CC BY
65
Код по УДК: 614.2:616-002.5-08
022. ПРОБЛЕМА ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА-ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ РЕШЕНИЯ НА ПРИМЕРЕ КРУПНОГО
ПРОМЫШЛЕННОГО ГОРОДА СИБИРИ.
Ханин А.Л., Долгих С.А., Викторова И.Б.
Резюме:
Уровень первичной ЛУ к АБП 1 ряда в г.Новокузнецке_(563 тыс.) составляет 41%, МЛУ-14,9%. 61,8 % всех пациентов с ЛУ к АБП 1 ряда имели устойчивость к одному и более препаратам резерва.
Создан центр, и отработана методология отбора на лечение АБП резерва. Среди пациентов с высокой приверженностью к лечению прекращение бактериовыделения отмечено у 94,6%, закрытие полостей распада-92,6%.
Значимыми факторами, влияющими на эффективность лечения, являются: объем поражения в пределах доли легкого, количество принятых доз 70% и более от планового. Среди больных ЛУ ТБ, не получавших адекватнойХТ, 50% погибают от прогрессирования ТБ в первые 2 года наблюдения, у 33% наступила хронизация ТБ процесса, у 7,5% произошло самоизлечение. Широкое применение препаратов резерва в условиях большого количества отрывов от лечения без создания специализированных закрытых учреждений приведет к окончательной потере возможности контроля над ТБ.
Ключевые слова: лекарственно-устойчивый туберкулез, организация лечения, отдаленные результаты лечения.
Title: THE PROBLEM OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS. POSSIBLE SOLUTION ON AN EXAMPLE OF BIG INDUSTRIAL CITY OF SIBERIA.
Khanin A.L., Dolgikh S.A., Viktorova I.B.
Resume: The level of primary drug resistance to first-line tuberculosis drugs in Novokuznetsk (563000 population) is 41% and primary multi-drug resistance is 14,9%. 61,8% of these patients with resistant tuberculosis (TB) were resistant to 1 or 2 second-line drugs. The resistant TB treatment center with strict methodology and enrollment criteria was found. Patients with high compliance to chemotherapy had culture negativation in 94,6% and closing of cavities in 92,6%. Small TB forms (less than one lung lobe) and number of taken medications (more than 70% of predesigned doses) were found to be the important factors associated with treatment efficacy. TB patients who were not adequately treated showed the next TB outcomes: 50% died within the two years of observation, 33% became chronic TB cases and 7,5% were self-cured. Wide use of second-line drugs in the
reality of great number of treatment defaults and the absence of special "closed type" hospitals will lead to final loss of TB control ability.
Key words: drug-resistant tuberculosis; treatment organization; long-term treatment results.
Введение
За прошедшее десятилетие проблема лекарственно-устойчивого (ЛУ) и
мультирезистентного (МЛУ) туберкулеза (ТБ) перешла из разряда теоретических научных исследований в реальную фтизиатрическую практику [1, 3, 4, 5, 12]. Большинство отечественных клиницистов считают распространение ЛУ ТБ одной из основных причин низкой эффективности лечения и высокой смертности от ТБ [2, 4, 5, 6, 10, 12]. В РФ пациенты с ЛУ ТБ составляют более 50% в структуре впервые выявленных, а число больных МЛУ ТБ от 8 до 18% [1, 2, 5, 6, 7]. Появились отдельные работы об угрозе распространения ТБ с обширной лекарственной устойчивостью (XDR) [5, 17].
На различных форумах и в литературе активно обсуждаются вопросы лечения больных ЛУ/МЛУ ТБ препаратами «резерва» [1, 3, 4, 6, 13, 14, 17]. Доказывается высокая эффективность фторхинолонов II и III поколений у больных с ЛУ ТБ. Для решения проблемы ЛУ ТБ предлагается сделать режим химиотерапии (ХТ) с применением препаратов резерва стартовым для больных с впервые выявленным ТБ в регионах с высокой распространенностью ЛУ ТБ [1, 8, 10, 17]. Кроме ХТ используется множество методик лечения ЛУ/МЛУ ТБ (коллапсотерапия, хирургическое лечение, патогенетическая терапия), которые способствуют повышению эффективности лечения отдельных пациентов [2, 6]. К сожалению, пока нет многоцентровых доказательных исследований и не отработана система оказания помощи больным ЛУ/МЛУ ТБ [12]. Остается открытым вопрос о том, как поступать с больными ЛУ/МЛУ ТБ, уклоняющимися от лечения. Не ясно, что с ними происходит дальше и как они влияют на эпидемиологическую ситуацию по ЛУ/МЛУ ТБ.
Поэтому разработка стратегии выявления, лечения, мониторинга распространенности и эффективности лечения ЛУ/МЛУ ТБ, организации лечения, учитывающая опыт отечественной фтизиатрии и рекомендации экспертов ВОЗ является актуальной.
В г. Новокузнецке (563 тыс.) Кемеровской области за 12 лет (с 1997 г.) заболеваемость ТБ возросла в 2,15 раза с 53,2 до 114,4 на 100 тыс. населения. Распространенность ТБ с БК+ составляет 105,8 на 100 тыс. (2008 г.). Заболеваемость ТБ детей увеличилась с 12,8 до 53,9 на 100 тыс., подростков - с 24,4 до 60,2 на 100 тыс., что свидетельствует о большом резервуаре инфекции в популяции горожан. Показатели эффективности лечения остаются на низком уровне - прекращение бактериовыделения -68,8%, закрытие CV - 57,8%.
Уровень первичной ЛУ в г.Новокузнецке в 1997 году составил 61% и достиг максимума к 2000 году -62,8%. В 1997 г. преобладала ЛУ к 1-2 АБП . К 2000 году, при накоплении в популяции большого количества больных ЛУ ТБ, произошел качественный сдвиг в эпидемиологии ЛУ ТБ -значительный рост ЛУ к 3 и более АБП. Одновременно происходит значительное увеличение первичной МЛУ (табл.1).
Динамика и структура первичной ЛУ у больных ТБ в г. Новокузнецке за 12 лет
Таблица 1.
