CC BY
30
Проблема первичной дисменореи: возможности терапии НПВП
тми. Н.В. Дубровина, М.А. Твердикова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва ЦКБ РАН, Москва
Нарушения менструального цикла являются важной
проблемой в гинекологии. В настоящее время наиболее распространены такие нарушения, как аменорея, маточные кровотечения (циклические и ациклические) и дисменорея - болезненные менструации. По данным различных исследователей, частота дисменореи составляет 50-90% [4, 9, 11] и в большинстве случаев приводит к нарушению социальной и повседневной активности - около 10% женщин отмечают значительное ухудшение общего состояния во время менструации, вплоть до временной утраты трудоспособности [7, 14].
С позиций нейрофизиологии дисменорея означает широкий спектр нейровегетативных, обменно-эндо-кринных, психических и эмоциональных отклонений, которые способствуют патологическому накоплению в эндометрии накануне менструаций продуктов деградации арахидоновой кислоты (простагландинов (ПГ), тромбок-санов, лейкотриенов и др.), усиливающих афферента-цию импульсов, раздражающих болевые центры (центры ноцицепции) в ЦНС [12].
Основным клиническим симптомом дисменореи является боль во время менструации, возникающая в ее первый день или за несколько дней до нее и сохраняющаяся в течение всей менструации и даже после. Максимальная распространенность первичной дисменореи наблюдается у молодых девушек и женщин в возрасте до 30 лет [3, 4, 13].
Первичная дисменорея - состояние, при котором болевые ощущения во время менструального цикла не связаны со структурными аномалиями. Многочисленные исследования показали роль нарушения сократительной способности матки, внутриматочного давления и маточного кровотока в возникновении первичной дисменореи. Болезненные сокращения матки у женщин с дисменореей связаны с интенсивной активностью сократительного мио-метрия, что приводит к повышенной продукции ПГ в условиях ишемии. Механическое давление или химические последствия гипоксии могут активировать маточные афферентные волокна, которые проводят в последующем информацию в ЦНС, и это провоцирует боль [6, 12]. Кроме ишемии, усиленной сократительной активности матки и повышения внутриматочного давления существует и ряд других факторов, которые могут оказать существенное влияние на процесс возникновения боли. Одним из таких факторов может быть прямая активация маточных афферентных волокон различными химическими субстанциями: ПГ и лейкотриены (ЛТ), фактор, активирующий тромбоциты, вазопрессин. ПГ и ЛТ относятся к классу эйкозаноидов и являются производными арахидоновой кислоты. ПГ известны как мощные стимуляторы сократительной деятельности миометрия. П^2 обладает при этом свойствами ва-зоконстриктора, а ПГЕ2 - вазодилататора. При высоком уровне ПГ увеличивается сократительная активность матки, а изменение соотношения их фракций приводит к сосудистому спазму и локальной ишемии [13].
Согласно простагландиновой теории, возникновение дисменореи связывают с высоким уровнем ПГ F2 и Е2 и/или увеличением соотношения П^2а/ПГЕ2 в менструальном эндометрии. Во время лютеиновой фазы менстру-
ального цикла миометрий выделяет ПГ, являющиеся мощными стимуляторами сократительной функции миометрия. Для возникновения болевого ощущения необходимо раздражение нервных окончаний биологически активными веществами, в основном из группы кининов, ПГ и ионами Са2+ и К+, в норме находящимися внутри клетки. Во время менструации нарушается проницаемость клеток, и данные вещества выходят во внеклеточное пространство. Отторжение эндометрия при менструации ведет к повышению их уровня в крови, что в свою очередь повышает сократительную способность матки, способствует спазму сосудов и локальной ишемии. Нарушение гемодинамики в области малого таза в виде спазма сосудов и/или длительной вазодилатации и, как следствие, венозного застоя приводит к гипоксии клеток. Накопление аллогенных веществ (ПГ и ЛТ) приводит к раздражению нервных окончаний и возникновению боли. Также усилению боли способствует накопление в тканях ионов К+ и высвобождение свободного Са2 [12]. Активность маточной мускулатуры характеризуется высоким активным и остаточным давлением и зависит во многом от концентрации свободного кальция в цитоплазме, повышение уровня которого стимулируется образованием П^2а; данный процесс является гормонозависимым. ПГ и ЛТ не способны вызывать болевой импульс самостоятельно, они потенцируют эффекты истинных медиаторов боли. Вследствие этого боль при дисменорее имеет двойное происхождение: она возникает в результате маточных сокращений и вторичной ишемии, а также в результате повышения чувствительности тканей к медиаторам боли [9, 11, 12].
