CC BY
148
Вестник Смоленской медицинской академии, № 3, 2001
УДК 615.36-015.31+612.011.4
ПРОБЛЕМА ДЕЙСТВИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ. Н. Ф. Фаращук, Л. М. Смирнова
Смоленская государственная медицинская академия
Биологические объекты способны реагировать на присутствие пептидов, гормонов, ядов в концентрациях меньше 10-12М. Исследования показывают, что это явление имеет общий характер. Для его объяснения предлагается ряд гипотез. Научное обоснование получает явление потенциирования лекарственных препаратов в гомеопатии.
В последние годы у отечественных и зарубежных исследователей проявляется интерес к действию сверхмалых доз веществ на биологические объекты. Этот интерес отчасти связан с феноменом гомеопатического лечения чрезвычайно малыми дозами лекарственных препаратов, который до сих пор не имеет научного объяснения. Классическая фармакология также стремится к снижению доз, что позволило бы избежать вредных побочных воздействий лекарств. Ещё И. П. Павлов как-то заметил, что "доза имеет значительно большее значение вниз, чем вверх". В настоящее время в академической науке имеются доказательства того, что биологические объекты способны реагировать на присутствие пептидов, гормонов, ядов в концентрациях меньше 10-12 моль/л [1- 10].
Так, исследовалось влияние антиоксиданта в диапазоне концентраций 10-15 - 10-17 М на электрическую активность изолированного нейрона виноградной улитки[1]. При этом найдена экстремальная зависимость активности от концентрации с максимумом при С=10-15 моль/л. Обнаружена экстремальная зависимость активности Ка,К-АТФазы от концентраций введённого в клеточную систему адриамиацина в интервале 10-5-10-19М. Максимум приходится на С=10-15моль/л.[2 ]. Исследовано влияние органических пероксидов на рост клеток табака. При уменьшении концентраций пероксидов достоверный эффект наблюдался вплоть до сверхнизких концентраций 10-10-1'М. Зависимость величины эффекта неоднократно меняет знак (ингибирование роста-стимуляция роста) [3]. При исследовании влияния фенозана калия на течение острой алкогольной интоксикации показано существование "мёртвой зоны" концентраций, в пределах которой фенозан не проявляет активности, но проявляет её за пределами зоны [4]. Обнаружены противоположные по знаку эффекты от воздействия нитрозометилмочевины на рост клеток селезёнки мышей при терапевтических (10-1мг/кг) и при сверхмалых дозах (10-8мг/кг) [5]. При исследовании воздействия экранированнных фенолов на активность м-холинэргической системы мозга крыс в интервале С= 10-5- 10-9 М показано, что механизмы действия этих веществ принципиально различны при С= 10-5 и при С = 10-9М [6]. Найден парадоксальный эффект воздействия нитрозодиметилмочевины на прорастание семян ели и томатов и на резистентность ряда клеток. Сверхмалые дозы (10-24-10-29М) оказались эффективнее обычно используемой 10-8М
[7].
Все приведенные и другие экспериментальные данные объединяет ряд общих характерных свойств: 1. Принципиальное подобие свойств для самых разных биологических систем и воздействий на них; 2. Наличие достоверного эффекта в сверхнизких концентрациях, которые ранее не исследовались ввиду их предполагаемой биологической неэффективности; 3. Сложный полимодальный характер дозовых зависимостей; 4. Наличие, как правило, "мёртвой зоны" на дозовой зависимости, в которой эффект отсутствует; 5. Неустойчивость величины и знака эффекта при неизменных условиях эксперимента.
В доступной литературе не представлено теории, которая бы полностью объяснила все эффекты. Более того, нет единства мнений по вопросу, какие дозы считать сверхмалыми? В тех научных работах, в которых изучалось действие микродоз, обычно не указывается способ их получения. Большинство авторов считают, что сверхмалые дозы соответствуют С<10-12М [ 4, 5, 9, 11-15]. Однако при концентрациях меньше 10-20М вероятность нахождения хотя бы одной молекулы вещества в 100 мл жидкости близка к нулю. Поэтому такие концентрации и более низкие (как в гомеопатии), по мнению некоторых исследователей, не
должны рассматриваться, так как они лишены физического смысла [11]. Кроме того, возникает сомнение, что истинная концентрация вещества достоверно известна.