Материал и методы исследования
Это открытое нерандомизированное
проспективное исследование, цель которого разработка и апробация методологии лечения ЛУ/МЛУ ТБ в реальной фтизиатрической практике: дефицит лекарств, недостаточное количество специализированных коек и обученных врачей, отсутствие четкой регламентации по использованию препаратов резерва в приказе МЗ РФ № 109 от 2003 г.
Исследование проводилось ГУЗ «Новокузнецкая клиническая туберкулезная больница», являющейся базой кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ДПО «НГИУВ Росздрава». В структуре больницы (600 коек) - отделения хирургического туберкулеза (торакальное, костно-суставное, урология-гинекология) на 110 коек, отделения для впервые выявленных и больных хроническим ТБ, детско-подростковые отделения, лабораторно-
диагностические подразделения, отделение для ЛУ/МЛУ ТБ на 60 коек, поликлиники для взрослых и детей (270 и 130 посещений в смену). Бактериологическая лаборатория участвует в Федеральной системе внешней оценки качества.
Использование препаратов резерва в ГУЗ НКТБ начато в 2003 г. и было регламентировано внутрибольничным приказом «Об усилении контроля за лечением больных с ЛУ ТБ» от 2003 г. и приказом ДОЗН КО № 961 от 2005 г. «Об организации лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулёза в Кемеровской области», который был подготовлен рабочей группой Экспертного совета по туберкулезу при ДОЗН КО (Карпинский Б. А., Копылова И.Ф., Ханин А. Л., Печерина И.В. и др.).
В Новокузнецком центре разработана методология лечения больных ЛУ/МЛУ ТБ [17], подготовлены кадры врачей и медицинских сестёр. Основными компонентами методологии являются:
1. качественная лабораторная диагностика ЛУ ТБ, позволяющая подбирать
индивидуализированную терапию, проводить мониторинг распространенности ЛУ;
2. организация централизованного контроля за контингентами ЛУ ТБ (КЭК по ЛУ ТБ), обеспечивающую единство подходов к выявлению, диагностике, лечению, оценке эффективности ХТ в динамике и по окончании ОКЛ препаратами «резерва»;
3. единство подходов к отбору больных на курс ХТ и объективность отбора - для чего разработаны критерии взятия больных ЛУ/МЛУ ТБ на курс ХТ препаратами резерва, и критерии аргументированного отказа в лечении препаратами резерва и перевод их на симптоматическую терапию
3.1. разработаны критерии взятия больных с ЛУ/МЛУ ТБ на курс ХТ, определены схемы, сроки лечения. Обязательным является проведение полного клинико-рентгенологического и лабораторного обследования с консультациями соответствующих специалистов (не позднее 1 мес. до КЭК), документальный анализ предшествующих этапов лечения и ТЛЧ к АБП 1 и 2 ряда, оценка тяжести, распространенности ТБ и прогноза, беседа с пациентом и родственниками (получение информированного согласия), заполнение специального эпикриза
3.2. критерии отказа в проведении ХТ препаратами резерва: малая вероятность завершения полного курса (2 - 3 отрыва от лечения на предыдущих этапах или более 20% пропущенных доз), несогласие пациента с условиями проведения ИФ в стационаре, тяжелые сопутствующие заболевания, которые не позволят провести полный курс ХТ (цирроз печени, гепатит, эпилепсия, психические нарушения), выраженные побочные реакции к препаратам резерва (плохая переносимость, аллергия), беременность (временное противопоказание), неблагоприятный прогноз для жизни -ожидаемая продолжительность жизни менее продолжительности курса лечения, ввиду наличия терминальных стадий заболевания (двусторонний обширный или генерализованный ТБ, злокачественное заболевание, тяжелое состояние у пациентов с ВИЧ 4Б, В стадии и т.д.).
С пациентом и его родственниками беседовали члены КЭК ЛУ, заключалось информированное согласие. На пациента заводилась специальная карта
Общее число больных с положительным посевом мокроты на МБТ 1997г. 2000г. 2004г. 2008г.
225 100% 234 100% 318 100% 267 100%
Число больных с первичной ЛУ к основным АБП 138 61% 147 62,8% 159 52% 107 41,0%
ЛУ к 1 АБП (%) 28,7 11,5 13,0 13,4
ЛУ к 2 АБП (%) 13,3 13,2 14,0 7,7
ЛУ к 3 и более АБП (%) 9,8 32,0 25,0 19,9
ЛУ к 8 (%) 35,3 40,1 42,4 30,3
ЛУ к Н (%) 25,5 39,7 42,4 32,6
ЛУ к Я (%) 9,9 20,0 19,0 16,1
ЛУ к Е (%) 13,1 40,5 39,0 23,8
МЛУ (%) 9,0 17,1 18,75 14,9
лечения ТБ-01 . На курсе ХТ было обеспечено сопровождение консультантов (нарколог, психиатр, невролог, ЛОР, окулист) и полноценное лабораторное обследование.
В данное исследование включены все 685 больных ЛУ и МЛУ ТБ, представленные на КЭК по ЛУ ТБ за период с 10.01.2003 г. по 30.12.2007 г. Из них - 50,4% были взяты на курс лечения препаратами резерва, 49,6 % - в лечении препаратами резерва было отказано по различным причинам. Им назначалась симптоматическая и патогенетическая терапия, рекомендовалась госпитализация в отделение для больных хроническим ТБ.
Пациенты были разделены на несколько групп: I группа - все больные, взятые на лечение с 2003 по 2005 г. (проанализированы результаты лечения после ИФ и ОКЛ, данные диспансерного наблюдения до 01.01.2008 г.) - 197 человек. Все они получали индивидуализированные схемы ХТ, основанные на результатах ТЛЧ. К АБП 1 и 2 ряда с учетом веса, сопутствующих заболеваний, переносимости препаратов (табл. 2).
Базовые схемы химиотерапии больных ЛУ ТБ в зависимости от профиля ЛУ МБТ
Таблица 2.
