Научная статья на тему 'Современные подходы к лечению первичной дисменореи'

Современные подходы к лечению первичной дисменореи Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
376
86
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Трудный пациент
ВАК
Область наук
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Лебедев В. А., Буданов П. В., Пашков В. М.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Современные подходы к лечению первичной дисменореи»

о

о_

2 о

OQ

О

LO

<

DQ О o_

>

oo o o

OJ Ю

Современные подходы к лечению первичной дисменореи

В.А. Лебедев, П.В. Буданов, В.М. Пашков

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Кафедра акушерства и гинекологии № 2 лечебного факультета

Дисменорея - одно из распространённых гинекологических заболеваний, наиболее часто встречающихся у молодых женщин. Этим термином обозначают болезненные менструации. Данное заболевание в современной литературе имеет различные наименования. В российских источниках представлен термин «альгоменорея», подразумевающий болезненность (algia-) месячных кровотечений, не имеющую органической причины [3, 5, 13]. В Международной классификации болезней (МКБ) болезненные менструации классифицированы термином «дисменорея», что может быть переведено, как нарушенное (dys-) месячное (menos) кровотечение (rhoe-). С современных нейрофизиологических позиций термин «дисменорея» более правомочен, так как им можно обозначить весь широкий спектр нейровегетативных, обменно-эн-докринных и психоэмоциональных проявлений болезненных менструаций.

По современным данным, частота дисменореи колеблется от до 80 %, при этом зачастую статистически учитываются только те случаи дисменореи, которые снижают нормальный уровень активности женщины или требуют медицинского вмешательства [3, 4]. В США примерно 5 миллионов молодых женщин страдают данным нарушением, большинство из них испытывают интенсивную боль, а 10 % не в состоянии работать в течение некоторого времени ежемесячно [21]. Юве-нильная дисменорея встречается с частотой до 90 %. Причём, именно в подростковом возрасте болевой приступ сочетается у 84 % девушек со рвотой, у 79,5 % - с диареей, у 22,7 % - с головокружением, у 13,6 % - с головной болью и у 15,9 % - с обмороками. Каждая вторая девушка страдает нейропсихической, каждая пятая - це-фалгической или кризовой формой предменструального синдрома.

Тяжесть дисменореи зависит от социального положения, характера и условий труда. При этом среди женщин, занимающихся физическим трудом, спортсменок частота и интенсивность дисменореи выше, чем в общей популяции. Немаловажную роль играет наследственность - у 30 % больных матери страдали дисменореей. Некоторые исследователи установили, что возникновению дисменореи предшествуют различные неблагоприятные воздействия внешней среды на организм женщины (переохлаждение, перегревание, инфекционные заболевания) и стрессовые ситуации (физические и психические травмы, умственные и физические перегрузки и др.). Все вышеперечисленное вынуждает рассматривать дисмено-рею не только как медицинскую, но и как серьёзную социальную проблему [1, 8, 12].

Согласно классификации выделяют первичную и вторичную дисменорею. Под первичной дисменореей понимают болезненные менструации при отсутствии патологических изменений со стороны половых органов. При вторичной дисменорее болезненные менструации обусловлены наличием гинекологических заболеваний, чаще всего к ним относятся эндометриоз, воспалительные заболевания половых органов, миома матки, аномалии развития половых органов, разрывы заднего листка широкой связки (синдром Аллена-Мастерса), варикозное расширение пристеночных тазовых вен или вен в области собственной связки яичников и др. [6, 14]. Первичная дисменорея встречается преимущественно у подростков, в то время как вторичная характерна для более старшей возрастной группы.

Первичная дисменорея обычно развивается через 6-12 месяцев после менархе, когда появляются первые овуляторные циклы. Симптомы дисменореи обычно возникают с началом менструации (редко за день до начала) и характеризуются схваткообразными, ноющими, дергающими, распирающими болями, которые могут иррадиировать в прямую кишку, придатки и мочевой пузырь. Боли в 50 % случаев сопровождаются системными жалобами, имеющими нейровегетативные, обменно-эн-докринные и психоэмоциональные проявления. Тошнота и рвота встречаются у 76,7-90 % пациенток, имеющих сопутствующие системные проявления болевого синдрома, слабость - у 71,8-85 %, боли в крестце отмечают 60 %, диарею - 60-79,5 %, головную боль - до 57,3 %, головокружение - до 76,1 %, обморочные состояния - 15,9 % пациенток. Иногда ведущим симптомом может быть один из перечисленных, который беспокоит женщину больше, чем боль.

Среди подростков пик встречаемости дисменореи приходится на 17-18 лет, то есть на время окончательного становления менструальной функции и формирования овуляторного менструального цикла. Эта закономерность, в частности, указывает на существенную роль овуляции в патогенезе первичной дисменореи [6, 7, 10].

В соответствии с этим определением дисменорея является сигналом о нарушениях, развившихся в системах, обеспечивающих и контролирующих процесс отторжения эндометрия. Следует принимать во внимание, что болезненная менструация в большинстве случаев оказывается лишь одним из наиболее ярких симптомов гинекологического, соматического или психосоматического заболевания, а иногда и их сочетания.