ПГ, являющиеся универсальными тканевыми гормонами, кроме того, обеспечивают связи разных отделов нейроэндокринной системы. Под влиянием высокой концентрации ПГ и ионов Са2 и К+ в тканях матки может возникать ишемия других органов и тканей, что выражается в виде головной боли, кардиалгии, тахикардии, повышения температуры тела, акроцианоза, сонливости, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта в форме рвоты, диареи и других вегетативных реакций за счет дискоординации сократительной деятельности периферических, эндокраниальных, вертебральных артерий и сосудов брюшной полости [9, 15].
Многие исследователи придают важное значение в возникновении дисменореи дисфункции спинальных интернейронов, переправляющих импульсы в центры ноцицепции, а также снижению порога восприимчивости боли за счет ослабления тормозного влияния антиноцицептив-ной системы. У 40-50% пациенток данная патология имеет генетическое происхождение. Именно этим объясняется наличие семейных форм дисменореи. Тем не менее, обнаружено, что снижение активности антиноцицептивной системы может быть обусловлено продолжительностью болевого синдрома и частотой его повторения [4, 18].
Нарушения эндокринных и психовегетативных функций не редки у пациенток с дисменореей. Они реализуются структурами лимбико-ретикулярного комплекса. В основе данных нарушений лежат реакции, связанные с активацией адренергической системы или изменением метаболизма серотонина. Недостаточность синтеза или
ЖЕНСКА
Я
рецепции эндорфинов является причиной патологического функционирования адренергических или серотони-нергических структур. Адренергические реакции обычно проявляются такими симптомами, как мигрень, тошнота, чувство жара, потливость, появление красных пятен на туловище, боль в области сердца, сердцебиение, слабость и др. Возможно даже развитие симпатоадренало-вых кризов. Изменения настроения у таких пациентов могут проявляться повышенной тревожностью и навязчивыми страхами. Нарушение метаболизма серотонина приводит к усилению нисходящих парасимпатических влияний и иному типу реакции на боль. Приступы болей сопровождаются рвотой, повышением слюноотделения, бледностью кожных покровов, чувством нехватки воздуха. Отмечаются понижение температуры тела и АД, снижение работоспособности, сонливость. Нейровегетатив-ные реакции могут иметь смешанные черты, в этих случаях они протекают особенно тяжело [6, 9].
Таким образом, патогенез боли при дисменорее в основном связан с гиперпродукцией ПГ с нарушением их соотношения. В развитии болевого синдрома принимает участие вегетативный отдел ЦНС вследствие нарушения функционирования ноцицептивной и анти-ноцицептивной систем, что обусловливает возникновение различных сопутствующих симптомов.
В связи с тем, что у большинства женщин патологическая сократительная активность миометрия обусловлена гиперпродукцией ПГ (в частности П^2а) в течение менструального цикла, а интенсивность менструальной боли и других ассоциированных симптомов (тошнота, диарея и др.) прямо пропорционально зависит от концентрации П^2а [7, 9], обоснованным является применение в качестве лечения дисменореи препаратов, снижающих продукцию ПГ, - нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). НПВП блокируют циклооксигеназу (ЦОГ), уровень которой повышен во время менструации, что в свою очередь вызывает понижение уровня Пг. Известно, что НПВП представляют собой группу препаратов, широко применяемых в клинической практике: в мире ежедневно их принимают более 30 млн человек, а получают около 20% стационарных больных [1].
