CC BY
209
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616.423-079.4
БОЛЕЗНЬ КАСТЛЕМАНА И ^4-АССОЦИИРОВАННАЯ ЛИМФАДЕНОПАТИЯ
Егорова Е.К., Суборцева И.Н., Плискунова Ю.В., Ковригина А.М., Меликян А.Л.
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, Москва
Резюме. Неопухолевая лимфаденопатия может быть первым клиническим признаком таких редких заболеваний, как болезнь Кастлемана (БК) и 1дС4-связанные заболевания (IgG4-C3). Диагностика !дв4-ассоцированной лимфаденопатии осложняется наличием как минимум 5 известных в настоящее время гистологических подтипов, требующих проведения дифференциальной диагностики с мульти-центрической болезнью Кастлемана (МБК). Дифференциальная диагностика этих двух состояний: МБК и IgG4-C3 основывается на синтезе клинико-лабораторных и морфологических данных. Среди 70 больных БК, наблюдавшихся в поликлиническом отделении Гематологического научного центра, у 5 (7%) выявлено сочетание мультицентрического плазмоклеточного варианта БК и ^4-ассоциированной лимфаденопатии. Представлен краткий обзор литературы о двух редких нозологиях - МБК и IgG4-C3 и их сочетании. Дано описание клинического случая синхронного развития этих болезней у молодого больного.
Ключевые слова: болезнь Кастлемана; ^4-связанные заболевания.
CASTLEMAN'S DISEASE AND IgG4-ASSOCIATED LYMPHADENOPATHY
Egorova E.K., Subortseva I.N., Pliskunova Yu.V., Kovrigina A.M., Melikyan A.L.
Hematological Research Center, 125167, Moscow, Russia
Summary. Nontumorous lymphadenopathy can be the first clinical sign of such rare diseases as Castle-man's disease (CD) and IgG4-associated diseases (IgG4—AD). The diagnosis of IgG-4-associated lymphadenopathy is complicated by the presence of at least 5 histological subtypes known by the present time, which have to be differentiated from Castleman's multicenter disease (CMD). The differential diagnosis of these two conditions - CMD and IgG4-AD - is based on clinical laboratory and morphological data. Of the 70 patients with CD, observed at the outpatient department of Hematological Research Center, a combination of CD multicenter plasmocyte variant and IgG4-associated lymphadenopathy was detected in 5 (7%). A brief review of publications on two rare diseases - CMD and IgG4-AD and their combination - is presented. A clinical case with synchronous development of these diseases in a young patient is described.
Key words: Castleman's disease; IgG4-associated diseases.
Болезнь Кастлемана (БК), или ангиофолликуляр-ная гиперплазия лимфатических узлов, характеризуется как редкое поликлональное лимфопролифе-ративное заболевание с непредсказуемым течением и риском трансформации в лимфому. Впервые она была описана доктором B. Castleman в 1954 г. [1] как случай неопухолевого поражения лимфатических узлов средостения, при гистологическом исследовании которых выявлялись редуцированные фолликулы с гиалинизированными герминальными центрами и выраженной васкуляризацией. В 1972 г. A. Kellem и соавт. [2], проанализировав клинические и гистологические данные 182 больных, выделили 2 гистологических варианта болезни: гиалиноваску-лярный и плазмоклеточный. Несмотря на хорошо очерченную гистологическую характеристику опухоли, диагностика и лечение БК остаются трудной задачей. Клинические особенности, течение заболе-
Для корреспонденции:
Егорова Елена Константиновна, врач-гематолог научно-клинического отделения стандартизации методов лечения ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России. Адрес: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а. Телефон: +7(495) 612-44-72 E-mail: [email protected]
Corresponding author:
Egorova Elena, haematologist ([email protected]).
вания и его прогноз зависят от распространенности процесса: локальный (уницентрический) или генерализованный (мультицентрический) [3-7].
До настоящего времени этиология и патогенез БК неизвестны. В 1990-е годы возникла интерлейкин-6 (ИЛ-б)-опосредованная теория развития плазмоклеточного варианта БК, основанная на обнаружении в крови повышенной концентрации ИЛ-6 - плеоморф-ного цитокина. Было продемонстрировано, что ИЛ-6 продуцируется клетками терминальных центров гиперплазированных фолликулов при плазмокле-точном варианте БК, и его высокая концентрация в крови коррелирует с клиническими проявлениями болезни. Следующим этапом в изучении патогенеза БК было выявление нового вируса из группы герпесвирусов - герпесвируса 8-го типа (HHV8, или вируса саркомы Капоши). Это новый у-герпесвирус 8-го типа, кодирующий в геноме клетки человека некоторые регуляторные белки и цитокины, в первую очередь вирусный гомолог ИЛ-6 - вИЛ-6, который стимулирует выработку человеческого ИЛ-6 и эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor - VEGF), что ведет к неоангиогенезу в неопухолевых лимфатических узлах [6-9].