По одной из теорий предполагается, что биологически активные вещества могут иметь в клетке (и в организме) одновременно несколько мишеней (мембраны, ферменты, ДНК), воздействие на которые вызывает изменения клеточного метаболизма по разным путям [ 16 ]. Изменения клеточного метаболизма могут быть специфичными и неспецифичными. Специфичность воздействия лежит в основе регуляторных реакций. Неспецифичность, по-видимому, приводит к кратковременной адаптационной перестройке метаболизма в ответ на действие веществ в "сигнальных" дозах [17]. В ряде случаев в основе этого пути воздействия биологически активных веществ на клетку лежит изменение свойств клеточных мембран, их физико-химических характеристик - вязкости, поверхностного заряда, рН. Но кроме мембранных эффектов, возможны и другие мишени для биологически активных веществ -ферменты, ДНК [18].
Эффективность действия веществ в сверхмалых дозах ( 10-15-10-17М ) свидетельствует о наличии большого количества высокоаффинных центров связывания для них [4]. Существует предположение, что центры связывания биологически активных веществ являются аллостерическими центрами различных клеточных рецепторов, а "адресность" и возможность взаимодействия с центрами обеспечиваются не структурой вещества в целом, а отдельными его функциональными группами - -ОН, -СООН, -КИ2, -8И и другими [19].
Для объяснения немонотонных дозовых кривых (с наличием максимумов, минимумов и "мёртвых" зон) также предлагаются различные гипотезы и теории. Простейшей причиной таких "парадоксальных" кривых может быть, например, превышение токсического эффекта над терапевтическим [16].
На молекулярном уровне предложен ряд математических моделей, основанных на том, что клеточные рецепторы взаимодействуют друг с другом, т.е. возможны их положительная и отрицательная кооперация, кластеризация, интернализация и т. д., - что и приводит к сложному виду дозовых кривых [19, 20]. Математические модели показывают, что при достаточно большом числе рецепторов на клетке максимум воздействия может сдвигаться в область очень низких концентраций, и чем сильнее воздействие, тем слабее эффект [4]. Наблюдаемую неустойчивость эффекта при сверхнизких концентрациях связывают с локальными флуктуациями молекул действующего вещества вблизи мишеней [4].
Предлагаемые теории могут быть распространены только до такого предела, пока в приготовленном растворе содержится хотя бы одна молекула активного вещества. Но когда в гомеопатии используется число разведений (дилюций) 50- 100-200-1000-10000, говорить о дозах, как таковых, не приходится. Между тем, Молоскин С.А. и Шангин-Березовский Г. Н. доказали, что вода, содержащая молекулы биологически активных веществ, и освобождённая от них, даёт такие же эффекты, как реальные микродозы этих веществ [7, 13, 14, 15]. В связи с этим напрашивается предположение, что вещество из молекулярного или ионного состояния переходит в иную форму. Учитывая, что биологическая активность представляет единство двух компонентов - растворённого вещества и растворителя, - исследователи обращают внимание на возможное влияние растворителя или наполнителя, которые в процессе приготовления препарата входили в тесный контакт с действующим веществом и могли воспринять способность передавать ту же, а может быть, и потенциированную информацию. Наиболее близким научным термином для выражения происходящих процессов является представление об энергоинформационном поле, возникающем в среде при последовательных разбавлениях и усиливающемся прогрессивно. Полученная форма вещества ведёт себя как голограмма [21]. Физической основой такого поля может быть изменение структуры воды. Так, Рево В.В. описывал воду в качестве своеобразного банка биологической информации [22]. Любой белок может её считывать, находясь в гидратированной форме. Исследования Самойлова О.Я., Белой М.Л., Левадного В.Г., Гайдука В.И. и других также говорят о том, что вода как растворитель обладает своеобразной "памятью" и может хранить информацию о веществах, которые были растворены в ней. В настоящее время твёрдо установлено наличие в жидкой воде двух фазовых состояний -структурированной (льдоподобной или кластерной) фракции и жидкоплавленной [23],[24]. Строгая ориентация молекул воды на поверхности молекулы растворённого вещества приводит к возникновению водной оболочки, по структуре напоминающей лёд и, таким образом, способной сохранять свою форму [25]. Согласно представлениям Смита и
Анагностатоса, "память воды" обеспечивается специальной агрегацией молекул воды в форме клатратов [26, 27]. Клатрат - это клеткообразная оболочка растворителя вокруг исходного вещества или полости. Возможность существования "полостей" в жидкостях общепризнано, так как, в частности, молекулы воды объединяются в пентагональные или гексагональные формы благодаря водородным связям. Клатраты образуются не только вокруг молекул растворённого вещества, но могут существовать и поддерживать стабильность, если вещество покидает "нишу". При последовательном разведении вокруг ядерных клатратов образуются новые клатраты, которые в конечном итоге также структурируются растворителем.
