CC BY
30
21. Marzioni M., Francis H., Benedetti A. et al. Ca2+-Dependent Cytoprotective Effects of Ursodeoxycholic and Tauroursodeoxycholic Acid on the Biliary Epithelium in a Rat Model of Cholestasis and Loss of Bile Ducts // Am. J. Pathol. -2006. - Vol. 168, No. 2. - Р. 398-409.
22. Maton P.N. Profile and assessment of GERD pharmacotherapy // Cleve Clin. J. Med. - 2003. - Vol. 70, No. 5. - S. 51-70.
23. Mego M., Holec V., Drgona L. et al. Probiotic bacteria in cancer patients undergoing chemotherapy and radiation therapy // Complement Ther. Med. - 2013. - Vol. 21, No. 6. - Р. 712-723.
24. Sadzuka Y., Matsuura M., Sonobe T. The effect of taurine, a novel biochemical modulator, on the antitumor activity of doxorubicin // Biol. Pharm. Bull. - 2009. - Vol. 32, No. 9. -Р. 1584-1587.
25. Sonis S.T., Elting L.S., Keefe D. et al. Perspectives on cancer therapy induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology and consequences for patients // Cancer Supplement. - 2004. - Vol. 100, No. 9. - Р. 1995-2025.
26. Takatani Т., Takahashi K., Uozumi Y. et al. Taurine inhibits apoptosis by preventing formation of the Apaf-1/caspase9-apoptosome // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2004. - Vol. 287, No. 4. - Р. 949-953.
27. Shimizu N., Watanabe T., Arakawa T. et al. Pentoxifylline accelerates gastric ulcer healing in rats: roles of tumor necrosis factor alpha and neutrophils during the early phase of ulcer healing // Digestion. - 2000. - Vol. 61, No. 3. - Р. 157-64.
Поступила 25.11.2016
Сведения об авторах
ОсадчукАлексей Михайлович, докт. мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии Самарского государственного медицинского университета. Адрес: 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89. E-mail: [email protected]. Давыдкин Игорь Леонидович, докт. мед. наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиоло-гии Самарского государственного медицинского университета. Адрес: 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89.
E-mail: [email protected]. Гриценко Тарас Алексеевич, канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии Самарского государственного медицинского университета, врач-гематолог гематологического отделения № 1 клиник Самарского государственного медицинского университета.
Адрес: 443079, г. Самара, проспект Карла Маркса, 165 Б.
E-mail: [email protected].
УДК 616-006.441
ПРОБЛЕМА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОГО ДИАГНОЗА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ И IGG4-АССОЦИИРОВАННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПОРАЖЕНИЕМ
ЛИМФОУЗЛОВ
Г.В. Шамаева2, И.Б. Ковынев1, И.Н. Нечунаева2, Л.М. Маслова2, М.М. Агакишиев2
1 ФГБОУ ВО "Новосибирский Государственный медицинский университет" Минздрава России 2 Городской гематологический центр ГБУЗ НСО "ГКБ № 2", Новосибирск E-mail: [email protected]
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS PROBLEMS OF MALIGNANT LYMPHOMA AND IGG4-RELATED DISEASES WITH LYMPH NODE INVOLVEMENT
G.V. Shamaeva2, I.B. Kovynev1, I.N. Nechunaeva2, L.M. Maslova2, M.M. Agakishiev2
1 Novosibirsk State Medical University 2 City Hematology Center of Municipal City Hospital No. 2, Novosibirsk
Продемонстирован клинический случай ^04-ассоцированного заболевания с синдромом лимфаденопатии и спленомегалии. Приведена подробная литературная справка по проблеме. Обозначен алгоритм дифференциального диагноза, приведены критерии диагноза и подходы к терапии.
Ключевые слова: ^04-ассоциированное заболевание, мультифокальный фибросклероз, неходжкинская лим-фома, дифференциальный диагноз лимфаденопатии и спленомегалии.
