8±9,1 26,2±4,5***
В табл. 2 представлены клинические данные взаимосвязи ЭА и гликемии у кардиохирургических больных без (группа 1) и с (группа 2) сахарным диабетом 1 и 2 типа.
До операции группы 1 и 2 по показателям ЭА достоверно не различались, хотя уровень гликемии был выше в группе 2 (р>0,05). В конце операции в обеих группах отмечалось увеличение концентрации глюкозы в крови (р<0,05 по сравнению с исходными значениями), в большей степени в группе 1. При этом в группе 1 выявлялось уменьшение скорости ЭА (р>0,05), а в группе 2 она не изменялась, степень ЭА в обеих группах в целом оставалась на прежнем уровне. В группе 1 в этот период выявлена высокая корреляция между уровнем гликемии и степенью ЭА (г = 0,78, р = 0,024), а также уровнем гликемии и скоростью ЭА (г = 0,90, р = 0,002). На 1 -е сутки после операции в группе 1 гликемия достоверно снижалась по сравнению с предыдущим этапом, но была выше дооперацион-ных значений (р<0,05). В группе 2 в этот период содержание глюкозы в крови не изменялось по сравнению с концом операции, но было увеличенным по сравнению с исходом (р<0,05). На этом же этапе в группе 1 степень ЭА изменялась незначительно, тогда как в группе 2 отмечено резкое повышение этого показателя (р<0,05 по сравнению с дооперационными величинами, р<0,05 по сравнению с концом операции). В группе 1 скорость ЭА значимо снижалась по сравнению с дооперационными данными, тогда как в группе 2 это уменьшение было недостоверным. В группе 1 выявлена высокая
(г = 0,68, р = 0,04) корреляция между гликемией в конце операции и степенью ЭА на 1-е сутки, и слабая (г = 0,34, р = 0,05) - между гликемией в конце операции и скоростью ЭА на 1-е сутки после операции. Был сделан вывод, что гликемия свыше 10,0 ммоль/л в конце операции служит предиктором гиперагрегации эритроцитов. Более того, эритроциты пациентов с сахарным диабетом оказались менее подвержены колебаниям уровня глюкозы.
Еще одним фактором, влияющим на процессы ЭА, является использование протамина сульфата для нейтрализации антикоагулянтного действия гепарина при кардиохирургических операциях. В экспериментальном исследовании пробы венозной крови здоровых доноров, стабилизированной 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении кровь : цитрат = 9:1, инкубировали с гепарином (контроль 1) в конечной концентрации 5 ЕД/мл (5 мин), протамина сульфатом (контроль 2) в конечной концентрации 0,05 мг/мл (15 мин) и после нейтрализации гепарина протамина сульфатом (опыт) в соотношении гепарин : протамин 1:0,75 (группа 1); 1:1 (группа 2) и 1:2 (группа 3). В качестве контроля 0 использовали пробу цитратной крови. Результаты экспериментального исследования представлены в табл. 3.
Процессы ЭА в цитратной крови характеризовались достаточно высокой степенью ЭА на фоне умеренной скорости. Инкубация в течение 5 мин с гепарином (контроль 1) не сопровождалась изменением как степени (р = 0,160), так и скорости (р = 0,06) ЭА. Однако добавление прота-
мина сульфата приводило к увеличению степени ЭА по сравнению с цитратной (р = 0,003) и гепаринизирован-ной кровью (р = 0,04). Также отмечалось нарастание скорости ЭА (р<0,01) по сравнению с контролем 0 и 1.
Нейтрализация гепарина протамина сульфатом в соотношении 1:0,75 не влияла на степень, но достоверно снижала скорость ЭА по сравнению с контролем 0. Повышение соотношения гепарин : протамин до 1:1 сопровождалось нарастанием степени и скорости ЭА (р<0,01) по сравнению с группой 1. Дальнейшее увеличение количества протамина сульфата до 1:2 не изменяло степень ЭА (р = 0,376) по сравнению с группой 2. Однако при этом выявлено достоверное повышение скорости ЭА по сравнению с группой 1 и 2.
