CC BY
141
Проблема серорезистентности при сифилитической инфекции
Шилова А.А.1, Панкратов О.В.2
'Городской кожно-венерологический диспансер, Минск, Беларусь 2Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Shilova A.A.1, Pankratov O.V.2
'City Skin and Venereal Diseases Clinic, Minsk, Belarus 2Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Problem of seroresistance in syphilitic infection
Резюме. Серологические тесты имеют решающее значение в постановке диагноза сифилитической инфекции в дополнение к данным клинической картины, собранного анамнеза и методам прямой детекции возбудителя (темнопольная микроскопия и т.д.). Несмотря на проведенное специфическое лечение, трепонемные тесты у большинства пациентов могут оставаться положительными. Установление механизмов сохранения позитивности серологических тестов, персистирования инфекции у таких пациентов и разработка эффективных методов профилактики неудач в лечении являются одним из основных направлений современной сифилидологии. Особый интерес представляют пациенты с замедленной негативацией серологических реакций и серорезистентным сифилисом. С целью оптимизации лечения вышеуказанных пациентов авторы предполагают изучить бета-лактамазную активность сыворотки крови с помощью тест-систем «Биолактам». Ключевые слова: бета-лактамазная активность, серорезистентный сифилис, лечение, профилактика.
Медицинские новости. — 2015. — №3. — С. 26-28. Summary. Serological tests are critical importance in making the diagnosis of syphilis in addition to the clinical data, collected medical history and methods of direct detection of the pathogen (dark-field microscopy, etc.). Despite carrying a specific treatment treponemal tests in the majority of patients stay positive. Establishment of mechanisms for preserving the positivity of serological tests, of persistent infection in these patients and the development of effective methods of prevention treatment failure is one of the main directions of contemporary venereology. Of particular interest are those wtth slow serological seroconversion and resistant syphilis. To optimize the treatment of the above patients, authors assume examine the activity of beta-lactamase serum using test systems «Biolaktam». Keywords: beta-lactamase activity, resistant syphilis, treatment, prevention. Meditsinskie novosti. - 2015. - N3. - P. 26-28.
Сифилис, как большинство инфекций, имеет волнообразное многостадийное течение с периодами подъема и спада заболеваемости. В Республике Беларусь последний пик заболеваемости был зарегистрирован в 1996 г., тогда пациентов с впервые установленным диагнозом «сифилис» было зарегистрировано 21616 человек. Начиная с 1997 г. и до настоящего времени наблюдается тенденция к снижению заболеваемости сифилисом в нашей стране (Панкратов В.Г., 1999).
По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в Восточной Европе в 2008 г. насчитывалось 46,8 млн новых случаев инфекций, передающихся половым путем, среди них 200 тыс. случаев приходится на сифилис. Тем не менее недавнее увеличение заболеваемости сифилисом женщин и детей в США показывают, что сифилис, передаваемый гетеросексуальным путем, может стать проблемой, набирающей обороты и в США [11]. Несмотря на современные достижения медицины, очевидно, что многие аспекты болезни нуждаются в дальнейшем изучении.
Сифилис многолик и может протекать как манифестно, так и скрыто. Поэтому
его диагностика должна основываться не только на клиническом, но и на лабораторном обследовании больного. Для лабораторной диагностики сифилиса, а также контроля в процессе и конце лечения применяют нетрепонемные (РМП или PRP) и трепонемные (ИФА, РИФ, РПГА) тесты. Клинический диагноз раннего сифилиса подтверждается положительными результатами одного трепонемного и одного нетрепонемного теста; позднего сифилиса - положительными результатами не менее двух трепонемных тестов. При клинически выраженных манифестных формах активного сифилиса серореакции позволяют подтвердить и уточнить диагноз, а при латентных (скрытых) формах они являются основным и нередко единственным критерием. Снижение титра реагинов в нетрепонемных тестах в процессе лечения и последующая негативация реакций свидетельствует о благоприятном результате лечения. Однако после проведенного специфического лечения сифилиса не всегда наблюдается негативация серологических реакций (РМП, РПГА и РИФ), что обусловливает развитие феномена замедленной негативации и серорезистентности.
Под серорезистентностью при сифилисе понимают сохранение стойкой
позитивности РМП с кардиолипиновым антигеном (либо RPR) или отсутствие снижения титра специфических антител в 4 раза и более в течение года после полноценного лечения [8]. Интерпретация данного феномена противоречива. Се-рорезистентность указывает на стойкие иммунобиологические сдвиги в организме больного, перенесшего сифилис, и не всегда является показателем незавершенного лечения. Некоторые специалисты оспаривают термин «серорезистентность», ряд из них считает более приемлемым определение «серорезистентность после лечения сифилиса» [2].
Выделяют три варианта серорезистентности после лечения: истинную, относительную и псевдорезистентность [6, 7].