У 5 пациентов были применены препараты «3 ряда» - амоксиклав, кларитромицин, поскольку профиль ЛУ не позволял подобрать схему ХТ из 5 препаратов 1 и 2 ряда на ИФ лечения. Плановая продолжительность курса ХТ определялась с учетом ТЛЧ и объема поражения легких (табл. 3). Продолжительность общего курса лечения больных ЛУ/МЛУ ТБ
Таблица 3.
Более 1 доли 18 468
* - должное число доз составляло 26 в месяц.
При проведении радикального хирургического лечения - продолжительность ОКЛ уменьшалась на 3 месяца. Вопрос о хирургическом лечении рассматривался при взятии больного на курс ХТ и при ежеквартальной оценке эффективности лечения. Эффективность лечения оценивалась по окончанию интенсивной фазы (ИФ) - 3-6 месяцев после прекращения бактериовыделения по ММ, посеву, и по завершению полного курса химиотерапии - 18-24 месяца. Учитывались - негативация ММ на КУМ, абациллирование по посеву МБТ, закрытие полостей распада с обязательным рентгено-томографическим обследованием, в ряде случаев проводилась КТ или СКТ [17].
Проводилась оценка исходов курсов ХТ препаратами резерва по когортному принципу (рекомендации ВОЗ-DOTS-plus и приказ МЗ РФ № 50 от 13.02.2004). Существенным отличием было разделение пациентов досрочно прекративших лечение на 3 категории: «ранние отрывы» от лечения -до завершения ИФ, «поздние отрывы» - в период ПФ и «снятые с курса ХТ» - лечение пациента препаратами резерва прекращено из-за множественных нарушений режима ХТ, асоциального поведения в клинике, не поддающегося рациональной психотерапии, медикаментозной коррекции по рекомендации психиатра и нарколога.
II группа - пациенты с ЛУ/МЛУ ТБ, которым лечение препаратами резерва не проводилось по различным причинам - 188 человек (проанализированы результаты диспансерного наблюдения с 2003 г. по 01.01.2008г.). Кроме того,100 больных ЛУ и МЛУ ТБ, не получавших лечение препаратами резерва (патогенетическая,
симптоматическая терапия, изоляция в отделении для больных хроническими формами ТБ) были анкетированы для определения медико-социального портрета этой категории больных ЛУ ТБ.
Анализ проводился по историям болезни пациентов, амбулаторным картам и картам лечения ТБ-01 модифицированным для лечения больных ЛУ/МЛУ ТБ (ТБ-01—) [17]. Результаты заносились в базу данных и обрабатывались с применением прикладных программ «Биостат», версии 4.03, на ПК с созданием электронных таблиц MS Excel 2003. статистическая обработка проводилась по общепринятым в медицинских исследованиях критериям. Для определения ЛУ применялся метод абсолютных концентраций, использовались чистые субстанции препаратов (в соответствии с приказом МЗ РФ № 109 от 21.03.2003)
Результаты исследования Медико-социальная характеристика пациентов ЛУ/МЛУ ТБ, получавших индивидуализированную химиотерапию (I группа).
Вариант ЛУ Объем поражения легких ТБ Плановая продолжительность курса ХТ
в месяцах в дозах*
МЛУ (H+R) В пределах 1 сегмента 18 468
В пределах 1 доли 21 546
Более 1 доли 24 624
Значительная ЛУ (H/R) В пределах 1 сегмента 12 312
В пределах 1 доли 15 390
Модель устойчивости МБТ Режим ХТ у конкретного пациента
Интенсивная фаза (ИФ) Поддерживающая фаза (ПФ)
HR 6SEZOflEth 12-18EOflEth
HRS 6AEZOflEth 12-18EoflEth
HRE 6SZOflEthCyc(nra PAS) 12-18OflEthCyc(nra PAS)
HRES 6AZOflEthCyc^ PAS) 12-18OflEthCyc(nra PAS)
HRESA 6CapZOflEthCyc(nra PAS) 12-18OflEthCyc(nra PAS)
HRESEth 6AZOflCycPAS 12-18OflCycPAS
HRESAEth 6CapZOflCycPAS 12-18OflCycPAS
HRESOfl 6AZEthCycPAS 12-18ZEthCycPAS
HRESAOfl 6CapZEthCycPAS 12-18ZEthCycPAS
HRESAEthOfl 6CapZCycPAS 12-18ZCycPAS
HRESPAS 6AZOflEthCyc 12-18OflEthCyc
HRESAPAS 6CapZOflEthCyc 12-18OflEthCyc
Из 197 больных - мужчин было 117 (59,4%), женщин - 80 (40,6%). Средний возраст пациентов составлял 33,7 года. До 20 лет было 21 человек, 21-30 лет - 76, 31-40 лет - 45, 41-50 лет - 34, 51-60 лет -19, старше 60 лет - 2, т.е. 72,1% больных были моложе 40 лет.
Социальный статус пациентов ЛУ/МЛУ ТБ: работали или учились - 66 человек (33,5%), инвалиды и пенсионеры - 68 (34,5%), не работали - 63 (32%).
Инфильтративный ТБ был у 46,2%, туберкуломы
- 16,8%, диссеминированный ТБ - 13,7%. Тяжелые и распространенные формы ТБ - казеозная пневмония, диссеминированный ТБ с генерализацией поражения были у 3,0% и 1,5% соответственно. Кавернозный и ФКТ - 7,1% и 9,6%. Очаговый и цирротический ТБ по 1,0%. Туберкулезный процесс в пределах одного сегмента легкого был у 17 (8,63%), в пределах одной доли - 97 (49,24%), поражено более доли - 83 (42,13%). Полости распада определялась у 184 из 197 (93,4%). Бактериовыделителями являлись 191 (97%), 6 больных без бактериовыделения были взяты на лечение препаратами 2 ряда, поскольку находились в семейном контакте с больными с установленной ЛУ МБТ.
Больные с МЛУ составляли 69,1% (132 больных), значительная ЛУ - 30,4% (58), незначительная ЛУ -0,5% (1). ЛУ только к препаратам 1 ряда определялась у 152 больных (79,6%), ЛУ к препаратам 1 ряда в сочетании хотя бы с одним препаратом 2 ряда - 39 (20,4%).