Многие авторы признают, что не только биомакромолекулы способствуют упорядочению структуры воды, но и вода способствует упорядочению структуры биомакромолекул [28, 29, 30]. В связи с этим Сент-Дердьи А. писал: "Биологические функции могут фактически заключаться в образовании и нарушении водной структуры. Вода - не только мать, но также и матрица жизни". Развивая эту мысль, можно представить, что "точкой приложения" веществ в организме является не только непосредственное воздействие их на соответствующие мишени, например, клеточные рецепторы, но и на структуру связанной воды. Очевидно, эти воздействия могут отличаться и по интенсивности, и по знаку. Сложный полимодальный характер дозовых зависимостей биологически активных веществ также может иметь своей причиной различные структурные перестройки в среде растворителя при разных концентрациях. Приведенная гипотеза относительно "памяти" воды в настоящее время получает научное подтверждение благодаря исследованиям и другого характера.
Так, рассматривая механизмы действия гомеопатических препаратов, исследователи подчёркивают, что решающее значение в положительных лечебных эффектах принадлежит не столько самим разведениям, сколько способу их получения: необходимо многократно встряхивать гомеопатические препараты на каждой стадии их разведений [31, 32]. Установлено, что при современном автоматизированном приготовлении гомеопатических препаратов со встряхиванием в результате трения молекул жидкости со стеклянными стенками сосуда возникает электрическое поле, причём на каждой стадии потенциирования интенсивность поля возрастает. Кроме того, показано, что энергия, накопленная веществом при встряхивании раствора, может трансформироваться и в термолюминесценцию при кристаллизации вещества из раствора [33-36]. На основе этих фактов делается заключение о "формировании новой системной организации раствора, в результате которой оригинальная информация лекарственного средства интегрируется и подчёркивается в более разведённом растворе" [37, 38].
Существует и другое объяснение эффекта потенциирования в гомеопатии. Оно основано на различии физических свойств изотопов одного и того же элемента, входящего в состав данного вещества. Согласно представлениям Березина А.А., распределение изотопов в воде создаёт так называемый "информационно-несущий паттерн" из-за различной структурной организации разных молекул. Эти "паттерны", получившие название "призраков изотопной решётки", могут образовываться, когда присутствие в растворе некоторых молекул вызывает перестройку в позиционном распределении изотопов. Во время приготовления гомеопатических препаратов "молекулы-зёрна" действуют как "агенты, разрушающие симметрию", которые под влиянием встряхивания выводят систему из равновесия. Нарушение симметрии в физической системе приводит к уменьшению её энтропии и эквивалентно образованию информации в этой системе [39].
Близкими к теории Березина А.А. являются представления о роли позитрония как важного механизма действия гомеопатических препаратов высоких разведений [40]. Позитроний - это электрон-позитрон атомная система, образующаяся при воздействии электрического поля и являющаяся аналогом самого лёгкого изотопа водорода. В непосредственной близости от молекул лекарственных веществ и их молекулярных полей некоторые группы позитрония могут образовывать специфические комплексы с идентичным расположением электронов. Эти комплексы могут вести себя как оригинальные молекулы лекарственного вещества из своих лёгких изотопов, сохраняя свойства вещества [41]. На некоторых стадиях разведения эти молекулы из лёгких изотопов функционируют как автокаталитические агенты и приводят к образованию новых поколений комплексов, пропорционально возрастающих по
мере разведения, делая, таким образом, гомеопатическое потенциирование всё более мощным.
Будущее развитие биофизики воды позволит уточнить, осуществляется ли лечебный эффект гомеопатических препаратов с помощью клатратов или лёгких изотопов, однако уже сегодня очевидно, что гомеотерапия не есть терапия "веществом". По утверждению Вавиловой Н.М., "гомеопатические лекарства - это не лекарства в общепринятом понимании..., они являются регуляторами организма, содействуют восстановлению саморегуляции." Современные представления о биофизике воды и механизмах лечебных эффектов как жидких, так и твёрдых гомеопатических препаратов позволяют отнести гомеопатию к методам так называемой "информационной медицины".