На основании морфологических особенностей выделяют гиалино-васкулярный, смешанно-
клеточный и плазмоклеточный варианты БК. Классический, гиалиноваскулярный вариант болезни, как правило, локальный, имеет характерные морфологические особенности и длительное бессимптомное течение. Тотальное удаление опухоли при гиалиноваскулярном варианте БК приводит к излечению. Морфологические критерии диагностики смешанно-клеточного варианта нечетко очерчены, в литературе он упоминается нечасто. Он встречается в различных возрастных группах, гистологическая картина сочетает признаки гиалиноваскулярного и плазмоклеточного вариантов. Наиболее часто смешанно-клеточный вариант проявляется в форме абдоминальной лимфаденопатии с поражением одного или группы лимфатических узлов; вовлечение периферических лимфатических узлов и лимфатических узлов средостения происходит реже. Плаз-моклеточный вариант является более агрессивным заболеванием и в большинстве случаев проявляется генерализованным поражением различных органов. У больных обычно отмечаются системные проявления и изменения лабораторных показателей. Среди наиболее частых клинических симптомов следует отметить конституциональные симптомы (лихорадка, ночная потливость, слабость, похудание), генерализованную лимфаденопатию, гепато- и/или спленомегалию. Изменения лабораторных показателей включают в себя анемию, возможны как тром-боцитоз, так и тромбоцитопения, лейкоцитоз, ги-пергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, а также ускорение СОЭ, повышение концентрации белков острой фазы, таких как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген и ИЛ-6. Мультицентрическая болезнь Кастлемана (МБК) может сочетаться с POEMS-синдромом (полинейропатия, органомегалия, эн-докринопатия, моноклональная секреция и кожные изменения), амилоидозом, множественной миело-мой, неходжкинскими лимфомами, прогрессировать в саркому Капоши или злокачественную лимфому. Больным МБК требуется проведение системного ци-тостатического лечения. В отдельную группу относят ННУ-8-положительный (ННУ-8+) вариант МБК. В настоящее время доказано, что ННУ-8+-клетки при МБК имеют морфологические и иммунологические характеристики плазмобластов и могут экспрессиро-вать ^М, чаще с рестрикцией ^-цепи, и с высокой долей вероятности трансформируются в истинную плазмобластную лимфому. Прогноз при этом варианте болезни неблагоприятный [3-9].
В настоящее время применяют множество методов лечения плазмоклеточного, мультицентри-ческого вариантов БК: глюкокортикостероиды, химиотерапия, антивирусные препараты, интерферон а, антитела к ИЛ-6 (силтуксимаб), антитела к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаб), моноклональное антитело к CD20 (ритуксимаб). Вместе с тем рекомендации по выбору варианта лечения МБК отсутствуют, поскольку стандартных протоколов терапии не
существует. Терапия гиалиноваскулярного варианта БК направлена на тотальное хирургическое удаление вовлеченных лимфатических узлов [3, 5-7, 10].
^С4-связанное заболевание
В последние десятилетия в клинической практике врачей появилась «новое заболевание». Это IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ), которое объединило разные болезни, ранее рассматриваемые как отдельные нозологические формы с многообразными клиническими проявлениями, но имеющие одинаковые лабораторные и морфологические признаки: увеличение в сыворотке крови иммуноглобулина G (IgG) подкласса 4, морфологически - фиброз, лим-фоплазмоцитарная инфильтрация органов и тканей с обилием IgG4+-плазматических клеток, примесью эо-зинофилов, формированием облитерирующего флебита [11]. Еще в 1980-х годах в литературе появились первые сообщения, которые описывали отдельные клинические случаи IgG4-СЗ [12-16]. Лишь в 2010 г. на основании обобщения всех описанных случаев в Японии был принят термин IgG4-СЗ [17-19]. В 2011 г. в Бостоне врачи разных специальностей обменялись накопленным по данной проблеме опытом, были согласованы основные термины, намечены пути дальнейшего изучения этой болезни [20-23].