The medical case of IgG4-associated disease with the syndrome of lymphadenopathy and splenomegaly was shown. There is a detailed Literary reference with regard to the problem. The scheme of differential diagnosis is marked. Diagnosis criteria and ways of treatment are given.
Key words: IgG4-associated disease, multifocal fibrosclerosis, Non Hodgkin lymphoma, differential diagnosis of lymphadenopathy and splenomegaly.
Сибирский медицинский журнал, 2017, Том 32, № 2
^4-ассоциированное заболевание (IgG4-C3) - недавно признанная нозология, представляющая собой полиорганное, мультисистемное иммунное расстройство, основной характеристикой которого является массивный фиброз различных тканей и склонность к образованию опухолеподобных очагов в паренхиматозных органах, в том числе - в лимфатических узлах и селезенке [1]. В 1995 г. К. Yoshida подробно описал склеротическую псевдотуморозную форму аутоиммунного панкреатита, протекающего с сужением протоков поджелудочной железы [2]. Среди особенностей гистоморфологической картины, наряду с фиброзом, была выявлена массивная плаз-моклеточная инфильтрация. Заболевание отличалось высокой эффективностью глюкокортикостероидов. К 2000 году была обнаружена связь аутоимунного панкреатита с повышением уровня в сыворотке крови IgG 4 типа и инфильтрацией ткани ^4-плазмоцитами, а также фиб-росклерозом и облитерирующим флебитом. В 2003 г. T. Kamisawa объединил заболевания, ассоциированные с высокой экспрессией IgG4, в отдельную нозологическую форму и назвал его "аутоиммунное заболевание, связанное с IgG4" [3]. В феврале 2010 группа изучения IgG4^-соцированных заболеваний, курируемая министерством здравоохранения Японии, разработала окончательное название нозологии - "заболевание, связанное с IgG4" (IgG4-related disease).
Морфологический субстрат поражения представлен выраженной инфильтрацией из лимфоцитов, плазматических и лимфоплазмоцитарных клеток, секретирующих 4-тип иммуноглобулиновых молекул класса G и выраженным фиброзом [4].
В крови пациентов наблюдается необычно высокий уровень минорного IgG 4 типа, в норме выявляемого лишь в следовых концентрациях и составляющего не более 5% от всего количества IgG крови (0,1-1,2 г/л) [5].
При этом вопрос о природе индукторов процесса и роли IgG именно 4 типа остается открытым. Обсуждается возможная роль врожденных аномалий механизмов адаптивного иммунитета [6].
Клинической особенностью патологии является высокая эффективность терапии стероидами и антиСБ20-моноклональными антителами с редукцией отложений коллагена и благоприятным прогнозом при правильно подобранной терапии [7, 8].
Отмечено крайнее клиническое разнообразие поражений органов и тканей. Среди них поджелудочная железа, желчевыводящие пути и желчный пузырь, печень, слюнные железы, мягкие ткани шеи, ткани глазницы и глаз, щитовидная железа, легкие, почки, мочеточники, загрудинное и ретроперитонеальное пространства, сосудистая система, ЦНС, предстательная и молочные железы.
У 80% пациентов наблюдается лимфаденопатия, а примерно в 30% случаев заболевание может дебютировать лимфопролиферативной симптоматикой, что требует от онкогематолога и гематопатолога проведения дифференциального диагноза со злокачественной лимфомой [9].
Несмотря на то, что болезнь была описана во всем мире, истинная эпидемиология ^4-асоциированного заболевания остается неизвестной. Исследование, проведенное в Японии в 2009 году, показало, что частота встре-
чаемости заболевания составляет примерно 60 человек на миллион жителей. Заболевание, как правило, развивается у лиц в возрасте от 59 до 68 лет, с преобладанием мужчин (2,8: 1). Патология имеет клинические проявления, позволяющие предполагать диагноз злокачественной опухоли [10]. Литературных данных о распространенности ^04-заболевания в России авторами не найдено.
