CC BY
80
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
№ 4, 2002
УДК: 616.721-002-07
ПРОБЛЕМА АКТИВНОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕМ СПОНДИЛОАРТРИТЕ
Ю.А. Горнее, Е.Г.Кирдей, Н.М. Павлова
Иркутский государственный медицинский университет, Иркутск
Резюме.
Представлены результаты клинического и иммунологического (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-а, АТ к ДНК) обследования 100 больных с достоверным анкилозирующим спондилоартритом (АС). Изучены сроки диагностики и особенности активности процесса среди заболевших в период с 1960 по 1979 гт и с 1980 по 1999гг. Диагностика АС и в 1980-1999гг остается поздней, что может быть связано со снижением активности в дебюте заболевания в данной группе. Активность АС существенно влияет на прогноз. Уровень ФНО-а, ИЛ-1 у обследованных пациентов повышен, но слабо коррелирует с СОЭ и СРБ, а ИФ-а достоверно снижен. Впервые в комплексном лечении больных АС применен иммуномодулятор лейкинферон, что привело к достоверному сниженшо клинико-лабораторных признаков активности у большинства больных.
Ключевые слова: анкилозируюшнн споняилоартрит. активность, питокины. лейкинферон.
Анкилозирующий спондилоартрит (АС) - ревматическое заболевание, поражающее преимущественно лиц молодого трудоспособного возраста и приводящее к ранней инвалидизацин больных [1]. Известно, что именно в молодом возрасте инвалидность чаще всего обусловлена высокой, резистентной к терапии активностью процесса. Низкая активность заболевания, особенно в дебюте, способствует более позднему распознаванию и лечению заболевания.
Изучение активности воспалительного процесса при ревматических заболеваниях (РЗ) и влияние ее на исходы болезни ведется достаточно интенсивно. В ряде случаев, особенно при АС, такие лабораторные критерии активности, как СОЭ, СРБ являются недостаточно чувствительными и абсолютно неспецифичными [2]. Поэтому в дополнение к общепринятым критериям активности РЗ в последние годы предлагается использовать некоторые иммунологические показатели, отражающие процесс активации клеточного иммунитета [2,4,6,10]
Материал и методы. На базе Иркутского городского ревматологического центра было обследовано 100 больных с достоверным диагнозом АС. Диагноз устанавливался консилиумом ревматологов на основании модифицированных Нью-Йоркских критериев (1985г). В минимум исследований входили рентгенография сакроилеальных сочленений и позвоночника, общий анализ крови,
СОЭ, СРБ. У 95 пациентов определены уровни цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-а) в сыворотке и антител (АТ) к нативной и денатурированной ДНК методом ИФА (тест-системы ООО “Протеиновый контур” и ООО ‘‘Вектор-Ве«1”). В комплексном лечении 18 больных впервые был применен лейкинферон (ЛФ), который больные получали в/м в дозе 10 000 ЕД ежедневно в
Адрес Ом переписки:
Н.М. Павлова.
664003, г. Иркутск, ул. Краесного Восстании, 1 ИГМУ,- проф. Е.Г Кирдею РАМН. тел.: (3592) 224-068, e-mail: 777 [email protected]
течение 10 дней. Для оценки эффективности ЛФ использовали следующие показатели: болевой синдром, степень скованности, ограничение подвижности, субъективная оценка своего состояния больным (в баллах), изменения СОЭ, СРБ и цнтокиновый статус. Перечисленные показатели изучались до, после и спустя 2 нед после лечения, а у части больных и через 12 месяцев.
Результаты н обсуждение. До настоящего времени диагностика АС остается достаточно поздней, что отодвигает начало патогенетической терапии. Для оценки изменений в сроках диагностики АС и эффективности лечения мы подразделили обследованных больных на две равные группы (по 50 чел). В первую вошли пациенты, заболевшие в период с 1960 по 1979гт., а вторую составили больные, дебют заболевания у которых пришелся на период с 1980 по 1999гг. Такое распределение, на наш взгляд, отра-
Рисунок 1.
Сроки диагностики АС (%)
жает не только давность заболевания, но и, самое главное, разницу в подходах к диагностике, лечению и реабилитации больных АС в разные периоды времени. По данным проведенного нами сравнительного анализа в последние десятилетия существенно (в 22 раза) увеличился процент ранней диагностики АС (<5 лет от момента начала заболевания) и в 8 раз сократился процент случаев поздней диагностики (>10 лет). Вместе с тем и сейчас более чем в по-
ПРОБЛЕМА АКТИВНОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕМ СПОНДИЛОАРТРИТЕ.