IgG4-СЗ имеет сходные клинические характеристики с неходжкинскими лимфомами, МБК и имму-ноопосредованными состояниями и может протекать как хронический склерозирующий сиалоаденит, ти-реоидит Риделя, плазмоклеточная гранулема легких и другие поражения легочной ткани, плазмоклеточный мастит, аутоиммунный/иммунный гепатит, тубулоин-терстициальный нефрит, простатит, воспалительная аневризма аорты, генерализованная лимфаденопатия, поражения кожи, болезнь Микулича, склерозирую-щий псевдотумор орбит, склерозирующий холангит, аутоиммунный панкреатит типа I, фиброз забрюшин-ного пространства (болезнь Ормонда) [11, 24, 25]. Каждое из этих заболеваний может возникать самостоятельно или в различных сочетаниях.
Патогенез IgG4-СЗ в настоящее время неясен. Изучается влияние на развитие болезни генетических предрасполагающих факторов, таких как наличие субтипов HLA-DRB1*0405, ^А^В*0401 [26]. Изучение иммунного статуса больных IgG4-СЗ показало, что у них преобладает ТЬ2-иммунный ответ. Нарушения иммунной регуляции и преобладание иммунного ответа по ТЬ2-типу приводят к избирательному усилению синтеза IgG4. IgG является основным фактором гуморального звена иммунной защиты, противодействующей развитию в организме инфекционных процессов, и составляет 70-80% от всех классов В ходе развития иммунного ответа после синтеза специфических антител класса М активированные В-клетки переключаются на синтез ^ класса G. Т-клеточная стимуляция моно-нуклеарных клеток в первую очередь способствует
Таблица 1
Гистологические подтипы Т§С4-ассоциированной лимфаденопатии
Гистологический тип
Распределение ^04+-плазматических клеток
Лимфаденопатия
Мультицентрическая болезнь Кастлемана Реактивная фолликулярная гиперплазия
Паракортикальная гиперплазия с пролиферацией иммунобластов ПТЗЦ-тип
Воспалительная псевдоопухоль
Межфолликулярное Межфолликулярное Межфолликулярное Интрафолликулярное Межфолликулярное
Системная Локальная Системная Локальная/системная Локальная
Подтип
I
II
III
IV
V
увеличению синтеза ряда цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, под действием которых происходит стимуляция пролиферации В-лимфоцитов, плазматических клеток, фибробластов и как следствие этого гиперпродукция ^04 и ^Е (у этих ^ общие механизмы синтеза), фиброз и склероз пораженного органа. Таким образом, триггером в развитии ^04-СЗ могут служить различные аутоиммунные состояния. Например, различные атопические формы аллергии и иммуноопосредованные состояния [11, 21].
Морфологической особенностью ^04-СЗ является инфильтрация лимфатических узлов ^04+-поликлональными плазматическими клетками. Выделяют 5 основных гистологических подтипов ^04-ассоциированной лимфаденопатии: напоминающие МБК, реактивную фолликулярную гиперплазию, паракортикальную гиперплазию с пролиферацией иммунобластов, тип прогрессивно трансформирующегося зародышевого центра и тип, напоминающий воспалительную псевдоопухоль [12-14, 22-24]. Кло-нальная перестройка генов ^ не характерна для этих заболеваний (табл. 1).
На основании клинико-морфологических изменений разработаны и опубликованы диагностические критерии ^04-СЗ:
- серологические (^04 сыворотки крови более 1,35 г/л);
- гистологические (фиброз, облитерирующий флебит, инфильтрация лимфоцитами и ^04+-плазматическими клетками; при соотношении ^04/^0 плазматических клеток более 40%) [16]. Так как патогенез ^04-СЗ представляет собой сложный процесс, а клинические проявления неспецифичны, то для постановки диагноза ^04-СЗ необходимо расширенное обследование пациента для определения других диагностических маркеров [24, 25, 27].
До настоящего времени не существует разработанных схем лечения ^04-СЗ. Показания к началу терапии зависят от варианта ^04-СЗ и состояния пациента. К используемым препаратам относятся: глюкокортикостероидные гормоны (преднизолон 40 мг/сут) и/или иммунодепрессанты (циклофосфан, азатиоприн, микофенолата мофетил, 6-меркапто-пурин, метотрексат). Появились сообщения о применении моноклональных антител, в частности ритук-симаба, как в виде монотерапии, так и в сочетании с цитостатическими средствами. Наибольшую эффективность в лечении этих пациентов показала схема ритуксимаб + преднизолон [28-30].