Результаты лечения пациентов ЛУ/МЛУ ТБ (I группа)
Эффективность лечения по завершению полного курса химиотерапии (по исходам) у всех больных этой группы составила: завершили ОКЛ с оценкой «эффективно» - 69,0% больных, «неудача лечения» -9,1% больных, 17,8% - досрочно прекратили лечение: «ранние отрывы» составили - 8,6%, «поздние отрывы»
- 5,1%, «сняты с курса ХТ» - 4,1%, умерли на курсе лечения - 4,1%. При оценке эффективности лечения по абациллированию и закрытию полостей распада получены достаточно обнадеживающие результаты: 75,9% и 73,2% соответственно.
Для оценки влияния основных медико-социальных факторов на конечный результат лечения ЛУ ТБ, все пациенты I группы были разделены на несколько подгрупп:
— подгруппа А - «социально адаптированные и курабельные» - 154 человека из 197 (78,2%), это пациенты без грубых нарушений режима -имели перерывы в приеме препаратов, без отрывов и снятых с курса лечения за асоциальное поведение.
подгруппа Б - «идеальные пациенты» - 58 человек отобранных из «социально адаптированных и курабельных» - это работающие или учащиеся, не нарушающие режим ХТ и имеющие высокую приверженность к лечению. Эти «идеальные пациенты»
составляли лишь 24,4% от всех больных (197), взятых на курс лечения ЛУ/МЛУ ТБ. Показатели абациллирования и закрытия полостей распада в разных подгруппах больных ЛУ/МЛУ ТБ.
График 1.
100 80 60 40 20 0
Подгруппа Б Подгруппа А Общая группа
Абациллирование
Эффективность курса ХТ по прекращению бактериовыделения и закрытию полостей распада в подгруппах пациентов зависела от приверженности их к лечению. У «социально адаптированных» -абациллирование и закрытие СУ было достоверно выше, чем в общей группе - 88,59% (Р < 0,05) и 87,5% (Р < 0,05) соответственно. В «идеальной группе» -94,64% (Р < 0,05) и 92,59% (Р < 0,05) соответственно (График 1). При сравнении пациентов подгрупп А и Б между собой и общей группой по полу, возрасту, распространенности туберкулезного процесса, профилю ЛУ на момент начала лечения -статистически значимых различий не выявлено, они отличались только по соблюдению режима ХТ и социальной характеристике. Это свидетельствует о том, что социальная характеристика и приверженность их к лечению являются важнейшими факторами, влияющими на эффективность лечения больных ЛУ/МЛУ ТБ.
Изучение влияния других медико-социальных факторов на эффективность ХТ ЛУ/МЛУ ТБ показало, значимыми факторами являются:
объем поражения легочной ткани - при ТБ процессе, выходящем за пределы доли легкого, показатели эффективности лечения достоверно хуже, чем при поражении в пределах одного сегмента (по абациллированию - 58% и 93,3% соответственно, Р < 0,05; по закрытию СУ -52,5% и 93,3% соответственно; Р < 0,05) или одной доли (по абациллированию - 58% и 89,5% соответственно, Р < 0,05; по закрытию СУ -52,5% и 87,6% соответственно; Р < 0,05). выявлена четкая зависимость между количеством принятых доз и эффективностью лечения ЛУ/МЛУ ТБ (график 2).
Зависимость достижения эффективности курса лечения ЛУ/МЛУ ТБ от числа принятых доз ХТ в % от запланированных*.
График 2.
График 3.
88,89 100 93,33 100
120 100 80 60 40 20
-I-1-1-Г"
50% 60% 70% 80% 90% 100% 120% 150%
* - по вертикали - количество больных ЛУ/МЛУ ТБ (%), с оценкой исхода ОКЛ «эффективен» ** - по горизонтали - количество принятых доз АБП в % от запланированного
Критической величиной, резко снижающей эффект лечения является прием менее 70% запланированных доз (табл. 3). Избыточное лечение -прием 120% доз и более не влияет на результаты лечения ЛУ/МЛУ ТБ, но приводит к увеличению стоимости курса ХТ и может способствовать появлению поздних побочных эффектов ХТ. Оптимальный эффект дают 100% прием расчетного количества доз АБП (табл. 3)
Не оказывают существенного влияния на конечный результат лечения ЛУ/МЛУ ТБ: пол и возраст пациентов, исходный профиль ЛУ. Таким образом, при правильном индивидуальном подборе ХТ с учетом ТЛЧ высокая эффективность достигается даже при сочетании ЛУ\МЛУ МБТ с ЛУ к отдельным препаратам «резерва».
Отсроченные результаты лечения у пациентов 1 группы (197 человек):
Достижение клинического излечения у пациентов ЛУ/МЛУ ТБ четко зависело от исхода курса ХТ: у закончивших ОКЛ с оценкой «эффективен» -клиническое излечение достигнуто в 89% случаев, при «поздних отрывах» - 60%, «ранних отрывах» - 23,5%, при исходе ОКЛ «снят с курса ХТ» - только у 12,5%. Выявлена зависимость эффективности лечения ЛУ/МЛУ ТБ и достижения клинического излечения от продолжительности курса ХТ (график 3). При 18-21-месячном курсе ХТ достигнута100% эффективность по окончании ОКЛ и 85,71% - клиническое излечение по отдаленным результатам диспансерного наблюдения (ДН). Курс лечения продолжительностью 18-21 месяц с приемом 100% запланированных доз является оптимальным для больных ЛУ/МЛУ ТБ, поскольку дальнейшее продление ОКЛ не улучшает непосредственные и отдаленные исходы лечения. Среди пациентов, закончивших ОКЛ с оценкой «эффективен» при наблюдении в течение 3-5 лет не было ни одного случая смерти и отмечен лишь один рецидив ТБ (график 3).
Зависимость достижения эффективности курса ХТ и клинического излечения больных ЛУ/МЛУ ТБ (%) от продолжительности ОКЛ (в мес.)