Этиология и патогенез дисменореи до сих пор полностью не ясен. В настоящее время большинство исследователей связывают возникновение первичной дисменореи с высоким уровнем про-стагландинов (ПГ) Б2а и Е2 в менструальном эндометрии. ПГБ2а и ПГЕ2 являются наиболее вероятными причинными факторами, вызывающими дисменорею. Простагландины вместе с лейкотри-енами относятся к классу эйкозаноидов и являются производными арахидоновой кислоты. Простагландины известны как мощные стимуляторы сократительной деятельности миометрия. ПГБ2а обладает при этом свойствами вазоконстриктора, а ПГЕ2 - вазодилататора. ПГ продуцируются различными тканями и оказывают свое действие в месте синтеза. Облигатным предшественником ПГ является арахидоновая кислота, обычно присутствующая среди тканевых фосфолипидов. Высвобождение арахидоновой кислоты осуществляется с помощью энзимов - фосфолипаз. В дальнейшем ферменты (циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2) могут преобразовывать свободную арахидоновую кислоту в различные соединения: простациклин,

Ампулы 15 мг/1,5 мл Таблетки 15 мг Суппозитории 15 мг

аа БЫСТРОЕ НАЧАЛО ДЕЙСТВИЯ аа ХОРОШАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ аа ВЫСОКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ:

э-

■я

остеоартроза,

ревматоидного

артрита,

анкилозирующего спондилита болей в спине вследствие спондилоартроза

1,2

/

1 1_.ЕиИвг-гйв1ег е1 al.lnflamm.Res.2001 ;50:5-9

2 Шостак Н. А., Клименко А. А. Лечение боли в спине по принципам доказательной медицины. Фарматека, 2006 № 6, с. 79 - 83

^Boehringer Ingelheim

ю

го

£

тромбоксан (А2) и простагландины ПГ 02, Е2 Б2а Активность этого ферментного пути в эндометрии регулируется половыми гормонами, точнее, последовательной стимуляцией эндометрия вначале эстрогенами, а затем прогестероном [2, 11, 30].

К моменту менструации в эндометрии отмечается большая концентрация простагландинов, которые вследствие лизиса клеток эндометрия высвобождаются наружу. ПГЕ2 и ПГБ2а являются мощными стимуляторами сократительной деятельности миометрия. Высвободившиеся из клеток простагландины воздействуют на миометрий, что приводит к чередованию констрикции и релаксации гладкомышечных клеток, а изменение соотношения их фракций приводит к сосудистому спазму и локальной ишемии. В итоге возникает гипоксия клеток, накопление биологически активных веществ, сенсибилизация нервных окончаний к действию брадикининов и других медиаторов воспаления, боль.

Для возникновения болевого ощущения необходимо раздражение нервных окончаний биологически активными веществами (БАВ), главным образом, из группы кининов, простагландинов и ионами Са2+ и К+, в норме находящихся внутри клетки [9]. Во время менструации нарушается проницаемость клеток, и БАВ выходят во внеклеточное пространство. Отторжение ткани ведет к повышению их уровня в крови, что повышает сократительную способность матки, способствует спазму сосудов и локальной ишемии. Нарушение гемодинамики в области малого таза в виде гипер-тензии, спазма сосудов и/или длительной вазоди-латации и венозного застоя способствуют гипоксии клеток. Накопление альгогенных веществ ведёт к раздражению нервных окончаний и возникновению боли.

Маточные сокращения, обусловленные про-стагландинами, могут продолжаться несколько минут, а развиваемое в матке давление достигать 60 мм рт. ст. Длительные сокращения матки приводят к развитию ишемии и, как следствие, к накоплению продуктов анаэробного метаболизма, которые в свою очередь стимулируют С-тип болевых нейронов [16]. Простагландины и лейкотри-ены сами не способны вызывать болевой импульс, но они повышают чувствительность ноцицепто-ров к истинным медиаторам боли. Таким образом, боль при дисменорее имеет двоякое происхождение: она возникает в результате маточных сокращений и вторичной ишемии, а также в результате повышения чувствительности тканей к медиаторам боли. Усилению боли способствуют накопление в тканях ионов калия и высвобождение свободного кальция. Активность маточной мускулатуры характеризуется высоким активным и остаточным давлением и зависит во многом от концентрации свободного кальция в цитоплазме. Дисфункция маточной мускулатуры объясняется изменением содержания свободного активного кальция. Повышение его уровня стимулируется образованием простагландина Б2а, причём данный процесс гормонозависим.