Истинная резистентность обычно возникает у пациентов, лечившихся по поводу ранних форм сифилиса, преимущественно вторичного рецидивного и скрытого сифилиса (срок болезни до 6 месяцев). У этих пациентов отмечаются колебания титра антител в процессе лечения, однако полная негативация серореакций не наступает. Серорезистентность у них обусловлена сохранением в организме бледной трепонемы. При этом имеет место прогрессирующее течение сифилитиче-
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№3^ 2015
26
ской инфекции. Такие больные подлежат этиотропной и иммунокорригирующей терапии [3]. Им необходимо проводить исследование ликвора. По данным клиник Санкт-Петербурга, эффективно лечение массивными дозами пенициллина, вводимого внутривенно капельно [9]. Обычные сроки наблюдения при истинной сероре-зистентности не менее 5 лет.
Также существует мнение, что у пациентов, лечившихся по поводу вторичного или раннего скрытого сифилиса с продолжительностью болезни более 6 месяцев и стойко сохраняющих после лечения позитивность нетрепонемных серореакций, развитие серорезистентности может быть связано с формированием мало- и авиру-лентных цист и [форм возбудителя. Согласно проведенным исследованиям, при внесении в питательную среду пенициллина наблюдается процесс биотрансформации извитой формы бледной трепонемы (четыре фазы): 1-3 - фазы образования цист-форм, 4 - переход к формированию [-формы бледной спирохеты [1]. С давних пор формирование относительной серо-резистентности у больного сифилисом многие ученые также пытались объяснить наличием антиидиотипических антител (АИАТ) (Иоффе В.И., 1974; Данилов С.И, 2000). АИАТ - это антитела второго порядка к антителам первого порядка. Из-за возможности гидролизировать бета-лактамы такие иммуноглобулины назвали «абзимами», или каталитическими антителами ^ете N.,1974; Zouali М.,1994).
Наконец, псевдорезистентность отличается полным отсутствием возбудителя болезни в организме. Сущность ее предстоит еще изучить. В отечественной венерологии данный термин не используется. Как правило, при отсутствии указаний на наличие сифилитической инфекции выставляется диагноз «Биологические лож-ноположительные реакции на сифилис».
Еще одна проблема заключается в том, что при отсутствии лечения сифилис принимает характер хронической инфекции, несмотря на действие иммунного ответа, который эффективно элиминирует более 99% трепонем из первичного шанкра. При неудаче в лечении бледной тре-понеме удается оставаться в организме.
Существует несколько механизмов, объясняющих сохранение возбудителя в организме:
- локализация микроорганизма внутри клетки [17], а также в пределах иммуноло-гически привилегированного места [14];
- устойчивость популяции к фагоцитозу [16];
- неспособность связаться с нейтрали-
зующими антителами [19] из-за покрытия микроорганизма эндогенными гликозами-ногликанами хозяина [18], сывороточными белками [10, 19] и/или из-за «антиген-бедной» внешней мембраны [15, 20];
- присутствие в организме феноти-пически устойчивых трепонем, которые остаются в нем после «очистки». Например, трепонемы могут подвергаться изменениям фенотипа (в частности, потеря экспрессии части антигена-мишени) и таким образом становиться устойчивыми к опсонизации (это процесс адсорбции антитела или комплемента на поверхности микроорганизмов и других инородных частиц, который стимулирует и облегчает фагоцитоз данных частиц). Если эти оставшиеся организмы не могут «глотаться» макрофагами, они не могут вызвать клеточной инфильтрации, характерной для клинической картины заболевания, поэтому течение болезни приобретает скрытый характер. Кроме того, возможно, что возврат к «раннему» фенотипу, который распознается иммунологически, и может объяснить внезапные гранулема-тозные образования третичного сифилиса, появляющиеся спустя несколько лет покоя [16];
- приобретение новой генетической информации через горизонтальный перенос генов [21], что способствует возникновению резистентности к пенициллину. Это происходит из-за отсутствия плазмид, бактериофага и транспозонов [13].
Также резистентности способствуют производство бактериями бета-лактамаз, которые инактивируют пенициллин; приобретение новых пенициллинсвязываю-щих белков (ПСБ) с низким сродством к пенициллину; изменения пСб путем рекомбинации; изменения в структуре и количестве поринов (белки, пронизывающие наружную мембрану клеточной стенки бактерий насквозь и образующие гидрофильные поры), что приводит к снижению проницаемости к пенициллину; эффлюксный насос (механизм, благодаря которому из бактериальной клетки выводятся ксенобиотики), который уменьшает внутриклеточную концентрацию пенициллина; или различные комбинации [21].