Так как при первом подтипе ^04-связанной лим-фаденопатии отмечаются сходные с БК клинические проявления, дифференциальная диагностика МБК и ^04-ассоциированной лимфаденопатии представляет значительные трудности. При ^04-СЗ, в отличие от МБК, отсутствуют В-симптомы (лихорадка, усталость, похудание и ночная потливость), из лабораторных тестов изменены только концентрации и ^Е, у пациентов часто наблюдается длительный положительный ответ на лечение глюкокортикосте-роидными гормонами. Кроме того, при исследовании биопсированного лимфатического узла БК и ^04-СЗ выявляется сходная морфологическая картина. Все вышесказанное обусловливает необходимость определения уровня сывороточного ^0, ^04 и ^Е для установления окончательного диагноза.
Описание клинического наблюдения
В научно-клиническом отделении амбулаторно-поли-клинической помощи ФГБУ Гематологический научный центр (ГНЦ) Минздрава России в течение последних 10 лет наблюдаются 70 больных БК. Среди них у 5 (7%) пациентов с подтвержденным диагнозом МБК, плазмоклеточный вариант, при иммунохимическом исследовании белков сыворотки крови была выявлена высокая концентрация ^Е (более 10 норм) и Это явилось показанием для проведения дальнейших диагностических исследований.
Представляем клиническое наблюдение случая сочетания МБК и ^04-ассоциированной лимфаденопатии.
Больной М., 30 лет, с детских лет наблюдался гематологами по поводу носовых кровотечений, увеличенных периферических лимфатических узлов и спленомега-лии. В 2009 г. в возрасте 26 лет появилась отечность век и орбит обоих глаз. За медицинской помощью впервые обратился в 2010 г. с вышеописанными жалобами. В анализах крови - повышенная СОЭ до 40 мм/ч (норма 0-20 мм/ч), гиперпротеинемия до 90 г/л (норма до 85 г/л). Анализ мочи - протеинурия до 0,99 г/л (норма до 0,033 г/л). В 2011 г. был обследован в ГНЦ с подозрением на лимфо-пролиферативное заболевание.
При объективном осмотре выявлены двусторонний экзофтальм, увеличение всех групп периферических лимфатических узлов, сливающихся в конгломераты, отдельные лимфатические узлы максимальным размером до 3 см. В периферической крови отмечены эозинофилия до 19% (норма 0-5%) при нормальном уровне других показателей, повышение сывороточных концентраций ферментов - аспартатаминотрансферазы 53 ЕД/л (норма до 20 ЕД/л); аланинаминотрансферазы 61 ЕД/л (норма до 40 ЕД/л), лактатдегидрогеназы 995 ЕД/л (норма 140-280 ЕД/л).
Компьютерная томография орбит больного М. Болезнь Кастлемана, плазмоклеточный, мультицентрический, ННУ-8-отрицательный вариант/IgG4-связанное заболевание.
Стрелками показаны ретробульбарные образования. а - до лечения; б - после лечения.
При иммунохимическом исследовании белков сыворотки крови и мочи уровень поликлонального IgG превышал норму в 2,3 раза - 554 МЕ/мл (норма 95-235 МЕ/мл), отмечено увеличение IgK и IgL без признаков моноклональной секреции. На серии компьютерных томограмм (КТ) орбит и органов грудной клетки определялись двусторонний симметричный экзофтальм (+1 см), увеличение слезных желез, инфильтрация ретробульбарной клетчатки, увеличение аксиальных лимфатических узлов, претрахеальных и субаортальных лимфатических узлов до 1,7 см, бифуркационных - до 2,4 см; в переднем средостении лоциро-валось образование 4*5,3 см (см. рисунок, а). По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости была выявлена гепатомегалия за счет правой доли печени - до 169*106 мм; спленомегалия (размер селезенки 190*74 мм), увеличение внутрибрюшных лимфатических узлов. 10.02.11 была выполнена экцизионная биопсия шейного лимфатического узла.