Патогенетически тяжесть дисменореи коррелирует с продолжительностью и обильностью менструаций. Основа этой взаимосвязи лежит в особенностях действия простагландинов на регуляцию менструальной кровопотери. Механизмы взаимосвязи менструации, продукции простагландинов и тазовой боли до конца не ясны. Установлено, что синтез простагландинов зависит от содержания в эндометрии эстрадиола и прогестерона, а также от их соотношения. В эксперименте показано, что максимальный уровень секреции ПГБ2а наблюдается в присутствии эстрадиола в

количестве 0,3 нг/мл и прогестерона - 10 нг/мл. Увеличение содержания гормонов или изменение их соотношения, равно как и моновоздействие каждого стероида, не позволяют достичь максимального уровня секреции ПГ. Установлено также, что снижение синтеза прогестерона жёлтым телом приводит к разрушению лизосом эндомет-риальных клеток и высвобождению фосфолипазы А2. Этот фермент конвертирует мембранные фос-фолипиды в арахидоновую кислоту, которая одновременно является предшественницей простагландинов (синтез опосредован циклооксигеназой) и лейкотриенов (синтез опосредован 5-липоксиге-назой). Таким образом, очевидно, что высокая концентрация прогестерона в нормальном менструальном цикле является одним из факторов, препятствующих гиперпродукции простагландинов и формированию дисменореи [3].

Роль простагландинов в развитии первичной дисменореи подтверждается исследованием, в котором было выявлено, что концентрация простагландинов в эндометрии коррелирует с тяжестью симптомов, т. е. чем выше концентрация ПГБ2а и ПГЕ2 в эндометрии, тем тяжелее протекает дис-менорея [20].

Помимо воздействия на матку, ПГБ2а и ПГЕ2 могут вызывать бронхоконстрикцию, диарею и ги-пертензию. Гиперпродукция простагландинов приводит к развитию приступов мигрени за счёт дис-координированного сокращения интракраниаль-ных и расширения экстракраниальных сосудов мозга [18, 30].

Одним из основных механизмов развития болевого синдрома являются нарушения на уровне центральных отделов мозга [12, 25]. Это обусловлено первичным снижением адаптационных механизмов на уровне таламуса и гипоталамуса и усилением возбуждения ноцицептивной системы, то есть системы, обеспечивающей ощущение боли. Это приводит к снижению порога болевой чувствительности и, как следствие, к возникновению боли в ответ на те физиологические процессы в организме, которые в норме не вызывают болевых ощущений. В головном мозге имеются обширные поля болевых центров, основные из которых локализуются в таламусе. Тазовые и чревные нервы, в составе которых идут афферентные волокна от шейки и тела матки, имеют представительства в таламусе. Афферентная импульсация по спинота-ламическому тракту и ганглиобулбарному пути достигает таламуса и воспринимается как боль. По современным представлениям интенсивность боли обусловлена нейротрансмиттерами - эндогенными опиатами (эндорфинами и энкефалина-ми), блокирующими болевые рецепторы в тканях центральной нервной системы. Восприятие боли (болевой порог) в значительной степени определяется метаболизмом эндорфинов и энкефалинов.

Определенную патогенетическую роль в гиперактивности миометрия играет гормон задней доли гипофиза - вазопрессин, возрастание уровня в перименструальный период у женщин с дисмено-реей которого было установлено в ряде исследований. Нарушение соотношения окситоцин/вазо-прессин может привести к дисритмии маточных сокращений. Наконец, в последнее время появляются публикации, в которых дисменорея рассматривается как проявление дисморфизма соединительной ткани, часто связанного с врождённым или приобретённым дефицитом внутриклеточного магния [3].

В происхождении боли при дисменорее важное значение имеет дисфункция спинальных нейронов и снижение порога болевой чувствительности в результате ослабления тормозных влияний антино-

цицептивной системы. Повышенная болевая чувствительность может быть обусловлена наследственно, но и длительное существование боли часто само приводит к вторичной декомпенсации ан-тиноцицептивной системы.

У больных с дисменореей наблюдаются нарушения эндокринных и психовегетативных функций, реализующихся структурами лимбико-ретикуляр-ного комплекса. В их основе лежат реакции, связанные с активацией адренергической системы либо с изменением метаболизма серотонина. В свою очередь причиной аномального функционирования адренергических или серотонинергических структур принято считать недостаточность синтеза или рецепции эндорфинов.

При преобладании активации симпатического звена вегетативной нервной системы возникает «адренергический» тип реагирования, который связывается с нарушением секреции или накоплением норадреналина. В этом случае имеются жалобы на интенсивную головную боль по типу мигрени, тошноту, гипертермию с ознобом или внутренней дрожью, чувство жара, потливость, появление красных пятен на шее в виде «сосудистого ожерелья», болей в сердце, сердцебиение, нарушения работы кишечника, учащение мочеиспускания. Отмечаются бледность кожных покровов, ак-роцианоз, расширение зрачков. Могут иметь место симпато-адреналовые кризы. Нередки нарушения сна. Изменение настроения характеризуется внутренней напряженностью, тревогой, неуверенностью, навязчивыми страхами, пессимизмом (вплоть до развития депрессии).