Ю.А. Горяев, Е.Г.Кирдей, Н.М. Павлова.
ловнне случаев (56%) заболевание диагностируется позднее 5 лет от момента появления первых симптомов (рис.1).
В обеих изученных группах до верификации диагноза процесс протекал под различными масками. Наиболее часто встречавшимся ошибочным диагнозом был по-
Степень активности в дебюте АС (%)
Рисунок 2
1960-1979гг.
1980-1999гг.
□ 1 степень
□ 2 степень ИЗ степень
Рисунок 3
Уровень ФНО-а у больных АС и здоровых лиц (пг/мл)
100,00
80,00
60,00
40.00
20.00 0,00
85,39
75,92
97,36
□ здоровые
□ 1 степень активности
□ 2 степень активности 03 степень активности
Рисунок 4
Содержание ИЛ-1 у пациентов с АС и здоровых лиц (пг/мл)
350
300
250
200
150
100
50
0
323,46
■ ■■■■■■■ ■
У
у 37,75 40,99
10,1ь
□ здоровые
□ 1 степень активности
□ 2 степень активности О 3 степень активности
яснично-крестцовый радикулит (54% в первой группе и 40% во второй), на втором месте - остеохондроз позвоночника (по 20% в каждой группе). Реже встречались такие диагнозы, как инфекционно-аллергический (реактивный) артрит - 22% и 8% соответственно в первой и второй группах; ревматоидный артрит - в 4% и 2% случаев.
В настоящее время (1980 - 1999гт) заболевание достоверно чаще (в 1,8 раза), чем в 1960-1979гг имело в дебюте признаки минимальной активности и реже активность 3 степени - 24% и 34% соответственно; (р<0,05) (рис.2).
Вероятно, низкая клинико-лабораторной активность в начале заболевания влияла не только на своевременность диагностики, но и на сроки начала активной терапии. Так, если в 1960-1979гг в первые 5 лет заболевания 32% больных получали стационарное лечение, то и сейчас эта цифра не превышает 50%. Еще более неутешительны различия в объемах санаторно-курортного лечения. В первой группе 32% больных регулярно получали санаторно-курортное лечение, а во второй - только -8%, что в большей степени отражает социальные проблемы страны. Терапия была оценена больными первой группы как эффективная только в 29% случаев, а второй - в 63% (р<0,05), что, вероятно, связано с использованием новых НПВС в адекватных дозах и новых методик комплексной терапии и реабилитации.
Среди больных АС инвалиды составили 58,8%; 30% из них имеют III группу и 70% - II группу инвалидности. В среднем от начала заболевания до утраты трудоспособности проходило 18,9 ± 0,75 лет. На инвалидизацию больных АС, по нашим данным, оказывают влияние следующие факторы: рентгенологическая стадия заболевания, обусловливающая ФН со стороны позвоночника и периферических суставов; преимущественная форма поражения; характер течения заболевания; регулярность и качество лечения; степень и длительность активности заболевания. Наибольшее значение среди перечисленных факторов имеют; характер течения заболевания (при быстропрогрессирующем течении относительный риск инвалидиза-ции возрастает в 7 раз-ОР= 7,18); регулярность и качество лечения (риск инвалиднзацин при эпизодическом лечении увеличивается в 2,4 раза -ОР=2,4); степень и длительность активности заболевания (при длительно сохраняющейся высокой активности риск инвалиднзацин в 2,19 раза выше, чем при низкой -ОР=2,19).
Определение степени активности воспалительного процесса при АС очень важно, т.к. с ней связана своевременность и адекватность терапии. Активность АС оценивалась нами по общепринятым клинико-лабораторным признакам: выраженность боли, длительность скованности, уровень СОЭ и СРБ [1]. Среди обследованных больных неактивная фаза была определена у 44,2%, 1 степень активности - у 18,9%, 2 степень - у 20% и максимальная 3 степень - 16,9%. СОЭ была повышена у 30% больных и достаточно сильно кор-
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 4, 2002
релировапа с активностью (г=0,7). СРВ выявлялся в 29,5% случаев, но его корреляция с активностью была несколько менее значима (г= 0,5).