Клинический случай. Пациент 77 лет, болен с 05.2013 года: отмечал нарастающую слабость и немотивированное похудание. В условиях многопрофильного стационара проводился онкологический поиск, однако опухолевого заболевания найдено не было. Пациент был выписан с диагнозом: хронический атрофический гастрит с синдромом диспепсии. Полипы толстой кишки (гистологически - тубулярная аденома с умеренной дисп-лазией). ИБС. Стенокардия напряжения ФК I. ПИКС (2004 г.). ХСН 2А.ФК2. Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей 2 ст., склеротическая окклюзия артерий голеней. Варикозная болезнь нижних конечностей. ХВН 2. Хроническая болезнь почек, гидрокаликоз обеих почек, пиелоэктазия справа, вторично-сморщенная правая почка. Хр. пиелонефрит, латентное течение. Хр. простатит. ХБП 3 (СКФ=32,7 мл/мин). Данные спиральной компьютерной томографии определили наличие неспецифического интерстициального пневмонита с массивным легочным фиброзом неясного происхождения и увеличением внутригрудных лимфоузлов.
Больной осмотрен гематологом. Выявлена генерализованная периферическая лимфаденопатия. Лимфатические узлы множественные, плотные, размерами от 1,5 (шейные) до 3 см (паховые). Отмечена гепато-спленоме-галия (8 селезенки по УЗИ до 70 см2). Дифференциальный диагноз проводился между мелкоклеточными лим-фомами (в том числе - парапротеинемическими) и реактивным лимфопролиферативным синдромом. При дообследовании обнаружена поликлональная гипергамма-глобулинемия 61,9% с гипоальбуминемией и резким повышением (до 58,2 г/л против 15,6 г/л в норме). М-градиент отсутствовал. При иммунофиксации крови и мочи белок Бенс-Джонса так же был отрицательным. Тем не менее, фрилайт-тест показал резкое нарушение соотношения свободных легких цепей ^ в пользу к (2,06 при норме до 1,65).
Была проведена операционная биопсия пахового лимфоузла. Верификация процесса вызвала затруднения у морфологов и гистологические препараты биопсирован-ного лимфоузла были отправлены в референс-лаборато-рию ГНЦ МЗ (г. Москва). Учитывая быструю отрицательную динамику общего состояния пациента в целях стабилизации процесса, больному был проведен курс полихимиотерапии по схеме R-COR Однако, по заключению референс-лаборатории, убедительных данных за лимфо-му выявлено не было. Морфологом ГНЦ МЗ было высказано предположение об ^04-связанном заболевании с вторичной лимфаденопатией.
В трепанобиоптате были обнаружены очаговые плаз-моклеточные инфильтраты. Предположение об ^04-СЗ нашло свое подтверждение благодаря исследованию концентрации ^04 в крови пациента. Его уровень оказался вдвое выше нормы - более 2,5 г/л против 0,1-1,2. Таким
образом, были получены все необходимые диагностические критерии IgG4-C3 (Okazaki et al., 2006 [11]; Masaki Y. et al., 2008 [12]. Единственный курс полихимиотерапии с ритуксимабом привел к быстрой регрессии лимфадено-патии, уменьшению дыхательной недостаточности и общему улучшению самочувствия пациента, что характерно для ^4-ассоциированной патологии и подтверждается многочисленными наблюдениями в клинике по данным литературы [7,8]. В динамике (июнь 2015 г.) сохранялась полная ремиссия лимфопролиферативного синдрома; значительно повысился общесоматический статус (нормализовался аппетит, на 6 кг увеличился вес). Пациент стал активен, ведет образ жизни, соответствующий его возрасту, состоит под диспансерным наблюдением ревматолога. Выводы:
1. Все случаи лимфопролиферативного синдрома, протекающего с массивными фиброзно-склеротически-ми изменениями внутренних органов и сосудов конечностей, необходимо тестировать на IgG4-C3.