По результатам гистологического и иммуногистохи-мического исследований удаленного лимфатического узла был диагностирован плазмоклеточный вариант болезни Кастлемана (ИЛ-6+, ННУ-8-). В рамках проводимого в России клинического исследования пациенту была проведена этиопатогенетическая терапия силтуксимабом (антагонист ИЛ-6) с частичным эффектом: уменьшились
периферические лимфатические узлы, нормализовались концентрации общего белка, эозинофилов и СОЭ. Вместе с тем сохранялись экзофтальм, гипергаммаглобулинемия и спленомегалия. С 2011 г. по 2013 г. состояние больного сохранялось удовлетворительным, за медицинской помощью не обращался. С января 2013 г. отметил появление слабости, потливости, онемение кончиков пальцев (больше справа), усиление слезотечения.
При осмотре обращали на себя внимание экзофтальм и обильное слезотечение, пальпировались все группы периферических лимфатических узлов от 1 до 4 см, подвижные, плотные, безболезненные. Обследование выявило в клиническом анализе крови повышение СОЭ до 61 мм/ч, в биохимическом анализе крови - дальнейшее нарастание гиперпротеинемии до 113 г/л, дисгаммаглобулинемию -альбумин 33 г/л (норма 35-52 г/л), глобулин 80 г/л (норма 25-33 г/л); соотношение альбумин/глобулины 0,4 (норма 1,2-2), повышение концентрации IgG4 в сыворотке крови в 36,5 раза выше нормы - более 73 г/л (норма до 2 г/л), а IgG в 2,2 раза - более 37,4 г/л (норма 8-17 г/л). При иммунохимическом исследовании белков сыворотки крови и мочи выявлены высокая концентрация Р2-микроглобулина - 5,4 мг/л (норма до 2,4 мг/л), резкое повышение концентрации IgE до 3960 кЕД/л (норма до 135 кЕД/л), снижение концентрации IgM до 33 МЕ/л (норма 60-405 МЕ/л). При морфологическом исследовании вовлечения костного мозга не обнаружено. По данным УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия за счет правой доли - 169*95 мм, дальнейшее увеличение размера селезенки до 200*74 мм, появление эхографических признаков инфильтративного процесса собирательной системы обеих почек, имелись изменения, указывавшие на возможность специфической инфильтрации чашечно-лоханочной системы с обеих сторон.
Больному была выполнена повторная биопсия шейного лимфатического узла, при гистологическом исследовании биоптата вновь выявлена морфологическая картина, соответствующая БК, плазмоклеточному варианту. При иммуногистохимическом исследовании реакция с антителом к HHV-8 была отрицательная, IgG4 > IgG > 50%. Данная морфологическая картина и иммунофенотип характеризуют плазмоклеточный вариант БК, ассоциированной с большим количеством IgG4+-плазматических клеток.
Таким образом, на основании имевшихся у больного слабости, потливости, генерализованной периферической, внутрибрюшной и внутригрудной лимфаденопатии, гепа-тоспленомегалии, повышения СОЭ, гиперпротеинемии и гипергаммаглобулинемии, гистологического и иммуно-гистохимического исследований биопсированного лимфатического узла был установлен диагноз БК (HHV8-), плазмоклеточный, мультицентрический вариант. Наличие двустороннего симметричного поражения слезных желез с формированием экзофтальма, высокие концентрации в сыворотке крови IgG, IgG4 и IgE, симметричное инфильтра-тивное поражение чашечно-лоханочной системы обеих почек позволили установить у больного и IgG4-СЗ (табл. 2).
С мая по сентябрь 2013 г. больному было проведено 6 курсов химиотерапии по программе R-VCD (ритукси-маб, бортезомиб, циклофосфан, дексаметазон). Лечение переносил удовлетворительно. При обследовании после проведенного цитостатического лечения отмечена положительная динамика в виде купирования клинических проявлений: нормализации концентрации общего белка,
Таблица 2
Наличие у больного М. признаков, характерных для мультицентрической болезни Кастлемана и Т§С4-связанного заболевания
Таблица 3
Клинико-лабораторные характеристики 1§С4-связанного заболевания и гипер-ТЬ-6-синдромов
Болезнь Кастлемана
^04-связанное заболевание
В-симптомы Тромбоцитопения Т СОЭ
Гиперпротеимения
Т Р2-микроглобулин
Генерализованная лимфаденопатия
Гипергаммаглобулинемия
Т ДО4 Т ДО Т ДО
Двусторонний экзофтальм
Генерализованная лимфаденопатия
Гипергаммаглобулинемия
сокращения размера селезенки, а также периферических, внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов, уменьшения выраженности экзофтальма; слабости, потливости, слезотечения (см. рисунок, б). Однако концентрации ^04 и ^Е в сыворотке крови оставались выше нормы в 2 раза. Учитывая наличие у больного двух заболеваний, незначительный эффект от проведенной ранее патогенетической терапии силтуксимабом мультицентри-ческого варианта БК, было решено назначить в качестве длительной поддерживающей терапии ритуксимаб в дозе 375 мг на 1 м2 поверхности тела 1 раз в 2 мес. Стадирова-ние через 6 мес терапии ритуксимабом показало дальнейшее уменьшение периферических лимфатических узлов, селезенки, жировые изменения внутригрудных лимфатических узлов и отсутствие увеличенных внутрибрюшных узлов, нормализацию размера печени, концентраций и ^04 в сыворотке крови, фиброз параорбитальной клетчатки. В значительно меньшей степени регрессировали инфильтративные изменения чашечно-лоханочной системы обеих почек.