120 100 80 60 40 20 0
0-3 3-6 6-9 9-12 12- 15- 18- 2115 18 21 24
Эффективен
Клинич.излечение
Примечание: по вертикали - оценка достижения эффективности ОКЛ и клинического излечения в % По горизонтали - продолжительность ОКЛ в месяцах
Анализируя причины недостаточной
эффективности лечения больных ЛУ/МЛУ ТБ (группа I), приходится констатировать, что второй по значимости причиной (после досрочного прекращения лечения -17,8%) - является расширение спектра ЛУ на АБП 2 ряда у 7,1%. Расширение спектра ЛУ к АБП «резерва», заставило провести более углубленное изучение этой проблемы: проанализировать расширение спектра ЛУ в группе больных, получавших ХТ препаратами «резерва» и провести анализ распространенности ЛУ к препаратам 2 ряда в популяции больных ЛУ/МЛУ ТБ г. Новокузнецка.
Исследование влияния различных медико-социальных факторов на амплификацию выявило, что расширение спектра ЛУ зависит от:
количества принятых доз на ОКЛ - у больных принявших на ОКЛ менее 50% запланированных доз амплификация произошла в 20,6% случаев, 60-70% доз - в 12,5%. У более режимных больных (более 70% доз) расширение спектра ЛУ к АБП 1 и 2 ряда - снижается до 8,3%.
— объема специфического процесса в легких: при поражении более доли расширение спектра ЛУ выявлено у 24,69% больных, при поражениях в пределах сегмента и доли - в 1,8-2,1 раза меньше (Р < 0,05).
— формы туберкулеза - чаще при генерализованном -33,3% и ФКТ -21,05%, реже - при кавернозном -14,29% и диссеминированном -14,81%.
— от пола - у мужчин больных ЛУ ТБ - 21,55%, у женщин -10,67% (Р<0,05).
Анализ распространенности ЛУ к АБП 2 ряда в популяции больных ЛУ/МЛУ ТБ выявил увеличение распространенности ЛУ в 1,4 раза за прошедшие 5 лет - до 61,8% (табл. 4).
Динамика ЛУ к препаратам «резерва» среди больных ЛУ/МЛУ ТБ
Таблица 4.
ЛУ по числу АБП 2 ряда 2004 2008
Абс. % Абс. %
Количество обследованных ТЛЧ 99 100 157 100
ЛУ к 1 препарату 14 14,14 37 23,57
ЛУ к 2 препаратам 12 12,12 35 22,29
ЛУ к 3 препаратам 7 7,07 9 5,73
ЛУ к 4-5 препаратам 11 11,11 16 10,19
Всего ЛУ к АБП «резерва»: 44 44,4 97 61,8
Нарастание ЛУ происходит за счет увеличения резистентности к 1-2 АБП «резерва». ЛУ к сочетанию 3 и более АБП резерва остается за прошедшие годы на одном уровне. Изучение динамики ЛУ к препаратам 1 ряда позволяет предполагать, что при накоплении в популяции больных с ЛУ к 1-2 препаратам 2 ряда, произойдет увеличение ЛУ к 3 и более АБП резерва, особенно при их широком и нерациональном использовании.
Большой интерес представляет изучение динамики «потерь» АБП 2 ряда за последнее пятилетие: значительно возросла распространенность ЛУ к Eth, PAS, Cyc и составляет - 39,5%, 24,2% и 15,9% соответственно. Особенно настораживает наличие и некоторое увеличение ЛУ к Fq с 12,1 до 13,9% и сохранение высокого уровня ЛУ к Cap и K -21,7% и 13,4% соответственно.
Причинами роста распространенности ЛУ к препаратам резерва среди больных с ЛУ к основным АБП может быть только две: амплификация на курсе лечения и экзогенное заражение ЛУ штаммами МБТ. Поэтому следующий вопрос, который следовало изучить - это «вклад» неудачно леченых нами больных (за счет расширения спектра ЛУ) в ухудшение эпидемиологической ситуации по распространенности ЛУ к препаратам резерва в популяции больных ЛУ ТБ в городе.
Доля пациентов ЛУ/МЛУ ТБ с расширением спектра ЛУ, получавших ХТ АБП 2 ряда, в общей популяции этой категории больных.
График 4.
80 60 40 20 0
444"
,25
61
,76
□ ЛУ к АБП резерва
□ Амплификация у
2000
2004
2008
Среди обследованных ТЛЧ в 2004 г. (99 больных с ЛУ/МЛУ ТБ) - ЛУ к АБП 2 ряда выявлена у 44,4% больных, из них за счет возможной амплификации на курсе ХТ - у 6,25%. В 2008 г. (157 больных) - у 61,8% и 4,75% соответственно (график 4.).
Следовательно, причиной роста ЛУ к АБП 2 ряда является не расширение спектра ЛУ на курсе ХТ в центре по лечению ЛУ ТБ, а возможное экзогенное
заражение суперустойчивыми МБТ от больных, получавших бессистемное лечение в других специализированных учреждениях региона, а также за счет мигрантов и освободившихся из ИТУ.
Результаты наблюдения пациентов ЛУ/МЛУ ТБ (II группа)
Методом случайной выборки 100 больных ЛУ/МЛУ ТБ, не включенных в программу лечения препаратами резерва, анкетированы для изучения медико-социального портрета этой категории пациентов. И выяснения причин отказа в длительной терапии ЛУ/МЛУ ТБ.
Основными причинами отказа в лечении препаратами резерва, назначения симптоматической терапии и госпитализация в отделение для больных хроническими формами туберкулеза были: 66% -пропуски, отрывы от лечения на предыдущих этапах (злоупотребляли алкоголем - 35%, наркотиками -33%), отказались от лечения - 2%, ЛУ к АБП 1 и 2 ряда, не позволяющая подобрать схему ХТ- 3%, тяжелая сопутствующая патология - 10%, распространенный прогрессирующий ЛУ/МЛУ ТБ (срок дожития меньше продолжительности курса) -19%.