На основании полученных данных был сделан вывод о том, что гепарин даже в высоких концентрациях, которые используют для создания гипокоагуляции во время кардиохирургических операций, не влияет на степень, хотя снижает скорость ЭА. Протамина сульфат оказывает более выраженное негативное влияние на процессы ЭА. Повышение количества вводимого протамина сульфата ведет к увеличению как степени, так и скорости ЭА, что отрицательно сказывается на реологических характеристиках крови.
При изучении влияний условий искусственного кровообращения (ИК) на ЭА было показано, что нормотер-мическое ИК, независимо от его длительности, ведет к повышению ЭА, а короткая гипотермическая перфузия приводит к уменьшению ЭА, в то время как при длительном гипотермическом ИК изменение ЭА не было достоверным. Во время кардиохирургической операции в условиях ИК адренергическая ЭА носит волновой характер с максимальным подъемом ее степени перед началом перфузии, последующим линейным снижением и повышением до уровня дооперационных значений.
Длительность ИК свыше 90 мин приводит к резкому и достоверному снижению степени агрегации. ЭА слабо зависит от содержания красных кровяных телец в диапазоне 450-230 тыс/мкл (гематокрит -= 37%). При снижении их количества ниже 200 тыс/мкл (гематокрит<15%) регистрируется резкий подъем степени ЭА практически в 5 раз, а при дальнейшем увеличении степени гемоди-люции - в 17 раз от исходных значений. В данной ситуации может существенно изменяться величина отрицательного электрического заряда на поверхности эритроцитов, что поддерживает клетки крови во взвешенном состоянии. Снижение дзета-потенциала приводит к нарастанию степени агрегации, вплоть до необратимой.
Вместе с тем при патологических состояниях и усилении ЭА гематокрит в тканях снижается до такой степени, которая нарушает нормальный процесс транскапиллярного обмена. Гиперагрегация в микрососудах сопровождается замедлением кровотока, развитием
стаза в венулах, явлениями вазоконстрикции и дилата-ции. Появление в крови большого количества агрегатов различной формы и величины существенным образом отражается на состоянии микроциркуляции и, следовательно, на функционировании всех органов и систем. Особенно большую чувствительность к этим нарушениям проявляют ГМ, сердце и паренхиматозные органы.
И.И. Дементьева и соавт. [2009] провели изучение роли ЭА в формировании микроэмболических сигналов (МЭС) в сосудах ГМ при операциях на аорте в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного арреста с антеградной бигемисферальной перфузией (АПМ) головного мозга.
Изменение степени и скорости ЭА в крови, оттекающей от ГМ, и количество МЭС представлено на рис. 1 и 2. На рис. 3 приведены результаты исследования артериальной крови, притекающей к ГМ.
До начала ИК отмечалось снижение как степени (р<0,05), так и скорости (р<0,05) ЭА в крови, оттекающей от ГМ. В то же время регистрировалось значимое увеличение этих показателей в артериальной крови. На этом фоне определялось и возрастание количества МЭС.
Во время ИК выявлялось увеличение степени и скорости ЭА в правом и левом бульбусах общей сонной вены по сравнению с предыдущим этапом (р<0,05). При этом количество лоцируемых МЭС также достоверно возрастало. Агрегационные характеристики эритроцитов в притекающей к ГМ крови на этом этапе значимо снижались.
На этапе АПМ степень ЭА в крови, оттекающей от правого полушария ГМ, увеличивалась, тогда как в левом бульбусе общей сонной вены снижалась. В артериальной крови по сравнению с предыдущим этапом эти показатели не изменялись. Одновременно регистрировалось билатеральное возрастание МЭС.
После окончания ИК выявлялось уменьшение степени ЭА в обоих бульбусах (р<0,05), а скорость агрегации по сравнению с этапом АПМ значимо не изменялась. Степень ЭА в артериальной крови снижалась практически до первоначальных значений, а скорость - ниже исходных величин. Количество МЭС в сосудах левого полушария ГМ уменьшалось, а правого - возрастало.