Таким образом, БК и ^04-СЗ являются болезнями, сходными по клинической картине и течению, однако имеют ряд морфологических и лабораторных особенностей, которые позволяют провести дифференциальную диагностику и выбрать вариант терапии.
Генерализованная лимфаденопатия является общим симптомом у больных с МБК и ^04-СЗ. Исследования последних лет, направленные на изучение ^04-СЗ, позволили очертить спектр патологических состояний, протекающих с одинаковыми симптомами, такими как повышение концентраций ^0, ^04 и ^Е в сыворотке крови и наличие в пораженных органах фиброза и лимфоплазмоцитарной инфильтрации с высоким содержанием ^04+ зрелых плазматических клеток. Ряд случаев с характеристиками ^04-СЗ протекает с наличием других клинико-лабораторных изменений, не свойственных данной группе болезней: лейкоцитоза, анемии, гипоальбу-минемии, гиперпротеинемии, повышения СОЭ, повышенных концентраций ИЛ-6 и СРБ, которые в большей степени характерны для МБК. Объединяло эти случаи морфологическое сходство в биопсиро-ванных лимфатических узлах.
При анализе показателей 70 пациентов с диагностированной БК в ГНЦ у 5 (7%) было отмечено
Показатель
^04-связанное заболевание
Гипер-^-6-синдромы
Сывороточный иммуноглобулин
Сывороточный уровень ^04/^0
Сывороточный !Ь-6
Сывороточный СРБ
Тромбоцитоз Анемия
Гипоальбуминемия Гипохолестеринемия
ДО, ДО4, ^Е -повышены
Повышен
Нормальный (немного повышен)
Нормальный (немного повышен)
Нет
Нет
Нет
Нет
ДО, ДО1, ДО4, ^А, ^М - норма (немного повышены); IgE - норма
Нормальный (немного повышен)
Повышен
Повышен
Да Да Да Да
сочетанное увеличение сывороточных концентраций IgG и ^Е. Обращало на себя внимание сходство этих случаев - все больные предъявляли жалобы на слабость, потливость, наличие генерализованной лимфаденопатии, пальпировались все группы периферических лимфатических узлов, по данным КТ имелись внутригрудная и внутрибрюшная лимфаде-нопатия, гепатоспленомегалия, в анализах крови отмечались лейкоцитоз, ускорение СОЭ, концентрации СРБ и гипергаммаглобулинемия, у 2 больных был выраженный симметричный экзофтальм за счет наличия псевдоопухолей орбит. С целью верификации диагноза всем была выполнена экцизионная биопсия лимфатического узла, при гистологическом исследовании биоптата выявлялась картина, соответствующая плазмоклеточному варианту БК. Поскольку с такими изменениями протекают ^04-СЗ, у больных были выполнены исследования на определение концентрации ^04 в сыворотке крови и экспрессии ^04-позитивных плазматических клеток в биоптате лимфатического узла. У всех 5 больных эти показатели были выше нормы и соответствовали диагностическим для установления диагноза ^04-СЗ.
Таким образом, существует группа пациентов с признаками БК и ^04-СЗ, имеющая ряд клинико-ла-бораторных особенностей, которые позволяют провести между ними разделительную черту (табл. 3).
^04-СЗ характеризуется вовлечением всех групп лимфатических узлов, поликлональной гипериммуноглобулинемией, появлением в крови аутоантител и отсутствием клинических симптомов. В то же время МБК дебютирует с конституциональными симптомами (потливость, похудение, субфебрилитет) и выраженными изменениями лабораторных показателей (анемия, тромбоцитоз или тромбоцитопения, лейкоцитоз, повышение СОЭ, концентрации белков острой фазы воспаления). Как правило, лимфаденопатия при МБК сопровождается гепато- или/и спленомегалией [31, 32].
Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует трудность дифференциальной диагностики между IgG4-C3 и МБК, в связи с тем, что БК является редкой нозологией, а случаи ее сочетания с IgG4-C3 единичные. Возможно, отсутствие эффекта от лечения МБК антагонистом IL-6 (силтуксима-бом) обусловлено наличием IgG4-C3. Проведенная химиотерапия, включающая глюкокортикостероид-ные гормоны, оказалась максимально эффективной.
Таким образом, встречаются случаи сочетания у одного больного 2 болезней - БК и IgG4-C3. Для дифференциальной диагностики таких заболеваний необходимо проводить полное клинико-инструментальное и лабораторное обследования и использовать приведенные выше диагностические критерии. Наличие двух заболеваний предполагает интенсификацию лечения и применение химиотерапии с последующим поддерживающим лечением или глюкокортикостероидными гормонами, или ритуксимабом [28-30].
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]
1. Castleman B., Towne V.W. Case records of the Massachusetts General Hospital: case N40231. N. Engl. J. Med. 1954; 250(23): 1001-5.
2. Keller A.R., Hochholzer L., Castleman B. Hyaline-vascular and plasma-cell types of giant lymph node hyperplasia of the mediastinum and other locations. Cancer. 1972; 29(3): 670-83.
3. Меликян А.Л., Капланская И.Б., Корнева Е.П., Франк Г.А. Болезнь Кастлемана. Терапевтический архив. 2005; 7: 48-53.
[Melikyan A.L., Kaplanskaya I.B., Korneva E.P., Frank G.A. Castleman's disease. Terapevticheskiy arkhiv. 2005; 7: 48-53]. (in Russian)
4. Меликян А.Л. Болезнь Кастлемана. В кн.: Воробьев А.И., Кременецкая А.М., ред. Атлас опухолей лимфатической системы. М.: Ньюдиамед; 2007: 259-62.
[Melikyan A.L. Castleman's disease. In: Vorob'ev A.I., Kremenets-kaya A.M., eds. Atlas of tumors of the lymphatic system. Moscow: N'yudiamed; 2007: 259-62]. (in Russian)
5. Casper C. The aetiology and management of Castleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient care. Br. J. Haematol. 2005; 129(1): 3-17.
6. Talat N., Schulte K.M. Castleman's disease: systematic analysis of 416 patients from the literature. Oncologist. 2011; 16(9): 1316-24. doi: 10.1634/theoncologist.2011-0075.
7. Saeed-Abdul-Rahman I., Al-Amri A.M. Castleman disease. Korean J. Hematol. 2012; 47(3): 163-77. doi: 10.5045/ kjh.2012.47.3.163.
8. Cai Q., Verma S.C., Lu J., Robertson E.S. Molecular biology of Kaposi's sarcoma herpesvirus and related oncogenesis. Adv. Virus Res. 2010; 78: 87-142. doi: 10.1016/B978-0-12-385032-4.00003-3.
9. El-Osta H.E., Kurzrock R. Castleman's disease: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Oncologist. 2011; 16(4): 497-511. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0212.
10. Nishimoto N., Kanakura Y., Aozasa K., Johkoh T., Nakamura M., Nakano S. et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman's disease. Blood. 2005; 106(8): 2627-32.
11. Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М., Насонов Е.Л. IgG4-связанное системное заболевание. Современный взгляд на «старые» болезни. Научно-практическая ревматология. 2012; 54(5): 64-72.
[Sedyshev S.Kh., Vasil'ev V.I., Kovrigina A.M., Nasonov E.L. IgG4-related autoimmune disease. Modern view of the «old» disease. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2012; 54(5): 64-72]. (in Russian)
12. Kawaguchi K., Koike M., Tsuruta K., Okamoto A., Tabata I., Fujita N. Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis with cho-langitis: a variant of primary sclerosing cholangitis extensively involving pancreas. Hum. Pathol. 1991; 22(4): 387-95.
13. Yoshida K., Toki F., Takeuchi T., Watanabe S.I., Shiratori K., Hayashi N. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 1995; 40(7): 1561-8.
14. Hamano H., Kawa S., Horiuchi A., Unno H., Furuya N., Aka-matsu T., et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N. Engl. J. Med. 2001; 344(10): 732-8.