2. Наличие в биоптатах тканей морфологически идентифицированных инфильтратов из клеток лимфо-плазмоцитарного ряда в сочетании с поликлональной гипер-гаммаглобулинемией требуют исследования уровня IgG4 крови и исключения IgG4-C3.
3. Для эффективной дифференциальной диагностики между парапротеинемическими вариантами неходж-кинских лимфом и ^4-связанным заболеванием, протекающим с лимфопролиферативным синдромом, требуется высокая степень информированности врача-гематолога и онколога о пограничных иммунопатологических состояниях, "имитирующих" лимфоид-ную опухоль.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
Литература
1. Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М. и др. Заболевание, связанное с IgG4: характеристика группы больных и терапия ритуксимабом // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, № 2. - С. 48-53.
2. Yoshida K., Toki F., Takeuchi T. et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis // Dig. Dis. Sci. - 2006. - Vol. 40. -P. 1561-1568.
3. Kamisawa T. Is it time to reconsider autoimmune pancreatitis? // J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41 (12). - P. 1240-1.
4. Ghably J.G., Borthwick T. et al. IgG4-related disease: a primer on diagnosis and management // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. - 2015. - Vol. 114, Issue 6. - P. 447-454.
5. Lighaam L.C., Aalberse R.C., Rispens T. IgG4-related fibrotic diseases from an immunological perspective: regulators out of control? // Int. J. Rheumatol. - 2012. - P. 78.
6. Della-Torre E., Lanzillotta M., Doglioni C. Immunology of IgG4-related disease // Clin Exp Immunol. - 2015. - Vol. 181 (2). -P. 191-206.
7. Stone J.H., Zen Y., Deshpande V. IgG4-related disease // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366 (6). - P. 539-51.
8. Yamamoto M., Awakawa T., Takahashi H. Is rituximab effective for IgG4-related disease in the long term? Experience of cases treated with rituximab for 4 years //Ann. Rheum. Dis. - 2015. -Vol. 74. - P. 146.
9. Koizumi S., Kamisawa T., Kuruma S. et al. Organ Correlation in IgG4-Related Diseases // J. Korean Med. Sci. - 2015. - Vol. 30 (6). - P. 743-83.
10. Uchida K., Masamune A., Shimosegawa T. et al. The prevalence of IgG4-related disease in Japan, based on a nationwide survey in 2009 // Int. J. Rheumatol. - 2012. - P. 358-371.
11. Okazaki K., Kawa S., Kamisawa T. et al. Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis: revised proposal // J. Gastroenterol. - 2006 - Vol. 41. - P. 626-631.
12. Masaki Y., Sugai S., Umehara H. IgG4-related diseases including Mikulocz's disease and sclerosing pancreatitis: diagnostic insights // J. Rheumatol. - Vol. 37. - P. 1380-1385.
Поступила 10.11.2016
Сведения об авторах
Шамаева Галина Викторовна, канд. мед. наук, врач отделения гематологии ГБУЗ НСО "ГКБ № 2" г Новосибирска.
Адрес: 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, 21. E-mail: [email protected]. Ковынев Игорь Борисович, докт. мед. наук, профессор кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО "Новосибирский государственный медицинский университет" Минздрава России. Адрес: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52. E-mail: [email protected]. Нечунаева Ирина Николаевна, канд. мед. наук, заведующая отделением гематологии ГБУЗ НСО "ГКБ № 2" г Новосибирска.
Адрес: 630051, г. Новосибирск, ул. Ползунова, 21. E-mail: [email protected]. МасловаЛюдмила Михайловна, заведующая гематологическим консультационным центром ГБУЗ НСО "ГКБ № 2", г. Новосибирск.
Адрес: 630051, г. Новосибирск, Дзержинского проспект, 44.
E-mail: [email protected]. Агакишиев Мехти Магомедович, клинический ординатор кафедры терапии, гематологии и трансфузио-логии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО "Новосибирский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Адрес: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52. E-mail: [email protected].