Отмечалось некоторое запаздывание появления МЭС по отношению к изменениям агрегационных характеристик эритроцитов на этапах ИК и АПМ.
Макроэмболия ГМ как осложнение кардиохирургической операции встречается относительно редко. Гораздо чаще регистрируется микроэмболия. При морфологическом исследовании ГМ пациентов, умерших в ранние сроки после операций в условиях ИК, были обнаружены тысячи мирокэмболов в мелких артериолах. Следует отметить, что микроваскулярная блокада не является необратимой. В большинстве случаев окклюзирован-
Рис. 1.
Степень агрегации эритроцитов в правом и левом бульбусах и количество МЭС. Здесь и далее: 1 - до операции; 2 - введение гепарина; 3 - начало ИК; 4 - АПМ; 5 - конец ИК.
400 350 300 250 200 150 100 50 0
25 20 15 10 5 0
2
3
4
5
Рис. 2.
Скорость агрегации эритроцитов в правом и левом бульбусах и количество МЭС.
400 350 300 250 200 150 100 50 0
60 50 40 30 20 10 0
2
3
4
5
Рис. 3.
Степень и скорость агрегации эритроцитов и количество МЭС в притекающей кГМ крови.
и
400 350 300 250 200 150 100 50 0
60 50 40 30 20 10 0
о п.
о
ш
¿3
МЭЛБ
■МЭПБ
■артерия СК
артерия СА
4
2
3
5
ные эмболами сосуды микроциркуляторного русла в течение недели вновь становятся проходимыми.
Внедрение в клиническую практику метода интра-операционной транскраниальной допплерогра-фии (ИТКД) способствовало установлению того факта, что церебральная микроэмболия во время операций в условиях ИК регистрируется у 100% больных. Установлена взаимосвязь числа МЭС, зарегистрированных во время операции, с развитием нейропси-хологических и неврологических осложнений.
Повреждение ГМ после кардиохирургических операций в большей степени обусловлено побочными эффектами перфузии. Считается, что контактная активация клеток крови - главное следствие самого ИК. Запускаемые в ходе ИК каскады биохимических реакций способствуют активации клеток крови с последующим образованием микроагрегатов, вызывают вазоконс-трикцию, приводят к развитию системной воспалитель-
ной реакции. Помимо механической окклюзии микроциркуляторного русла, эритроцитарные микроагрегаты вызывают высвобождение вазоактивных веществ.
При обширных операциях на аорте в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного арреста на фоне значительного снижения системного гематокрита существует еще один механизм образования эритроцитарных агрегатов. В данной ситуации может существенно изменяться величина отрицательного электрического заряда на поверхности эритроцитов, что поддерживает клетки крови во взвешенном состоянии. Эндогенная гиперка-техоламинемия и экзогенное введение адреналина и норадреналина, а также использование гепарина и про-тамина сульфата приводят к снижению дзета-потенциала эритроцитов, причем с увеличением дозы вещества степень агрегации нарастает вплоть до необратимой.
Таким образом, хирургический стресс, сопровождаемый гиперкатехоламинемией, способствует росту ЭА в арте-
Таблица 4
Влияние различных коллоидных растворов на процессы ЭА р<0,05 по сравнению с: * инфуколом, волювеном и ХАЕС-стерилом; ** всеми другими растворами
Объемное соотношение/раствор Степень АЭ, % Скорость ЭА, %/мин
Гелофузин 12,4±3,4* 16,4±5,1
Инфукол 67,1 ±12,1 17,5±4,6
100 Тетраспан 3,9±1,9** 3,5± 1,1**
Волювен 67,3±19,4 23,5±9,4
ХАЕС-стерил 62,0±15,3 27,7±6,9
Гелофузин 10,6±2,3* 16,1 ±4,1
Инфукол 73,9±17,4 19,1 ±7,3
37,5 Тетраспан 2,9±0,9** 2,9±0,8**
Волювен 73,9±10,1 26,0±7,7
ХАЕС-стерил 61,1±13,1 24,6±6,9
Гелофузин 8,5±1,9* 13,9±5,0
Инфукол 86,1±13,0 25,4±4,9
14,3 Тетраспан 4,5±1,5** 5,7±1,6**
Волювен 75,5±14,2 27,9±6,7
ХАЕС-стерил 67,7±20,0 24,8±7,1
Гелофузин 11,9±3,1* 21,4±4,2
Инфукол 76,7± 11,0 18,5±6,9
6,7 Тетраспан 3,9± 1,5** 3,8± 1,2**
Волювен 69,2±15,8 26,3±4,3
ХАЕС-стерил 69,9±15,8 27,0±4,8
риальной крови, что отражается в нарастании МЭС уже до начала ИК. При переходе на ИК регистрируется повышение качественных и количественных характеристик ЭА в оттекающей от ГМ крови на фоне снижения этих параметров в артериальном русле. Это может быть связано со значительными изменениями геометрии кровотока и еще сохраняющейся повышенной концентрации адреналина и норадреналина в крови. При ИТКД регистрируется дальнейшее увеличение количества МЭС.