Согласно международным стандартам, НПВП - препараты первой линии при первичной дисменорее, они обладают уровнем доказательности 1А [18]. В основном, НПВП назначают молодым женщинам, не желающим пользоваться контрацептивными и другими гормональными препаратами, или в случаях, когда последние по ряду причин противопоказаны. НПВП обладают аналь-гезирующими свойствами и рекомендованы к применению непосредственно при менструации, протекающей с болезненными ощущениями [1, 2].
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) могут быть рекомендованы для лечения первичной дисменореи, если это соотносится с репродуктивными планами женщины, и могут являться терапией первой линии для некоторых женщин [18], доказательство эффективности при терапии первичной дисменореи - 1А [5]. Сочетание КОК с НПВП повышает эффективность лечения [6, 19].
Однако применение НПВП при дисменорее имеет ряд преимуществ перед использованием КОК. В отличие от контрацептивов, которые следует принимать несколько месяцев, НПВП назначают лишь на 2-3 дня в месяц, что, с одной стороны, удобнее, а с другой, - экономически выгоднее для пациента. Кроме того, НПВП не только эффективно устраняют отрицательное воздействие ПГ на матку, но и другие симптомы дисменореи, такие как тошнота, рвота и диарея [11, 19].
Исходя из патогенеза дисменореи, в основе которого лежит нарушение обмена арахидоновой кислоты и ее биологически активных метаболитов (ПГ, ЛТ, тромбокса-
ны и др.), многие исследователи считают достаточным применение при этом заболевании лишь НПВП, а в ряде случаев - в комплексе с антиоксидантами [3, 4, 17].
В отношении препаратов из группы спазмолитиков показано, что они не обладают эффективным фармакотера-певтическим методом воздействия в большинстве случаев дисменореи [4], в связи с чем данная группа средств не включена в международные стандарты лечения [6, 9, 18].
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в двух параллельных группах (протокол DOROTA) проведено сравнение эффективности и переносимости 80 мг дротаверина и 400 мг ибупрофена при первичной дисменорее у 345 женщин с дисменореей, сопровождающейся сильными и умеренными болями. Ибупро-фен продемонстрировал большую эффективность при лечении первичной дисменореи по сравнению с дротаве-рином. По выраженности обезболивающего действия ибу-профен превосходил дротаверин (динамика в баллах по визуально-аналоговой шкале) практически в 3 раза. 70% женщин оценили эффективность и переносимость применения ибупрофена как хорошую и отличную [10].
В настоящее время имеется широкий ассортимент лекарственных препаратов с различным уровнем эффективности одного и того же НПВП у различных больных со схожей формой заболевания. Однако одним из главных ориентиров в выборе оптимального НПВП является индивидуальная интенсивность болевых ощущений и прогнозируемая длительность применения препарата.
Многочисленные клинические исследования продемонстрировали эффективность в лечении дисменореи НПВП, в частности ибупрофена [16, 17].
Ибупрофен является производным фенилпропионо-вой кислоты. Он обладает болеутоляющим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Основным механизмом действия ибупрофена является угнетение синтеза ПГ, являющихся модулятором болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления в центральной нервной системе и периферических тканях [1].
Ибупрофен является одним из наиболее хорошо известных лекарственных препаратов, широко применяемых в клинической практике. Ибупрофен обладает не только периферическим, но и центральным обезболивающим действием [1]. Длительный опыт применения ибупрофена показал, что этот препарат вызывает минимальное количество побочных реакций и, в отличие от других НПВП, оказывает наименьшее ульцерогенное воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.
Ибупрофен признан стандартом в лечении первичной дисменореи и рекомендован к использованию в качестве препарата сравнения в рандомизированных клинических исследованиях для вновь синтезированных лекарств [9, 18].
По данным сравнительных исследований и метаана-лизов, в настоящее время ни один из вновь появившихся НПВП не превзошел ибупрофен по эффективности при симптомах первичной дисменореи [8, 16, 18].
Было показано, что ибупрофен подавляет продукцию ПГ в эндометрии до уровня, характерного для нормального менструального цикла, и не влияет на фазы его развития [18].