Преобладание парасимпатического типа реагирования нейрофизиологи связывают с повышенным уровнем серотонина в спинномозговой жидкости и периферической крови. У таких пациенток болевой синдром часто сопровождается рвотой и повышенным слюноотделением, урежением сердечных сокращений, зябкостью и бледностью кожных покровов, приступами удушья, возможны судороги, обмороки. Больные жалуются на заметную прибавку в весе, отёки лица и конечностей, появление зуда и аллергических реакций, вздутие живота и поносы. Отмечаются снижение температуры тела и артериального давления, снижение работоспособности, сонливость, сужение зрачков, появление пассивно оборонительных поведенческих реакций. Нейровегетативные реакции могут иметь смешанные черты, что наблюдается у астенизированных пациенток с психопатическими личностными особенностями, и в этих случаях они протекают особенно тяжело.

Обследование пациенток с дисменореей позволило выявить ряд закономерностей, характеризующих степень тяжести патологии [6, 9].

У пациенток с лёгкой степенью дисменореи половые стероидные гормоны характеризуются нормальным соотношением, а реакции вегетативной нервной системы имеют смешанный характер. При ЭЭГ определяется преобладание общемозговых изменений с признаками дисфункции мезодиэнце-фальных и стриопалидарных структур мозга.

У девушек с дисменореей средней степени тяжести стероидный профиль характеризуется недостаточностью жёлтого тела. Пациентки имеют множественные проявления перераздражения симпатического тонуса вегетативной нервной системы. ЭЭГ отражает общемозговые изменения с признаками дисфункции срединно-стволовых структур мозга.

У больных с тяжёлой формой заболевания отмечается превышение эстрадиола на фоне нормальных значений прогестерона. Клинически, кроме боли, у пациенток отмечаются преобладающие при-

знаки парасимпатического влияния вегетативной нервной системы, проявляющиеся на ЭЭГ общемозговыми изменениями с признаками дисфункции диэнцефально-стволовых структур мозга.

Диагностика первичной дисменореи возможна только после тщательного гинекологического осмотра и соответствующего инструментального исследования, которые позволяют исключить органическую патологию тазовой области и таким образом отдифференцировать первичную и вторичную дисменорею. Поэтапное исключение органической патологии требует гинекологического исследования, инфекционного и цитологического скрининга, УЗИ органов малого таза и брюшной полости, биохимические и клинические анализы крови и мочи, обследование по тестам функциональной диагностики, по показаниям - гистероскопии, компьютерной и магнитно-резонансной томографии, а также ЭЭГ, консультирования смежных специалистов. В трудных дифференциально-диагностических случаях возможно применение лапароскопии.

По современным представлениям, основными средствами лечения первичной дисменореи являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), гестагены и нестероидные противовоспалительные препараты.

Назначение оральных контрацептивов в основном направлено на выключение овуляции, поскольку именно овуляторный менструальный цикл обеспечивает циклическую стимуляцию эндометрия, что способствует накоплению простагланди-нов, ответственных за развитие симптомов дисменореи. Применение данной группы гормональных средств является оправданным в случаях, когда женщина преследует цель предохранения от беременности.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) вызывают снижение порога возбудимости гладкомышечной клетки и снижают её сократительную активность, тем самым, способствуя снижению внутриматочного давления, частоты и амплитуды сокращений мышцы матки. Использование комбинированных эстроген-гестагенных монофазных контрацептивов (ригевидон, микрогинон, ми-низистон, марвелон, фемоден, мерсилон и т. д.) и контрацептивов, содержащих только прогестаген (континуин, микролют, эксклютон, депо-провера, норплант, внутриматочная гормональная система «Мирена» и т. д.), приводит к снижению концентрации эстрогенов, а значит и ПГ, и исчезновению или снижению выраженности симптомов дисме-нореи.

Такой метод лечения достаточно эффективен, однако при его выборе необходимо учитывать ряд факторов [3, 7]. Во-первых, контрацепция у молодых девушек не всегда актуальна. Во-вторых, при назначении КОК необходимо учитывать целый ряд противопоказаний. В-третьих, терапевтический эффект от назначения оральных контрацептивов развивается лишь через 2-3 месяца от начала их приёма, что делает нерациональным их назначение в случаях особенно тяжёлого течения заболевания. Таким образом, применение оральных контрацептивов для лечения первичной дисменореи оптимально в случаях, когда пациентке, помимо лечения, требуется надёжная контрацепция, а также в случаях лёгкой и умеренной выраженности симптомов.

Другим видом гормонального воздействия для лечения дисменореи является применение препаратов прогестерона, под влиянием которых снижается выработка простагландинов не только в эндометрии, но и в структурах центральной нервной системы и других тканях. Тормозящее дей-

оо о о

OJ

ю

го

о

о_

g о

со

О

LO

< СО

о

О.

>

оо о о

OJ Ю

J

ГО

S

ствие прогестерона на сократительную активность миометрия обусловливает уменьшение или исчезновение болезненных маточных сокращений. Дополнительным фактором является нормализующее действие прогестерона на тонус вегетативной нервной системы.

В настоящее время существуют две большие группы гестагенов, используемых в гинекологии: производные прогестерона и 19-нортестостерона [3]. Натуральный прогестерон малоэффективен при пероральном приёме, так как быстро разрушается при прохождении через желудочно-кишечный тракт. Производные 19-нортестостерона являются сильными гестагенами, но при этом обладают в разной степени выраженной андроген-ной, эстрогенной, анаболической активностью.