Во время АПМ разнонаправленные изменения характеристик агрегации эритроцитов в правом и левом бульбусах связаны как непосредственно с техникой проведения АПМ, так и со стимуляцией этих процессов различной скоростью сдвига в сосудах ГМ во время перфузии. Указанные процессы реализуются в максимальном количестве МЭС при ИТКД.
При переходе на естественное кровообращение степень ЭА в артериальной и венозной крови уменьшается при сохраняющейся неизменной высокой скорости агрегато-образования, количество МЭС при этом остается высоким.
Наблюдаемое запаздывание появления МЭС в сосудах ГМ и взаимосвязь МЭС с процессами ЭА свидетельствуют о том, что именно им принадлежит главенствующая роль в формировании микроэмболов и послеоперационных неврологических осложнений. Это подтверждается данными, что у умерших больных с церебральными осложнениями, возникшими в ближайшем послеоперационном периоде, во время операции при ИТКД отме-
чались МЭС, по своим характеристикам соответствующие множеству слипшихся эритроцитарных частиц, так называемая свежая или «красная» эмболия.
К основным методам гемореологической терапии и профилактики повышенной ЭА можно отнести нормоволемическую гемодилюцию, для проведения которой используют плазмозамещающие растворы разной химической природы. Нами было выполнено экспериментальное исследование влияния ряда коллоидных средств на процессы ЭА.
Были изучены растворы гелофузина (B. Braun, Германия) инфукола (Serumwerk Bernburg AG, Германия), тет-распана 6 (B. Braun, Германия), волювена (Fresenius Kabi, Германия), 10% ХАЕС-стерил (Fresenius Kabi, Германия). Инкубацию эритроцитов в течение 15 мин проводили в системе коллоид : кристаллоид в объемном соотношении 6,7; 14,3; 37,5 и 100 об.%. Оценивали степень и скорость ЭА. Контролем служили показатели ЭА в физиологическом растворе: степень ЭА - 75,2±5,1 %; скорость ЭА 27,1 ±2,5 %/мин. Результаты представлены в табл. 4.
Как видно из табл. 4, тетраспан при всех объемных замещениях достоверно снижал как степень, так и скорость ЭА. Гелофузин оказывал аналогичное, но менее выраженное действие. Степень ЭА при использовании инфукола и волювена особенно с большим их объемным содержанием в системе была выше, чем в контроле.
Таким образом, полученные данные позволяют надеяться, что использование раствора тетраспан во время
кардиохирургических операций будет препятствовать повышенной агрегации форменных элементов крови и, как следствие, снижению числа цереб-рал ьных ми кроэмболических осложнений.
дементьева инна иосифовна - доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории экспресс-диагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва).
Морозов Юрий Алексеевич - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории экспресс-диагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва).
Сандриков Валерий александрович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, заместитель директора РНЦХ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва).
Чарная Марина александровна - доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории экспресс-диагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва).
Гончарова алевтина Викторовна - врач лаборатории экспресс-диагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва).
Федулова Светлана Вячеславовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотр. отдела функциональной диагностики РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН (Москва).