Систематический обзор W.Y Zhang и A. Li Wan Po [20] показал эффективность малых аналгетиков (напроксена, ацетилсалициловой и мефенаминовой кислоты) при первичной дисменорее, при этом среди всех рассматриваемых НПВП парацетамол является менее эффективным, а ибупрофен данными авторами рассматривается как препарат с наилучшим соотношением «риск/польза».
Похожие данные были получены в метаанализе 63 клинических исследований, который подтвердил эффективность и превосходство по отношению к плацебо
64
рмж
№ 1, 2014
только некоторых неселективных НПВП при первичной дисменорее, лучшим из которых по соотношению «риск/польза» при первичной дисменорее являлся ибу-профен [16].
Также в исследованиях последних лет сравнивали эффективность специфических ингибиторов ЦОГ-2 для лечения первичной дисменореи, но не было выявлено конкретных приоритетов среди этой группы препаратов при лечении данной патологии.
Наиболее универсальным антипростагландиновым и антилейкотриеновым действием, по мнению различных специалистов, обладает препарат Нурофен, содержащий ибупрофен.
Главным механизмом действия препарата Нурофен является блокирование синтеза и активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые способствуют превращению арахидоно-вой кислоты в эйкозаноиды. Кроме этого, уменьшая высвобождение медиаторов воспаления из гранулоцитов, базофильных клеток и гистиоцитов, данный препарат тормозит процесс воспаления, понижает чувствительность кровеносных сосудов к брадикинину и гистамину, ингиби-рует синтез протромбина и агрегацию тромбоцитов.
Предполагают, что НПВП ингибируют активацию и хемотаксис нейтрофилов и уменьшают продукцию активных радикалов кислорода в стимулированных ней-трофилах, тормозят активность фактора транскрипции NF-kB, ингибируя этим стимуляцию синтетазы оксида азота. Нурофен обладает быстрым направленным действием против боли, оказывает жаропонижающее и противовоспалительное действие [1, 2].
Общие принципы применения НПВП при терапии дисменореи заключаются в использовании минимальной эффективной дозы, приеме одновременно не более одного НПВП, отмене препарата при отсутствии боли и оценке эффективности лечения через 2-4 нед. от начала приема.
Новой лекарственной формой Нурофена является препарат Нурофен Экспресс Леди, наиболее подходящий для лечения первичной дисменореи. Нурофен Экспресс Леди в качестве активного вещества содержит ибупрофена натрия дигидрат, обладает высокой биодоступностью, быстро всасывается из кишечника (максимальная концентрация в крови достигается уже через 30-35 мин.), что способствует быстрому достижению лечебного эффекта.
Интенсивность менструальной боли и других ассоциированных симптомов (тошнота, диарея и др.), как было указано выше, прямо пропорционально зависит от концентрации высвобождающегося П^2а. Нурофен Экспресс Леди (ибупрофен) подавляет продукцию ПГ в эндометрии до уровня, характерного для нормального менструального цикла, и не влияет на фазы развития эндометрия. В 1 таблетке препарата содержится 512 мг ибупрофена натрия дигидрата, что эквивалентно 400 мг ибупрофена - именно эта разовая доза подтвердила высокий профиль эффективности в рандомизирован-
Реклама
ных плацебо-контролируемых клинических испытаниях даже в случаях выраженной боли [6, 16].
Данный препарат разрешен к применению с 12 лет и может с успехом использоваться в терапии дисменореи у подростков. Как правило, НПВП назначаются за 2-3 дня до появления болезненных симптомов либо при появлении болей. Длительность приема препарата с целью лечения дисменореи обычно не превышает 7 дней. Рекомендуемая схема применения препарата Нурофен Экспресс Леди включает прием 400 мг (1 таблетка), но не более 3 таблеток в сутки.
У пациенток с дисменореей легкой степени тяжести, без нарушения ритма менструаций и изменений соотношения эстрадиола и прогестерона в конце менструального цикла можно назначать НПВП в профилактическом режиме дозирования: по 1 таблетке на прием 2-3 р./сут, прием препарата начинают за 1-2 дня до менструации или при первых симптомах начинающегося кровотечения и продолжают в течение первых 2-3 дней менструального цикла [3, 4, 11].