Аналог прогестерона - дидрогестерон (Дюфас-тон) - является структурным ретроизомером натурального прогестерона и наиболее предпочтителен в качестве гестагенной терапии дисменореи.

Дюфастон успешно используется в лечении первичной дисменореи и в ряде случаев является препаратом первого выбора среди всех терапевтических средств. Прежде всего, это касается пациенток с сопутствующим гиполютеинизмом. Недостаточность функции жёлтого тела, не являясь причиной дисменореи, может, тем не менее, усугублять её течение в связи с избыточным синтезом простагландинов на фоне дефицита прогестерона. Помимо этого, гиполютеинизм часто является причиной нарушений менструального цикла, таких как предменструальные метроррагии, ме-норрагии, а также бесплодия, невынашивания беременности. Очевидно, что у женщин с диагностированным гиполютеинизмом наиболее адекватным способом лечения будет применение производных прогестерона. Дюфастон также может применяться у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия.

Патогенетически оправданными препаратами терапии больных с первичной дисменореей являются НПВП. Особенно они показаны у молодых женщин, не желающих пользоваться пероральны-ми противозачаточными средствами для лечения первичной дисменореи, и в тех случаях, когда эти препараты противопоказаны. НПВП подавляют продукцию первичных простаноидов посредством блокирования доступа арахидоновой кислоты к активным центрам циклооксигеназ. Поэтому проста-ноиды, продуцируемые циклооксигеназой 1 типа (ЦОГ-1), играют физиологическую роль (защита слизистой желудка, агрегация тромбоцитов, сосудистый гомеостаз, поддержание почечного натри-ево-водного баланса), в то время как другие, продуцируемые ЦОГ-2, в основном влияют на воспалительный ответ и определённые процессы, связанные с клеточной пролиферацией.

Наиболее широко распространёнными препаратами данной группы являются индометацин, мефе-намовая кислота, напроксен, толметин, сулиндак, мефенаминовая кислота, флур-бипрофен, ибупро-фен, напроксен, диклофенак, кетопрофен, пиро-ксикам [4, 8, 22, 25]. Побочные эффекты препаратов связаны в основном с желудочно-кишечным трактом. Блокируя синтез простагландинов, препараты действуют на основной механизм возникновения боли. Эти препараты сами обладают аналге-зирующим действием, и целесообразность их применения в течение первых 48-72 ч после начала менструации определяется тем, что, как показали исследователи, ПГ выделяются в менструальную жидкость в максимальных количествах в первые 48 ч менструации. Обычно данные средства назначают перорально с 1-го дня менструального цикла до полного прекращения боли. Эффективность

НПВП составляет 77-80 %. Общепринято назначение данных препаратов за 2-3 дня до появления болезненных симптомов (профилактическая схема) либо при появлении болей (симптоматическая схема). Длительность приёма препарата с целью лечения дисменореи обычно не превышает 7 дней.

Проведённые исследования по отдельным препаратам данной группы показали, что напроксен, ибупрофен, мефенаминовая кислота и аспирин являются эффективными при первичной дисменорее, однако ибупрофен имеет наиболее выигрышное соотношение риск/польза. Парацетамол оказался менее эффективным. При сравнении эффективности ибупрофена (200 мг), напроксе-на/ напроксена натрия (200/220 мг), напроксена (400 мг), ацетаминофена (1000 мг) и плацебо было установлено преимущество напроксена. Также была установлена хорошая эффективность использования и переносимость кетопрофена в дозе 50 мг и его левовращающего изомера декске-топрофена трометамина в дозах от 12,5 до 25 мг.

В работах последних лет представлены единичные клинические исследования применения представителя препаратов из группы селективных бло-каторов ЦОГ-2 для лечения первичной дисменореи - мелоксикама (Мовалиса) [23]. В исследовании проведено сравнение использования 7,5 мг и 15 мг мелоксикама 1 раз в день в течение 3-5 дней на протяжении 3 менструальных циклов и мефена-миновой кислоты по 500 мг 3 раза в день. Показано, что Мовалис не уступает по эффективности и имеет меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В исследованиях последних лет сравнивали эффективность специфических ингибиторов ЦОГ-2 для лечения первичной дисменореи.

Нами проведено обследование и лечение 52 женщин, страдающих первичной дисменореей, в возрасте от 17 до 25 лет (средний возраст -21,3 ± 2,4 лет). В комплекс обследования входило: тщательный сбор анамнеза, общепринятое клиническое обследование и дополнительное инструментальное обследования. Последнее включало: ультразвуковое исследование (трансвагинальное или трансабдоминальное) органов малого таза и брюшной полости, ЭКГ, ЭЭГ, определение биохимических параметров (общий белок, мочевина, электролиты, печёночные пробы, данные коагулограммы), определение половых стероидных (эстрадиол, прогестерон) и гонадотроп-ных гормонов (ФСГ, ЛГ, пролактин).