Ведущая роль в патогенезе ревматического воспаления отводится медиаторам иммунных реакций - цито-кинам, особенно таким как ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, интер-феронам о и у, непосредственно участвующим в процес-
сах тканевых повреждений при РЗ [4,5]. При некоторых РЗ (РА, СКВ) выявлена тесная корреляция уровней про-воспалительныхцитокннов с активностью заболевания [6]. Результаты изучения ФНО-а, ИЛ-1. ИЛ-6 в сыворотке больных АС по данным зарубежных авторов достаточно противоречивы. Так, одни исследователи не находят повышения содержания ФНО-а. ИЛ-1. ИЛ-6 у больных АС [7], по мнению других их уровень часто повышен, но не отражает активности воспалительного процесса [8], а третьи считают, что ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 не только повышаются, но и у большинства больных коррелируют с активностью процесса [9,10].
С целью определения значения содержания цито-кинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФ-а) для диагностики активности процесса нами был изучен их уровень в сыворотке крови больных АС с различной степенью активности. Содержание ФНО-а было определено у 95 больных АС. Повышение концентрации ФНО-а отмеченалось у 46,32% пациентов и достоверно чаще встречалось при 2 и 3 степени активности (57,8 и 60% соответственно р<0,01). Уровень ФНО-а слабо коррелировал с активностью, СОЭ и СРВ (рис.З),
Содержание ИЛ-1 в сыворотке крови исследовано у 35 больных. При всех степенях активности концентрация ИЛ-1 достоверно превышала показатели здоровых (р<0,001 ) (рис. 4). Нами выявлена корреляция средней степени между уровнем ИЛ-1 и активностью АС (1-0,46) и
ЛИТЕРАТУРА.
1. Агабабова Э.Р. Апкилозирующнй сионлилоартрнт. РМЖ. 1999, б, 38-42.
2. Гусейнов Н.И. Анкилозируюший сионлилоартрнт: особенно-еги патогенеза, клшшка.эволюцня и прогноз различных клинических форм. Автореф. дне. д-ра мед. наук, М., 1990, 37.
3. Кузнецов В.В. Лейкинферон - теоретические и практические аспекты применения в онкологии и гематологии (реферативный обзор) - выпуск N1. Владивосток', 1999, 58
4. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Чичасова Н.В. и др. Неопгс-
повышением СОЭ ír=0.4): между ИЛ-1 и СРВ корреляция отсутствовала.
ИЛ-6 определялся у 35 больных, но диагностически значимых показателей ни у одного больного выявлено не было.
ИФ-а изучен у 95 больных, У пациентов с неактивным АС выявлен минимальный уровень ИФ-а (2,03 +1,2 пг/мл), что достоверно ниже, чем у здоровых люден (13,85+4,67 пг/мл) (р<0,05). Корреляции уровня ИФ-а с активностью заболевания, СОЭ, СРВ не найдено, Наличие АТ к ДНК исследовано нами у 95 больных. Достоверно чаще АТ к ДНК выявлены при 3 степени активности АС (87,5%). Корреляция уровня АТ к ДНК с активностью была значительной (г=0,64), с СОЭ - у меренной (г=0.43), а с СРВ отсутствовала.
Среди 18 человек, получавших нммунокорригнрующую терапию препаратом ЛФ, основную группу составили пациенты, у которых постоянно, несмотря на лечение, сохранялась высокая активность процесса (13 чел); в контрольную группу (5чел) вошли больные, у которых заболевание протекало без клинико-лабораторных признаков активности. Была использована минимальная по длительности схема лечения ЛФ [3], без повторных курсов. На фоне терапии в основной группе достоверно снизились клинические признаки активности процесса (рис.5). В контрольной группе отмечалось уменьшение болевого синдрома и утренней скованности.
Уровни провоспалительных цнтокннов (ФНО-а. ИЛ-1), СОЭ и СРБ на фоне лечения достоверно снизились, а содержание ИФ-а существенно не изменилось.
Таким образом, несмотря на общее сокращение сроков диагностики АС в 1980-1999гг, у половины больных она запаздывала на 5 -10 лет. Во второй группе, относящейся к двум последним десятилетиям XX века, заметно преобладала минимальная активность в дебюте заболевания, что затрудняло своевременную диагностику. Длительная высокая активность процесса при АС в 2,2 раза повышала риск наступления инвалидности. Установлена высокая корреляция между активностью процесса. СОЭ и СРБ. У больных АС были повышены уровни ФНО-
а, ИЛ-1, слабо коррелирующее с СОЭ и СРБ, и снижено содержание ИФ-а, но эти изменения не значимы для диагностики минимальной активности АС. АТ к ДНК были резко повышены при 3 степени активности. Использование ЛФ в комплексном лечении больных АС оказывало положительное влияние на клинико-лабораторные (в т.ч ФНО-а и ИЛ-1) признаки активности процесса. Препарат может быть рекомендован для применения в терапии больных АС с высокой активностью процесса.