15. KamisawaT., FunataN., HayashiY., EishiY., Koike M., Tsuruta K., et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J. Gastroenterol. 2003; 38(10): 982-4.
16. Yamamoto M., Takahashi N., Sugai S., Imai K. Clinical and pathological characteristics of Mikulicz's disease (IgG4-related plasmacytic exocrinopathy). Autoimmun. Rev. 2005; 4(4): 195200.
17. Sarles H., Sarles J.C., Muratore R., Guien C. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas - an autonomous pancreatic disease? Am. J. Dig. Dis. 1961; 6(7): 688-98.
18. Comings D.E., Skubi K.B., van Eyes J., Motulsky A.G. Familial multifocal fibrosclerosis. Findings suggesting that retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, sclerosing cholangitis, Riedel's thy-roiditis, and pseudotumor of the orbit may be different manifestations of a single disease. Ann. Intern. Med. 1967; 66(5): 884-92.
19. Nakano S., Takeda I., Kitamura K.,Watahiki H., Limuma Y., Takenaka M. Vanishing tumor of the abdomen in patient with Sjogren's syndrome. Am. J. Dig. Dis. 1978; 23(Suppl.): 75S-9S.
20. Deshpande V., Zen Y., Chan J.K., Yi E.E., Sato Y., Yoshino T., et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod. Pathol. 2012; 25(9): 1181-92. doi: 10.1038/mod-pathol.2012.72.
21. Zen Y., Fujii T., Harada K., Kawano M., Yamada K., Takahira M., Nakanuma Y. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholan-gitis. Hepatology. 2007; 45(6): 1538-46.
22. Cheuk W., Yuen H.K., Chu S.Y., Chiu E.K., Lam L.K., Chan J.K. Lymphadenopathy of IgG4-related sclerosing disease. Am. J. Surg. Pathol. 2008; 32(5): 671-81.
23. Grimm K.E., Barry T.S., Chizhevsky V., Hii A., Weiss L.M., Siddiqi I.N., et al. Histopathological findings in 29 lymph node biopsies with increased IgG4 plasma cells. Mod. Pathol. 2012; 25(3): 480-91. doi: 10.1038/modpathol.2011.177.
24. Stone J.H., Zen Y., Deshpande V. IgG4-related disease. N. Engl. J. Med. 2012; 366(6): 539-51. doi: 10.1056/NEJMra1104650.
25. Stone J.H., Khosroshahi A., Deshpande V., Chan J.K., Heath-cote J.G., Aalberse R., et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012; 64(10): 3061-7. doi: 10.1002/art.34593.
26. Kawa S., Ota M., Yoshizawa K., Horiuchi A., Hamano H., Ochi Y., et al. HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population. Gastroenterology. 2002; 122(5): 1264-9.
27. Umehara H., Okazaki K., Masaki Y., Kawano M., Yamamoto M., Saeki T., et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-re-lated disease (IgG4-RD), 2011. Mod. Rheumatol. 2012; 22(1): 21-30. doi: 10.1007/s10165-011-0571-z.
28. Kamisawa T., Shimosegawa T., Okazaki K., Nishino T., Wata-nabe H., Kanno A., et al. Standard steroid treatment for autoimmune pancreatitis. Gut. 2009; 58(11): 1504-7. doi: 10.1136/ gut.2008.172908.
29. Kamisawa T., Okazaki K., Kawa S., Shimosegawa T., Tanaka M. Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis: III.Treatment and prognosis of AIP. J. Gastroenterol. 2010; 45(5): 471-7. doi: 10.1007/s00535-010-0221-9.
30. Khosroshahi A., Bloch D.B., Deshpande V., Stone J.H. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis Rheum. 2010; 62(6): 1755-62. doi: 10.1002/art.27435.
31. Sato Y., Kojima M., Takata K., Morito T., Asaoku H., Takeuchi T., et al. Systemic IgG4-related lymphadenopathy: a clinical and pathologic comparison to multicentric Castleman's disease. Mod. Pathol. 2009; 22(4): 589-99. doi: 10.1038/modpathol.2009.17.
32. Sato Y., Notohara K., Kojima M., Takata K., Masaki Y., Yoshino T. IgG4-related disease: historical overview and pathology of hematological disorders. Pathol. Int. 2010; 60(4): 247-58. doi: 10.1111/j.1440-1827.2010.02524.x.
Поступила 20.06.14 Received 20.06.14