Большинство из этих больных были работоспособного возраста (85%), но не работали (94%), в ИТУ были 74 % больных и имели контакт с ТБ в местах лишения свободы. Не имели прописки и жилья (БОМЖ) - 48% больных, проживали в неблагоустроенном жилье или общежитии - 12%. Обширный туберкулезный процесс был у 85% больных, ФКТ - у 62%.
Самым важным фактором было отношение больных к лечению - первый курс ХТ получали только 16 %, два - 16%, три - 34%, более трех - 34%. Исход предыдущего курса был неэффективным у 56%, перерывы в лечении были у всех больных, отрыв от лечения на последнем курсе ХТ - у 26%.
Отдаленные результаты диспансерного наблюдения (3-5 лет, в зависимости от даты взятия на ОКЛ) за больными ЛУ/МЛУ ТБ (188 больных), которым лечение препаратами резерва не проводилось по различным причинам (II группа) выявили следующее: умерли 94 больных из 188 (50,0%), из умерших 15 человек погибли не от ТБ (сопутствующие заболевания, травмы, отравления суррогатами алкоголя и т.д.). От прогрессирования ТБ умерли 79 больных, причем - 48 человек (60,8%) в течение 1 года наблюдения, 22 (27,8%) - в течение 2 года наблюдения, 9 (11,4%) - прожили более 2 лет. 18 больных (9,6%) выбыли (8 -МЛС, 10 - другие территории). Остальные 76 человек (40,4%) продолжали наблюдаться: 62 (32,98%) - по 2 группе ДУ, у 14 больных (7,45%) достигнуто клиническое излечение (фактически самоизлечение) и они наблюдались по 3 группе ДУ.
Средний срок дожития больных (94) от даты КЭК по ЛУ ТБ до даты смерти, составил 1060 месяцев -11,3 месяца на 1 пациента.
Обсуждение
Учитывая, что заболеваемость ТБ в г. Новокузнецке в течение ряда лет выше эпидемиологического порога, а уровень первичной ЛУ МБТ - 41%, МЛУ - 15%, можно констатировать эпидемию ЛУ ТБ. Новой проблемой современной фтизиатрии становится ЛУ к препаратам резерва - уже 61,8% больных ЛУ\МЛУ ТБ имеют устойчивость хотя бы к 1 препарату 2 ряда. У впервые выявленных больных выявляется ХБЯ ТБ, в популяции больных ТБ появились штаммы МБТ с тотальной ЛУ ко всем АБП 1 и 2 ряда
Распространение ЛУ ТБ в РФ поставило перед современным обществом ряд проблем: лечебных, обусловленных ограниченным набором АБП резерва, длительными сроками лечения; эпидемиологических -нет однозначного ответа на вопрос о большей или меньшей эпидемиологической опасности ЛУ МБТ, социальных - инвалидизация, одногодичная летальность этих пациентов превышает 50% и организационно-юридических - отсутствие условий для принудительного лечения и изоляции.
В решении проблемы ЛУ ТБ и установления контроля над эпидемией четко обозначены два подхода. Первый - это идеология ВОЗ, основанная на стратегии «ООТ8-р1ш», заключающаяся в том, что нельзя широко использовать препараты резерва -только в ограниченном количестве крупных специализированных центров, обеспеченных современной лабораторной диагностикой,
подготовленными кадрами и системой защиты больных и персонала, с организацией мониторинга за проведением терапии, ее эффективностью и побочными эффектами [3, 12]. Второй - заключается в том, что в связи с широким распространением ЛУ ТБ в России надо шире применять АБП резерва, в частности, сделать эмпирический 11Б режим ХТ (с использованием двух препаратов резерва: фторхинолоны + аминогликозиды второго поколения или капреомицин) стартовым в лечении впервые выявленных больных в регионах с высоким уровнем первичной ЛУ МБТ [1, 10].
Предлагаемая нами программа лечения ЛУ/МЛУ ТБ объединяет положительные аспекты этих подходов: ограничение количества
специальизированных центров лечения ЛУ ТБ - в учреждениях с современной лечебно-диагностической базой, обученными кадрами, системой защиты персонала и больных, обеспеченной социальной поддержкой пациентов, неформальной системой контролируемого лечения с минимизацией отрывов, индивидуализацией схем ХТ, в зависимости от профиля ЛУ у каждого конкретного больного. Стержнем этой программы является четкая методология отбора больных на курс ХТ, абсолютно контролируемое применение препаратов резерва, позволяющее снизить риск отрывов, неудач лечения ЛУ/МЛУ ТБ и минимизировать расширение спектра ЛУ.
Почему мы выступаем за ограничение широкого применения АБП резерва? Главным аргументом в пользу 2б режима [10] является высокий уровень распространенности ЛУ к препаратам 1 ряда. Использование 2б режима показало хорошие результаты в отдельных контролируемых группах впервые выявленных больных ТБ [1, 8, 17]. В реальной практике отечественной фтизиатрии, количество отрывов от лечения среди впервые выявленных больных колеблется от 21 до 48%, а при повторных курсах - 48-59% [15]. Широкое применение 2б режима в таких условиях приведет к быстрому формированию ЛУ к Fq и Cap (A). По нашим данным среди пациентов с ЛУ/МЛУ ТБ ЛУ к Fq, A,Cap определяется у 13,9%, 13,4%, 21,7% больных соответственно (2008 г.). Аналогичные данные приводят и другие авторы [11, 15].
Актуальной стала проблема ЛУ ТБ и во фтизиопедиатрической практике [2, 19]. Это является следствием экзогенного заражения и отсутствия адекватного контроля за лечением лекарственно-устойчивых форм ТБ [2, 14]. В некоторых закрытых специализированных противотуберкулезных
учреждениях системы ФСИН отбор пациентов на курс лечения препаратами резерва не проводится по ряду причин: доля впервые выявленных больных туберкулезом среди всех взятых на курс лечения составляет 30%; исходно у этой категории больных устойчивость к 1-2 препаратам резерва определялась в 42,9% случаев, а у 53% пациентов - к 3 и более препаратам II ряда. Перерывы в лечении отмечены у 53,1% больных с ЛУ ТБ в системе ФСИН, а отрывы -у 31,9% [14]. Поэтому широкое применение препаратов резерва (в том числе в рамках 11б режима) в реалиях отечественной фтизиатрической практики приведет к очень быстрой «потере» фторхинолонов и инъекционных препаратов. А если следовать подобной тактике, то в ближайшие годы мы будем иметь дело преимущественно с ЛУ/МЛУ и панрезистентным туберкулезом.