Таким образом, основываясь на результатах изучения литературных данных, можно говорить о том, что с учетом важности циклооксигеназных механизмов патогенеза первичной дисменореи ключевая роль в устранении болевого синдрома при этом состоянии принадлежит терапии НПВП. Выбор НПВП при первичной дисменорее должен быть направлен в сторону препаратов с мировой доказанной эффективностью и переносимостью, таких как ибупрофен, оптимальную дозу которого содержит препарат Нурофен Экспресс Леди. Применение данного препарата позволяет достичь быстрого клинического улучшения, что дает возможность предложить пациенткам эффективную и безопасную, а также экономически выгодную терапию первичной дисменореи.
Литература
1. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств / Под ред. Ю.Д. Игнатова, В.Г. Кукеса, В.И. Мазурова. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2010. 256 с
2. Манухин И.Б., Крапошина Т.П. Нестероидные противовоспалительные средства в лечении первичной и вторичной дисменореи // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010. № 9(6). С. 78-81.
3. Практическая гинекология: Клинические лекции/Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. - 4-е изд., доп. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 752 с.
4. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Дисменорея //Акушерство и гинекология. 2000. № 6. С. 51-56.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Noncontraceptive uses of hormonal contraceptives. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), 2010.13 p.
6. An evidence based practice guideline for the treatment of primary dysmenorrheal // University of Texas atAustin, School of Nursing, Family Nurse Practitioner Program. 2010. 16 p.
7. Chan W.Y., Dawood M.Y., Fuchs F. Prostaglandins in primary dysmenorrhea. Comparison of prophylactic and nonprophylactic treatment with ibuprofen and use of oral contraceptives //Am. J. Med. 1981. Vol. 70. P. 535-541.
8. Colombo F. et al. Comparative evaluation of the efficacy of naproxen sodium and ibuprofen in the treatment of primarydysmenorrhea //Ann. Ostet. Ginecol. Med. Perinat. 1990. Vol. 111(3). P. 205-208.
9. Dawood M. Y. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management// Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108(2). P. 428-441.
10. Debsk R. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea - protocol DOROTA // Ginecol. Pol. 2007. Vol. 78(12). P. 933-938.
11. Eccles R. et al. // Current Medical Research & Opinion. 2010. Vol. 26(11). P. 2689-2699.
12. French L. Dysmenorrhea in adolescents: diagnosis and treatment // Paediatr. Drugs. 2008. Vol. 10(1). P. 1-7.
13. Harel Z. Dysmenorrhea in adolescents and young adults: an update on pharmacological treatments and management strategies// Exp. Opin. Pharmacother. 2012. Vol. 13(15). P. 2157-2170.
14. lacovdes S., Avdon I., Bentley A, Baker F.C. Reduced quality of life when experiencing menstrual pan in women with primary dysmenorrhea//Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014. Vol. 93(2). P. 213-217.
15. Ju H., Jones M., Mishra G. The prevalence and risk factors of dysmenorrhea // Epidemiol. Rev. 2014. Vol. 36(1). P. 104-113.
16. Marjoribanks J. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea // Review. The Cochrane Library. 2010. Issue 1. P.138-140.
17. Nasehi M., Sehhatie F., Zamanzadeh V. et a. Comparison of the effectiveness of combination of fennel extract/vitamin E with ibuprofen on the pain intensity in students with primary dysmenorrhea // Iran. J. Nurs. Midwifery Res. 2013. Vol. 18(5). P. 355-359.
18. Primary Dysmenorrhea Consensus Guideline // JOGC. 2005. Vol.1117-1130.
19. Zahradnik H.P., Hanjalic-BeckA., Groth K. Nonsteroidal ant-inflammatory drugs and hormonal contraceptives for pan relief from dysmenorrhea: a review// Contracepton. 2010. Vol. 81(3). P.185-196.
20. Zhang W.Y., Li Wan Po A. Efficacy of minor analgesic in primary dysmenorrhoea: a systematic review//Br. J. Obstet. Gynecol. 1998. Vol.105. P. 780-789.