Известно, что пенициллины и цефа-лоспорины являются бактерицидными бета-лактамными антибиотиками, которые мешают действию транспептидазы (т.е. пенициллинсвязывающих белков), осуществляющей сшивание клеточной стенки активно растущих бактерий [21]. Пенициллин является единственным антибиотиком, рекомендуемый Центром США
по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для лечения всех стадий сифилиса [12].
Применение антибиотиков бета-лак-тамной группы доказало свою клиническую эффективность против широкого спектра бактериальных патогенов. Однако последние 60 лет уровень устойчивости микроорганизмов к ним непрерывно растет. Антибиотикоустойчивость микроорганизмов остается одной из важнейших проблем, с которой сталкиваются все клиницисты. Несмотря на это, стоит учитывать тот факт, что человеческий организм также, в свою очередь, реагирует на введение антибиотиков.
Феномен собственной бета-лакта-мазной активности человеческой крови изучался давно. Впервые он был зафиксирован как распад бета-лактамной связи синтезированного хромогенного цефалоспорина нитроцефина под воздействием сыворотки человеческой крови (Callaghan H., 1972). Углубленное изучение феномена не проводилось, а реакция была сочтена неспецифической и забыта. Только в 1994 г. Б. Нерли повторно описал феномен распада нитроцефина под воздействием человеческого сывороточного альбумина (Nerli В., 1994/95). Исследования распада антибиотиков цефалоспоринового ряда (цефтриаксона) под воздействием человеческого сывороточного альбумина не увенчались успехом, в результате чего явление собственной бе-та-лактамазной активности человеческой крови осталось неизученным.
Биологическую резистентность изучали также врачи-иммунологи и инфекционисты, в том числе отечественные. Так, огромный вклад в изучение данной проблемы внесли И.В. Жильцов и В.М. Семенов, разработавшие способ качественной и количественной оценки бета-лактамазной активности биологических жидкостей и бактериальных взвесей. Этот способ позволяет определить факт продукции клинически значимых количеств бета-лактамаз, факт устойчивости к ингибитор-защищенным бета-лактамам и цефалоспоринам III поколения [4]. Ими установлено, что биологическая резистентность к бета-лактамным антибиотикам на 70-90% обусловлена свойствами человеческого сывороточного альбумина (ЧСА), на 10-30% - свойствами поликло-нальных IgG 1, 2 и 4 субклассов. В свою очередь, бета-лактамазная активность ЧСА проявляется при условии сохранности его третичной структуры и зависит от pH среды, ионной силы раствора, температуры тела [5].
№3^ 2015
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Все пациенты с сифилисом получают лечение, регламентированное протоколами Министерства здравоохранения РБ, и в большинстве случаев организм получает санацию от сифилитической инфекции, но в ряде случаев наблюдается серорези-стентность. Мы предполагаем, что у ряда пациентов вводимый антибактериальный препарат не формирует необходимую трепонемоцидную концентрацию ввиду высокого уровня эндогенной бета-лакта-мазной активности. В ходе наших дальнейших исследований планируется установить один из возможных механизмов формирования серорезистентности путем изучения бета-лактамазной активности. В случае подтверждения нашей гипотезы будут оптимизированы методы лечения пациентов с сифилисом, что в конечном итоге повысит качество оказываемой им медицинской помощи.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Беличенко А.В. Получение атипичных форм Treponema paJlidum и определение антител к ним в эксперименте. - Ставрополь, 2006. - С.44.
2. Довжанский С.И. Клиническая оценка сероре-зистентности при сифилисе. - [Электрон. ресурс]: http://www.rmj.ru/articles_2249.htm.
3. Довжанский СМ Сифилис. - Саратов, 1993. - С.68.
4. Жильцов И.В. // Вестник Витебск. гос. мед. унта. - 2011. - Т.10, № 4. - С.98-104.
5. Жильцов И.В. Биологическая резистентность к бета-лактамным антибиотикам при социально значимых инфекционных заболеваниях бактериальной природы: механизмы, клиническое значение и пути преодоления. - Витебск, 2012. -С.38.
6. Милич М.В. Серологическая резистентность при сифилисе. - Москва, 1984. - 48 с.
7. Милич М.В. Эволюция сифилиса. - М., Медицина, 1987. -158 с.
8. Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь №488, Инструкция по лабораторной диагностике сифилиса. - Минск, 2009.
9. Соколовский Е.В. Серологическая резистентность после лечения сифилиса (причины и факторы развития, профилактика и лечение): автореф. дис. ...д-ра мед. наук. - СПб., 1995. - С.40.
10. Alderete J.F, Baseman J.B. // Infect. Immun. -1979. - Vol.26. - P.1048-1056.
11. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases surveillance U.S. - Department Health and Human Services; Atlanta, GA, 2008.
12. Centers for Disease Control and Prevention / K.A.Workowski, S.M.Berman. Sexually transmitted diseases treatment guidelines // MMWR Recommend. Rep. - 2006. - Vol.55 (RR-11). - P.1-94.