Предлагаемая система аргументированного отбора больных, учитывающая реальную практику -дефицит финансовых средств, кадров, ограниченный набор АБП 2 ряда, их дефицит и нерегулярное поступление, позволяет добиться высокой эффективности ХТ за счет приверженности к лечению, своевременной коррекции побочных эффектов, взятия на курс курабельных больных, свести к минимуму риск амплификации на курсе ХТ ЛУ МЛУ ТБ и достичь абациллирование и закрытие полостей распада от 76 и 73% (I группа) до 95 и 93% у пациентов с высокой приверженностью к лечению. Среди пациентов с ЛУ/МЛУ ТБ, закончивших ОКЛ с оценкой «эффективен», добиться клинического излечения у 89% и избежать летальных исходов от ТБ. Наконец, это позволяет избежать выработки вторичной ЛУ к АБП «резерва» на курсе ХТ.
Проблема не взятия на курс лечения препаратами резерва больных ЛУ ТБ является сложной с морально-этических и правовых аспектов. Но учитывая п.10 ФЗ-
77 от 18.06.2001 г. «О предупреждении 4. распространения туберкулеза в РФ» у больного ТБ есть не только права на лечение, но и обязанность соблюдать назначенный режим ХТ. Для реализации этого закона до сих пор нет подзаконных актов и условий, позволяющих изолировать и лечить больных ТБ с бактериовыделением, которые систематически нарушают режим, заражают окружающих и не могут находиться в обычных противотуберкулезных стационарах из-за асоциального поведения. 5.
Исходя из эпидемиологических исследований ВОЗ [3, 4, 12, 20] - один нелеченый бактериовыделитель в течение года может заразить минимум 10 человек - известные нам случаи (не взятые на курс ХТ препаратами резерва из-за асоциального поведения и отрывов от лечения, умершие от ЛУ/МЛУ ТБ и «хроники») за период 6. наблюдения могли заразить не менее 2180 человек ЛУ/МЛУ МБТ (ежегодный риск заражения составляет более —1500 человек). Это постоянно поддерживает циркуляцию ЛУ/МЛУ МБТ в популяции населения города и высокий уровень заболеваемости ЛУ/МЛУ ТБ.
Поэтому без проведения реальной реструктуризации фтизиатрической службы и создания отделений закрытого типа (для нережимных больных), широкое применение препаратов резерва для лечения всех впервые выявленных больных ТБ 7. считаем малоперспективным. Эпидемия ЛУ ТБ в РФ может перейти в эпидемию XDR-ТБ, оставив врачей и впервые выявленных пациентов безоружными перед заболеванием ТБ, и фактически вернёт фтизиатрию в доантибактериальный период.
Выводы:
1. В последнее десятилетие произошло качественное изменение ситуации по туберкулезу: уровень первичной ЛУ к 8. препаратам 1 ряда - 41%, МЛУ - 14,9%; среди пациентов с ЛУ/МЛУ ТБ - 61,8% имеют ЛУ к 1
и более АБП 2 ряда.
2. Эффективность лечения больных ЛУ/МЛУ ТБ при использовании разработанной в нашем центре методологии составляет 75,9% по прекращению бактериовыделения и 73,2% по закрытию CV, а среди больных с высокой приверженностью к лечению - 94,6% и 92,6% соответственно.
3. Значимыми медико-социальными факторами, влияющими на повышение эффективности ХТ ЛУ\МЛУ ТБ кроме приверженности пациентов к лечению являются - небольшой объем поражения легочной ткани (в пределах доли, сегмента легкого), социальный статус пациента, количество принятых доз 70% и более от 9. планового количества. Не оказывают существенного влияния на конечный результат лечения больных ЛУ/МЛУ ТБ - пол, возраст, побочные эффекты на прием АБП, исходный профиль ЛУ МБТ.
Основными причинами неэффективности лечения больных ЛУ и МЛУ ТБ являются: нережимность пациентов, расширение спектра ЛУ на курсе ХТ, взятие на курс исходно некурабельных пациентов («терапия отчаяния»). Главными факторами риска расширение спектра ЛУ на курсе ХТ были - отрывы и перерывы в лечении и распространенность туберкулезного процесса (более доли легкого). Результаты диспансерного наблюдения за больными (через 3-5 лет), получавшими лечение препаратами резерва выявили, что среди эффективно пролеченных клиническое излечение достигнуто у 88,97% случаев, не было случаев смерти и отмечен лишь один рецидив ТБ.
Пятилетнее диспансерное наблюдение за больными ЛУ/МЛУ ТБ, не получавшими по различным причинам ХТ препаратами «резерва» (паллиативная терапия) показало, что 50 % из них погибает от прогрессирования ТБ, причем % из них- в течение первых 2 лет от выявления ЛУ. Средняя продолжительность их жизни составляет 11,5 месяцев. Хронизация туберкулезного процесса - у 33% больных, у 7,45% отмечено спонтанное клиническое излечение.
Эпидемиологическая опасность известных случаев нелеченного ЛУ ТБ очень велика - за период наблюдения они могли заразить ЛУ/МЛУ ТБ не менее 2180 человек, а ежегодный риск заражения составляет более —1500 человек. Это постоянно поддерживает циркуляцию в популяции населения ЛУ/МЛУ МБТ и высокий уровень заболеваемости ЛУ/МЛУ ТБ в городе и регионе. Изучение медико-социального портрета больного - хроническим ЛУ/МЛУ ТБ доказывает следующее:
имеется большое количество пациентов ЛУ/МЛУ ТБ (49,6%), которым лечение препаратами резерва не может быть проведено по различным причинам, основные из которых -социальные (БОМЖ, мигранты,
злоупотребляющие алкоголем, наркотиками), отрывы и перерывы в лечении у них запрограммированы медико-социальными
факторами, что приводит к амплификации и формированию ХБЯ ТБ.