Однако практическая значимость исследований действия веществ в сверхмалых дозах не ограничивается объяснением гомеопатических феноменов. Проблема имеет перспективу более широкого развития. Например, уменьшение на несколько порядков эффективных концентраций гербицидов, фунгицидов, стимуляторов роста и др. позволило бы значительно ослабить химический прессинг на окружающую среду. Повторное проявление эффектов при уменьшении концентрации за "мёртвой зоной" требует принципиально нового подхода к оценке предельно допустимых концентраций вредных веществ. Возможная стимуляция опухолевого роста низкими концентрациями противоопухолевых препаратов может оказаться одним из факторов, ограничивающих эффективность химиотерапии. Кроме того, исходя из представленного обзора, следует, видимо, рассмотреть и новые походы в изучении фармакодинамики лекарственных веществ, в частности, в определении токсических и терапевтических доз, применяемых в клинической практике. Дальнейшее изучение действия сверхмалых доз различных веществ могло бы сформировать новое направление в современной фармакологии.
Литература
1. Бурлакова Е. Б., Терехова С. Ф., Греченко Т. Н., Соколов Е. Н. .Влияние ингибиторов радикальных реакций окисления липидов на электрическую активность изолированного нейрона виноградной улитки.- Биофизика.- 1986.-Т.31, № 5, с.921.
2. Бурлакова Е. Б., Архипова Г. В., Каипова Г. Д. и др. Роль липидов синаптических мембран в интеграции действия нейромедиаторов и нейропептидов. 16-я конф. FEBS, 1984.- С.363.
3. Богатыренко Т. Н., Редкозубова Г. П., Кондратов А. А. и др. Влияние органических пероксидов на рост культивируемых клеток высших растений.- Биофизика.- 1989.- Т.34, № 2, С.327.
4. Бурлакова Е.Б., Кондратов А.А., Худяков И.В. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты. - Изв. АН СССР, Сер.биол.- 1990.- №2, с.184 -193.
5. Крутова Т.В. Стимулирующее рост и пролиферацию действие сверхмалых доз нитрозометилмочевины.- Биофизика.- 1989.- Т. 34, вып. 6, С. 1063.
6. Хохлов А.П. Влияние синтетических водорастворимых фенольных антиоксидантов на активность м-холинэргической системы крыс.- Нейрохимия.- 1989.- Т.8, №1, с.3.
7. Шангин-Березовский Г.Н., Молоскин С.А., Рыхлецкая О.С. Парадоксальный эффект воздействия микродоз НДММ и ПАБК в зависимости от чувствительности подопытного материала. (Химический мутагенез в создании сортов с новыми свойствами) Под ред. Рапопорта И. М.: Наука, 1986.- С.243.
8. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоаксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975.- 214 с.
9. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В., Чернавская Л.И. Противоположный характер действия м-холинолитика амизила в малой и высокой дозах на состав и антиокислительную активность липидов синаптосомальных мембран.- Биологические мембраны.- 1987.- Т.6, № 2 , С.165.
10. Gilles R., Gilles S., Jaenicke L. Pheromon - binding and matrixmediated events in sexual induction of Volvox cartery./ Z. Naturforsch. 1984, B. 39. № 6, S. 584.
11. Гуревич К.Г., Шимановская Н.Л. Закономерности действия сверхмалых доз биологически активных веществ.- Вопр. биол. мед. и фарм. Химии.- 2000.- № 3, С.45 - 47.
12. Гладышева Т.В., Конрадов А.А., Лебедев К.А. Дозовая зависимость различных нагрузок в методе розеткообразования.- Биофизика.- 1989.- Т.34, вып. 5, С.833.
13. Молоскин С.А. Действие ультрамалых доз НДММ на показатели развития кур. Улучшение культурных растений и химический мутагенез. М.: Наука,- 1982.- С.244 - 246.
14. Шангин-Березовский Г.Н. и др. Системный характер стимулирующего действия ультрамалых доз супермутагенов. Улучшение культурных растений и химический мутагенез. М.: Наука. 1982.- С.65 -76.