13. Fraser C. M, Noiris S. J, Weinstock G.M. et al. // Science. - 1998. - Vol.281. - P.375-388.
14. Medici M.A. // J. Theor Biol. -1972. - Vol.36. - P.617-625.
15. Radolf J.D., Norgard MY,, Schulz WW. // Proc. Nat. Acad. Sci USA. - 1989. - Vol.86. - P.2051-2055.
16. Sheila A.. Lukehart, Shaffer J.M., Baker-Zander Sh.A. // J. Infect. Dis. - 1992. - Vol.166. - P.1449-1453.
17. Sykes J.A., Miller I.N, Kalan A.J. // Br. J. Vener. Dis. - 1974. - Vol.50. - P.40-44.
18. Turner T.B, Hollander D.H. Biology of the treponematoses. - Geneva: WHO, 1957.
19. Van der Sluis J.J, Kant M, Onvlee P.C., Stolz E. // Genitourin Med. - 1990. - Vol.66. - P.165-170.
20. WalkerE.M, Zampighi G.A, Blanco D.R. et al. // J. Bacteriol. - 1989. - Vol.171. - P.5585-5588.
21. Zapun A., Contreras-Martel C, Vemet T. // FEMS Microbiol. Rev. - 2008. - Vol.32. - P.361-385.
Поступила 11.12.2014 г.
ЭТО ПОЛЕЗНО ЗНАТЬ
И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ ВД ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИНВОЛЮЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ КОЖИ Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛИМФОМ Цель исследования. Изучение роли свободноради- Цель исследования. Определить эффективность програм-кальных процессов (СРП) в развитии инволюционных мы GMALL 2002 для лечения пациентов с Т-лимфобластной изменений кожи и их коррекция. Материалы и методы. лимфомой (Т-ЛБЛ). Материалы и методы. Обследовали 25 Обследовали 120 пациенток в возрасте от 18 до 74 лет пациентов с верифицированным диагнозом Т-ЛБЛ. Соотно-с различной степенью инволюционных изменений кожи шение мужчин и женщин составило 19 и 6, медиана возраста лица и шеи. Клинико-лабораторную оценку проводили в 33 (16 67) года. Преобладали пациенты с генерализованными динамике. Оценивали кислородные и перекисно-липидные стадиями заболевания: II стадия 2, III стадия 5, IV стадия 18. показатели СРП, выполняли объективную и субъективную Поражение средостения выявлено у 20 (80%) из 25 пациентов. клиническую визуализацию, допплеровскую флоуметрию Лечение проводили по программам GMALL 2002 и подобными кожи лица, колориметрическое исследование цветового СНОР курсами. Анализ проводили в 2 группах, которые не спектра кожи. Результаты. Выявлено, что с увеличением различались по клинико-морфологическими характеристикам: возраста усиливается дисбаланс кислородных и перекисно- 1-ю группу составили 17 из 25 пациентов, которые получили липидных составляющих СРП. Эти процессы коррелируют лечение по программам GMALL, 2-ю 8 пациентов, которые с тяжестью инволюционных изменений кожи и объективи- были предлечены с использованием подобных СНОР и других зируют раннее назначение энергокорригирующей терапии схем химиотерапии. Результаты. В 1-й группе полная клинико-(ЭКТ). Включение ЭКТ цитофлавином позитивно влияет на гематологическая ремиссия достигнута у 15 (88%) пациентов, показатели СРП и результаты клинико-инструментальной 2 (12%) умерли на первых этапах лечения. Рецидивов не от-оценки инволюционных изменений кожи лица и шеи, улуч- мечено. Медиана выживаемости не достигнута, 5-летняя общая шая микроциркуляцию. Наилучшие результаты достигнуты выживаемость составила 88±8%. Во 2-й группе 3 пациента у пациенток с инволюционными изменениями кожи 1-2-й живы, 2 закончили лечение, один находится на этапе лечения, степени. Полученные результаты позволяют рекомендовать от неудач в лечении умерли 5 (63%). Медиана выживаемости цитофлавин в качестве одного из компонентов терапии, составила 23±18%, 5-летняя общая выживаемость - 45%. направленной на стабилизацию процессов интрадермаль- Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективного обмена в составе косметологических манипуляций в ности программы GMALL 2002 для лечения пациентов с Т-ЛБЛ эстетической медицине. на первом этапе лечения. Мантурова Н.Е., Силина Е.В., Ступин В.А. и др. // Виноградова Ю.Е., Чернова Н.Г., Капланская И.Б. // Терапевт. архив. - 2012. - Т. 84, № 10. - С. 75-78. Терапевт. архив. - 2012. - Т. 84, № 8. - C. 57-60.