работающих механизмов привлечения их к лечению и/или изоляции для уменьшения эпидемиологической опасности нет и эта проблема требует незамедлительного решения. С медицинских позиций, разработанная в Новокузнецком центре методология по лечения ЛУ/МЛУ ТБ в реальных условиях является оптимальной и позволяет добиться высокой эффективности лечения и минимизировать риск амплификации и формирования
суперустойчивого ТБ.
Список литературы:
1. Мишин, В.И. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью/ В.И. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева // Проблемы туберкулеза -2002. -№ 12. - С.18-23.
2. Фтизиатрия: Национальное руководство/ Под ред. М.И. Перельмана / М.: Гэотар-Медиа, 2007.-512с.
3. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью / Под ред. И. Бастиана, Ф. Порталс. — М.: Медицина и жизнь, 2003.-368с.
4. Борисов, С.Е. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости МБТ. Взгляды и рекомендации международных организаций/ С.Е. Борисов, Г.Б. Соколова // Consilium medicum. — 2001.- Т. 3. - №. 12. - С. 595-602.
5. Взаимосвязь основных эпидпоказателей по туберкулезу со структурой первичной лекарственной устойчивости МБТ/ Ю.Н. Курунов, Н.Н. Курунова, Г.М. Лисиченко и др. // Сборник трудов конференции с международным участием «Туберкулез - старая проблема в новом тысячелетии».-г.Новосибирск.- 2002.- С. 98-101.
6. Лекарственная устойчивость и исходы лечения больных туберкулезом легких/ Стрелис А. К., Янова Г.В., Стрелис АА и др. // Сборник трудов конференции с международным участием «Туберкулез - старая проблема в новом тысячелетии».-г.Новосибирск.- 2002.- С.160-161.
7. Вишневский, Б.И. Частота и структура ЛУ МБТ при различных локализациях заболевания/ Б. И. Вишневский, Л. Н. Стеклова// Проблемы туберкулеза - 2008. - № 12. - С. 5-8.
8. Использование фторхинолонов в интенсивной фазе лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких/ Э.В. Ваниев, И.А. Васильева, Р.Ю. Абдуллаев и др.// Проблемы туберкулеза - 2008. - № 10. - С. 54-58.
9. Ханин, А.Л. Влияние медико-социальных факторов риска на эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом/ А. Л. Ханин, С.А. Долгих //Сб. материалов международной научно-практической конференции «Социально значимые болезни». - г. Кемерово. - 2004. - С. 55-57
10. Рабочее совещание ведущих фтизиатров России «Роль и место фторхинолонов в лечении больных туберкулезом» // Проблемы туберкулеза - 2008. -№ 8. - С. 38-42.
11. Клинико-рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно-резистентного туберкулеза/ Г. Б. Соколова, И. В. Богадельникова, М. Г. Бирон и др. // Проблемы туберкулеза - 2006. - № 12. - С. 16-20.
12. Профилактика туберкулеза в лечебно-профилактических учреждениях при дефиците необходимых ресурсов / Методические рекомендации. - ВОЗ. - 1999. - 59с.
13. Исходы множественно-лекарственно-устойчивого туберкулеза по данным клинического
исследования в г. Томске/ Янова Г.В., Стрелис А.К., Шведова С.Г. и др.// Современная фтизиатрия и проблемы туберкулеза XXI века: Сб. научн. тр. - Томск, 1999. - С. 53-54.
14. Астахова И. М., Астахова Т. Н., Емец Н. В. Причины неэффективности лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Медицина в Кузбассе. -Специальный выпуск . - 2008. - №8. - С. 84-87
15. Шевчук Д.В. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Гродненской области / Д.В. Шевчук. Ф.Г. Гаджиева, И.В. Гордюк // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. - Москва, 2007.-С 40.
16. Досрочное прекращение лечения в противотуберкулезных стационарах / С.Е. Борисов, Е.М. Белиловский, Ф. Кук и др. // Проблемы туберкулеза - 2007. - № 7. - С. 17-25.
17. Эффективность лечения больных с лекарственной устойчивостью к основным и резервным препаратам (XDR)/ В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, О.Г. Комисарова и др. //17-й Национальный Конгресс по Болезням Органов дыхания: Сборник-резюме. - Казань, 2007. - С. 170. - №422.
18. Карпинский Б. А., Викторова И.Б., Долгих С. А. и др. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза / Методические рекомендации для врачей-фтизиатров. - Новокузнецк, 2006. - 36 с.
19. Лекарственно-устойчивый туберкулез у подростков / В. А. Фирсова, Ф. Г. Полуэктова, А. П. Рыжова и др. // Проблемы туберкулеза - 2007. -№ 1. - С. 61-64.
20. Ридер, Г.Л. Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом/ Г.Л.Ридер Пер.с англ.-М.: Весьмир, 2001.-192с.
023. МЕЗОТЕЛИОМА ПЛЕВРЫ.
MESOTHELIOMA OF PLEURA. Чапленко С.В. - врач-терапевт Хусаинова Л.К. - начальник терапевтического отделения №1, Поликлиника МСЧ МВД по РТ, Казань, Россия
S. V. Chaplenko, L. K. Husainova, S. A. Yakimec
Реферат. Статья посвящена редкому случаю мезотелиомы плевры. Представлено описание клинической картины, течение, комплекс лечебных и диагностических мероприятий при ЗМП.
Ключевые слова: мезотелиома плевры. Polyclinic Medico-Sanitary Unit of Ministry of Affair of Republic of Tatarstan, Kazan
Abstract: the article is devoted to the rare case of mesothelioma of the pleura. The description of the clinical picture, current, a complex of the therapeutic and diagnostic activities in malignant mesothelioma of pleura are presented.
Key words: mesothelioma of pleura. Мезотелиома плевры - редкое злокачественное новообразование. В среднем, у мужчин