15. Шангин - Березовский Г.Н. и др. Действие ультрамалых концентраций НДММ и ПАБК на развитие дрозофилы. Химический мутагенез и качество сельскохозяйственной продукции. М.: Наука.- 1984.-С. 236 - 237.
16. Копанев В.А., Гинзбург Э.Х., Семёнова В.Н. Метод вероятностной оценки токсического эффекта. Новосибирск. Наука. 1988.- 123 с.
17. Календо Т. С. Ранние реакции клеток на ионизирующее излучение и их роль в защите и сенсибилизации. М.: Энергоиздат. 1982.- 96 с.
18. Robertson A.D., Grutsch J.F. Biphasic responses quantal signals and cellular behaviour. J. Theor. Biol.-1987.- V. 125, № 1, p.41.
19. Сазанов Л.А., Зайцев С.В. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ: общие закономерности, особенности и возможные механизмы.- Биохимия.- 1992.- Т.57, вып.10, С. 1443 -1460.
20. Goldstein W., Griego R., Wofsy C. Diffusion - limited forward rate constant in two dimensions. Application to the trapping of cell surface receptors by coated pits. - Biophys. J.- 1984.- V. 46, № 5, p.573.
21. Попова Т.Д. Гомеопатия как система лечения.- Вест. АМН СССР. - 1991.- № 5, С. 52 - 55.
22. Рево В.В. От кристалла к сознанию. Преприит № 867 АН СССР.- 1986.- Москва.
23. Белая М.Л., Левадный В.Г. Молекулярная структура воды. Изд-во "Знание", Москва.- 1987.- 86 с.
24. Гайдук В.И. Вода, излучение, жизнь. М.: Знание.- 1991.- 64 с.
25. Цундель Г.И. Гидратация и межмолекулярные взаимодействия. М.: Мир.- 1972.- 95 с.
26. Anagnostatos G.S., Vithuolkas G., Garzonis P. A Working hypothesis for homeopatic microdiluted remedies.- Berlin. J. Res. Homeopathy.- 1991.- V.1, p.141 - 163.
27. Smith C. Homeopaty, structure and coherence. In: Homeopathy in Focus. V.G.M. Verlag fur Ganzheitsmedizin., Essen.- 1990.- P. 96 - 118.
28. Самойлов О.Я. Общие вопросы теории гидратации ионов в водных растворах. В сб. Состояние и роль воды в биологических объектах. М.: Наука.- 1967.- 132 с.
29. Аскоченская Н.А., Петинов Н.С. Структура воды и её роль в биологических системах.- Успехи современной биологии.- 1972.- Т.73, № 2, С.288.
30. Габуда С.П. Связанная вода: факты и гипотезы. Новосибирск. -1982.- 159 с.
31. Крылов Р. Д. Гомеопатия и современное здравоохранение.- 1998.- № 6, С.52-53.
32. Зилов В. Г. Современный взгляд на гомеопатию.- Клиническая фармакология и терапия.- 2000.- № 2, С.92-96.
33. Dutta A. Homeopathy. A Light Isotopic Treatment. B. Jain Publ. Ltd.,-1991.
34. Henry P. Encyclopaedic Dictionary of Physics. Pergamon Press, -1996.- 842.
35. Kleijnen J., Knipschild P. Chemical trail of homeopathy. B.MJ.,-1991.- 302, P.316-325.
36. Gutmann V., Resch G., Kratz R. Thermisch stimulierte Lumineszenzerscnei-nungen, Teil 1. Einflus der Vorbehadtung von Kupferstaul und das Phanomen 'Kotakt-gedachtnis'. Zeitchrift fur anorganische un allgemeine. Chemic.- 1982.- 491, 95-100.
37. Resch G., Gutmann V. Scientific Foundation of Homeopathy. Bartel and Publ., Germany.- 1987.
38. Реш Г., Гутман В. Структура и системная организация гомеопатических потенций.- Вестник биофиз. мед.- 1994.- № 2, С.3-10.
39. Berezin A.A. Ultra high dilution effect and isotopic self - organization. In : Ultra High Dilution. Eds. P. Endler., J. Schulte. Kluver Acad. Publ., Dordrecht.- 1994.- P.137 -139.
40. Lefort M., Nuclear Chemistry. D. Van Nostraid Co Ltd., London, - 1968.- P. 46-58.
41. Dutta A. Homeopathy in the light of modern science. Jain. Publ. Co.- 1983.- P. 29-40.