Средний возраст менархе обследованных пациенток составил 11,7 ± 1,8 лет. Большинство девушек (38-73,1 %) отмечали, что менструации стали болезненными через 4-6 месяцев после их появления, а у остальных 14 - дисменорея возникла спустя 1-2 года. Регулярный менструальный цикл был у 42 (80,8 %) обследованных, что подтверждено нормативными параметрами половых стероидных и гонадотропных гормонов. У 10 (19,2 %) пациенток менструации были нерегулярными, сопровождаясь задержками до 2-3 недель. У 34 (65,4 %) обследованных пациенток установлена лёгкая степень дисменореи, а у 18 (34,6 %) - средняя степень.

Результаты клинического и инструментального обследования позволили установить отсутствие гинекологических заболеваний и подтвердить диагноз первичной дисменореи у всех обследованных.

Для лечения первичной дисменореи всем пациенткам был назначен препарат Мовалис (Boehringer Ingelheim, Германия ) в виде суппозиториев.

Мовалис - преимущественно селективный ингибитор ЦОГ-2. Относится к классу оксикамов, является производным еноловой кислоты. Оказыва-

ет противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия связан со снижением биосинтеза простагландинов в результате угнетения ферментативной активности циклооксигеназы (ЦОГ). При этом Мовалис более активно влияет на ЦОГ-2, участвующую в синтезе простагландинов в очаге воспаления, что уменьшает риск развития побочного действия на верхние отделы ЖКТ и незначительно влияет на ЦОГ-1.

Исследование фармакокинетики мовалиса показало, что он в значительной степени связывается с белками плазмы (99,5 %), имеет большой объём распределения (10-15 л), низкий клиренс (0,42-0,48 л/ч), длительный окончательный период полувыведения (Т1/2 - 20-22 ч), что позволяет вводить его раз в сутки. Максимальная концентрация в плазме (Ста* = 0,72 мг/л после приёма 15 мг препарата) достигается через 5 часов после перораль-ного и ректального приёма (Ста* = 1,72 мг/л) [29]. В плазме 99 % мелоксикама находится в конъюги-рованном с белками виде. Колебания концентрации мелоксикама при приёме 1 раз/сут невелики и находятся в пределах 0,4-1 мкг/мл для дозы 7,5 мг и 0,8-2 мкг/мл - для дозы 15 мг. Плазменный клиренс составляет в среднем 8 мл/мин. Ме-локсикам выводится преимущественно в виде метаболитов почками и через кишечник примерно в равной пропорции. Менее 5 % суточной дозы выводится в неизменённом виде с калом и следовые количества - с мочой.

Данные по влиянию Мовалиса на ноцицептив-ные процессы достаточно многогранны. Так, показано, что наряду с морфином и клофелином Мовалис эффективен для обезболивания даже при отсутствии воспаления благодаря своим спинальным и супраспинальным эффектам, которые реализуются через освобождение ацетилхолина [26]. Мело-ксикам в терапевтических концентрациях не оказывает влияния на время кровотечения и агрегацию тромбоцитов [24]. Препарат показал меньшую токсичность в отношении гастроинтестинальных побочных эффектов в сравнении с традиционными НСПСП [19]. При сравнении мелоксикама, лорнок-сикама и пироксикама все препараты обладали противовоспалительным действием, но только первый из них полностью устранял гипералгезию [17]. Это подтверждает диссоциацию между противовоспалительным и антигипералгезическим действием НСПВП.

Особенностью действия мелоксикама на уровне спинного мозга является его модуляция возбуждающих эффектов ноцицептивных входов в нейроны дорзальных рогов спинного мозга, в особенности продлённых после разрядов [27]. Появление в последнее время внутримышечной формы Мовалиса привело к появлению новой лечебной стратегии, которая позволяет быстро достигать необходимой концентрации препарата в крови и представляет дополнительные перспективы для лечения острой боли различного генеза. Препарат хорошо переносится больными и устойчив по уровню креатинфосфокиназы. Было показано, что мелоксикам в дозозависимой манере уменьшал эффекты введённого интраперитонеального тиму-лина, который вызывал развитие термической и механической гипералгезии, а также снижал интенсивность повышения цитокинов и фактора роста нервов [28]. Местное использование мелоксикама вызывало уменьшение 2-й фазы формалинового теста у крыс и показало, что периферическое антиноцицептивное действие препарата осуществлялось на уровне пути N0 - цГМФ [15].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

К наиболее частым побочным действиям препарата Мовалис (< 1 %) относятся диспептические явления: тошнота, рвота, боли в животе, запор, метеоризм, диарея, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, крайне редко - перфорация ЖКТ. Противопоказаниями к приёму Мовалиса являются: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; выраженные нарушения функции печени; почечная недостаточность (без проведения гемодиализа); беременность; лактация; детский и подростковый возраст до 12 лет для таблеток и свечей и до 18 лет для ампул; повышенная чувствительность к мелоксикаму и другим НПВС (в т. ч. салицилатам).

Для определения выраженности болевого синдрома у обследованных больных была использована 3-балльная шкала, по которой пациентки самостоятельно оценивали интенсивность боли: 0 баллов -её отсутствие, а 3 балла - максимум выраженности боли. Применение подобной системы оценки болевых ощущений позволяет установить тяжесть дис-менореи в зависимости от индивидуального порога болевой чувствительности (Абакарова П.Р, 2005).

При этом у 34 (65,4 %) пациенток, отметивших выраженность боли на 1-2 балла, дисменорея расценена как лёгкая, а у 18 (34,6 %) женщин была

Информация о препарате

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Мовалис - нестероидный противовоспалительный препарат, относится к производным эноловой кислоты и оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Выраженное противовоспалительное действие мелоксикама установлено на всех стандартных моделях воспаления. Механизм действия мелоксикама состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов - известных медиаторов воспаления. In vivo мелоксикам ин-гибирует синтез простагландинов в месте воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках. Эти различия связаны с более селективным ингибированием цикло-оксигеназы-2 (ЦОГ-2) по сравнению с циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1). Считается, что ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает терапевтический эффект НПВП, тогда как ингибирование постоянно присутствующего изофермента ЦОГ-1 может быть причиной побочных действий со стороны желудка и почек.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Суппозитории биоэквивалентны таблеткам. Максимальная концентрация препарата в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики достигается приблизительно через 5 ч после примене-

Мовалис (Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ», Германия) суппозитории ректальные; 7,5 мг; 15 мг

ния препарата. Диапазон различий между максимальными (Спи) и базальными концентрациями (Стш) препарата в период устойчивого состояния фармакокинетики после его приёма один раз в день относительно невелик и составляет 0,4-1,0 мкг/мл - для дозы 7,5 мг, и 0,8-2,0 мкг/мл - для дозы 15 мг. Концентрации препарата после постоянного приёма препарата в течение более 1 года, сходны с концентрациями, которые отмечаются после первого достижения устойчивого состояния фармакокинетики.

Выводится в равной степени с калом и мочой, преимущественно в виде метаболитов. В неизменённом виде с калом выводится менее 5 % от величины суточной дозы, в моче в неизменённом виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Средний период полувыведения мелоксикама составляет 20 часов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Симптоматическое лечение: остеоартроз, ревматоидный артрит, ан-килозирующий спондилоартрит.

Разделы: Противопоказания, Беременность и лактация, Побочные эффекты, Способ применения и дозы, Взаимодействие, Передозировка, Особые указания - см. в инструкции по применению.

оо о о

OJ

ю

го

о

o_

2 O OQ

O

LO

<

OQ O o_

>

ю

ro

выявлена дисменорея средней тяжести: выраженность боли колебалась от 2 до 2,5 баллов.

При дисменорее лёгкой степени выраженности пациентки принимали по 7,5 мг мелоксикама однократно в 1-й день болезненной менструации в течение 3-5 дней на протяжении 3 менструальных циклов, а при дисменорее средней степени - дозу препарата увеличивали до 15 мг также 1 раз в день 4-5 дней в течение 3 менструальных циклов.

После одного цикла комплексной терапии у 35 (67,3 %) пациенток отмечен положительный эффект: менструации стали безболезненными, исчезли вегетативные проявления дисменореи (рис. 1), после второго цикла лечения положительный эффект установлен у 46 (88,4 %), после третьего - у подавляющего большинства обследованных (50-96,2 %). Также значительно изменилась структура болевого синдрома у обследованных женщин в процессе терапии препаратом Мовалис: преобладала слабая выраженность боли (рис. 2).

У большинства обследованных с признаками диэнцефально-стволовой дисфункции отмечено уменьшение влияния стволовых структур мозга, восстановление регулярного а-ритма и его пространственного распределения.

В процессе терапии препаратом Мовалис аллергических реакций и побочных эффектов не установлено, препарат легко переносился пациентками, отказов от его приёма не было.

Таким образом, полученные данные позволяют считать препарат Мовалис высокоэффективным лекарственным средством терапии дисменореи умеренной и средней степени тяжести. Применение данного препарата является комплаентным для терапии первичной дисменореи и его выбор был осуществлен с учётом минимального влияния

Рис. 2. Изменение структуры боли в ходе лечения препаратом Мовалис

100

80

#

40

20

9,6 I 3.8 з.а i

7,7

- 23,1 1

— ^H 88,5 96,2

- 67,3

1 мес.

2 мес.

3 мес.

Щ Интенсивность боли - 0 баллов Интенсивность боли - 1 -2 балла Интенсивность боли - 2-2,5 балла

побочных эффектов и максимальной блокады ЦОГ-2, что присуще современным селективным нестероидным препаратам.

Литература

1. Абакарова П.Р., Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Возможности микродозированного препарата Линдинет в терапии первичной дисменореи // РМЖ. 2005; 13: 17: 1119-1122.

2. Бороян Р.Г. Простагландины: Взгляд на будущее М.: 1983; 96.

3. Кузнецова И.В., Подзолкова Н.М. Дисменорея: дюфастон в комплексе лечебных воздействий // Трудный пациент. 2004; 2: 2: 29-35.

4. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Дисменорея: эффективность применения диклофенака калия // Гинекология. 2000; 2: 6: 23-29.

5. Прилепская В.Н. и соавт. Гормональная контрацепция. М.: 1998; 215.

6. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология, МИА. Москва, 2001.

7. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Нурофен в лечении первичной дисменореи // РМЖ. 2002; 10: 7: 34-37.

8. Уварова Е.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в комплексе лечебных и профилактических воздействий у больных с первичной и вторичной дисменореей // РМЖ. 2005; 13: 17: 1146-1150.

9. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Применение линдинета в комплексе лечения девочек-подростков с дисменореей // Гинекология. 2005; 7: 4: 206-209.

10. Гарольд Р. Берман, Бартон В. Колдуэл. Репродуктивная эндокринология / Под ред С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М.: 1998; 1: 212-39.

11. КуртБениришке. Репродуктивная эндокринология / Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М.: 1998; 1: 531-60.

12. Рихард М., Лакритц, Пауль К. Вайнберг. Гинекологические нарушения / Под ред К.Дж. Пауэрстейна. М.: 1985; 91-101.

13. Роберт У. Хафф, Гинекологические нарушения / Под ред. К.Дж. Пауэрстейна, М.: 1985; 166-88.

14. Эфтимиос Делигеороглу, Д.И, Арвантинос. Некоторые подходы к изучению и лечению дисменореи // Вестн. Рос. ас. акуш. и гин. 1996; 4: 50-2.

15. Aguirre-Banuelos P., Granados-Soto V. Evidence for the participation of the nitric oxide-cyclic GMP pathway in the antinociceptive action of meloxicam in the formalin test // Eur J Pharmacol. 2000; Apr: 21: 395: 1: 9-13.

16. Anita L. Nelson. Contraceptive technology, USA, 1998; 95-141.

17. Bianchi M., Panerai A.E. Effects of lornoxicam, piroxicam, and meloxicam in a model of thermal hindpaw hyperalgesia induced by formalin injection in rat tail // Pharmacol Res. 2002; Feb; 45: 2: 101-5.

18. Chan W.Y., Dawood M.Y., Fuchs F. Relief of dysmenorrhea with the prostaglandin synthetase inhibitor ibuprofen: effect of prostaglandin levels in menstrual fluid // Am J Obstet Gynecol. 1979; 135: 102.

19. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck et al. Gastrointestinal tolerability of the COX-2 inhibitor, meloxicam in ostheoartritis patients: the meloxicam large scale international study safety assessment (MELISSA) // Br J Rheumatol. 1998; 37: 937-45.

20. Ian Milsom. Gunila Sundeletal. // J. Contraception. 1990; 42: 5: 497-506.

21. Loeser J.D. [Ed] Bonica's Management of pain. 3nd ed. Philadelfia: Lip-pincot Williams&Wilkins, 2001.

22. Marjoribanks J., Proctor M.L., Farquhar C. Nonsteroidal antiinflammatory drugs for primary dysmenorrhoea // Cochrane Database Syst Rev. 2003; 4: CD001751.

23. de Mello N.R., BaracatE.C., Tomaz G., Bedone A.J., Camargos A., Barbosa I.C., de Souza R.N., Rumi D.O., Martinez Alcala F.O., Velasco J.A., Cortes R.J. Double-blind study to evaluate efficacy and safety of meloxicam 7.5 mg and 15 mg versus mefenamic acid 1500 mg in the treatment of primary dysmenorrhea // Acta Obstet Gynecol Scand. 2004; 83: 7: 667-673.

24. Ogino K, Saito K, Osugi T, Satoh H.Ogino K. [Meloxicam (Mobic): a review of its pharmacological and clinical profile [Article in Japanese] // Nippon Yakurigaku Zasshi. 2002; Dec; 120: 6: 391-7.

25. Rapkin A.J., Rasgon N.I., Berkley K.J. Dysmenorrhea / In. T.I.Yaksh (Ed.) Neurobiology of Pain and Analgetisic Action. Raven Press. 1995.

26. Pinardi G, Sierralta F, Miranda HF. Atropine reverses the antinociception of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the tail-flick test of mice // Pharmacol Biochem Behav. 2003; Feb; 74: 3: 603-8.

27. Pitcher G.M., Henry J.L. Meloxicam selectively depresses the afterdischarge of rat spinal dorsal horn neurones in response to noxious stimulation // Neurosci Lett. 2001; Jun; 1: 305: 1: 45-8.

28. Safieh-Garabedian B., Dardenne M., Kanaan S.A., Atweh S.F., Jabbur S.J., Saade N.E. The role of cytokines and prostaglandin-E(2) in thymulin induced hyperalgesia // Neuropharmacology. 2000; Jul; 10; 39: 9: 1653-61.

29. TurckD., Roth W., Busch U. A review of pharmacokinetics of meloxicam // Br J Rheumatol. 1996, 35: Suppl 1: 12-16.

30. Ylikorkala O, Dawood M.Y. New concept in dysmenorrheal // Am J Obstet Gynecol. 1978; 130: 833.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.