рин: лабораторный маркер активации клеточного иммунитета при ревматоидном артрите. Тер. архив, 1998, 5, 28-31.
5. Снгнднн Я.А.. Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М., 2000, 100,
б. Arend W.P., Dayer J.-M. Cytokines and cytokine inhibitors in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1990, 33, 3, 305-315.
7. Day S. М.. Yan X. H., Liu Y. et al. Serum level of cytokines in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis paitiems. Abstracts of 9lk Asia Pasific leaque of Associations for Rheumatology con-
Рисунок 5
Динамика клинических показателей на фоне лечения ленкннфероном
- болевой СИНДР01
- скованность
- подвижность
-субъективное
улучшение
Примечание; оценка клинических симптомов дана в баллах (средний балл)
-болевой синдром
- скованность
- ПОДВИЖНОСТЬ
-субъективное
улучшение
ФЛУОРЕСЦЕНТНЫЙ МЕТОД ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ АЛЬБУМИНА У БОЛЬНЫХ РЕАКТИВНЫМ АРТРИТОМ.
ЛА. Соколова.
tol, Int., 1994, 13, 5, 175-180.
10. VerozR., Munoz-VillanuevaМ.С., MunozE. etal. Clinical fcaures of activity and their relationship with acutc phase proteins and cy-tokin levels in patients with spondyloartropathy. Материалы XIV конгресса Европейской лиги борьбы с ревматизмом. Scothland, 6-10 June 1999, 268(1137).
A bstract.
The results of clinic and immunologic examenations (TNF-a, IL-1, IL-6, IF-a and anti-DNA) in 100 pts with ankylosing spondylitis (AS) are presented. The terms of diagnosis, the peculiarities of process activity in AS have been studied among sick men from 1960 to 1979 and 1980 to 1999. The diagnosis of AS remains late, that can be caused by low activity in debut of disease in this group. The activity of AS influenced on the prognosis essentially. The levels of TNF-a and IL-1 in examined pts were increased but their correlations with ESR and C-reactive protein were weak. The level of IF-a decreased really. For the first time the immunomodulator Leukinferon used in complex treatment of the pts resulted the real lowering of clinic and laboratory activity signs in the mostof them.
Kev minis; ankylosing spondylitis, activity, cvtokincs. leukinferon.
Поступила 21.06.01
УДК: 616/72-002-022-07
gress - China 21-26 May, 2000, 337 (PT 061 A).
8. Gratocos J., Collado A., Filella X. et al. Serum cytokines (IL-6, TNF-a, IL-1, IF-gamma) in ankylosing spondylitis. Br. J. Rheum., 1994, 33, 10, 927-931.
9. Toussirol E., LafTorque P., Boucraut J. et al. Serum levels IL-1, TNF-a, IL-2 soluble receptors in ankylosing spondylitis. Rheuma-
ФЛУОРЕСЦЕНТНЫЙ МЕТОД ОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ АЛЬБУМИНА У БОЛЬНЫХ РЕАКТИВНЫМ АРТРИТОМ
Л.А. Соколова
Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург
Резюме.
Цепь. Оценить содержание альбумина и его функциональные особенности в сыворотке и синовиальной жидкости больных реактивным артритом (РеА).
Материал а методы. В исследование включены 96 больных в возрасте от 21 до 44 лет (64 муж, 32 жен) с достоверным диагнозом РеА 2-3 степени активности. Определяли общую концентрацию (ОКА), эффективную концентрацию (ЭКА) альбумина, резерв связывающей способности альбумина (РСА) и индекс токсичности (ИТ) в сыворотке крови и синовиальной жидкости больных. В качестве флуоресцентных зондов использовали краситель К-35 в составе «Зонд-альбумина» (НИМВЦ «Зонд», г.Москва). Результаты. Содержание ОКА в сыворотке крови больных РеА соответствует концентрации ОКА здоровых лиц. Выявлены нарушения функциональной активности альбумина сыворотки и синовиальной жидкости: снижение ЭКА, уменьшение РСА и повышение ИТ. Наиболее информативным является показатель РСА, имеющий наименьший коэффициент вариации. Изменения функциональной активности альбумина связаны с длительностью РеА. После проведения антибактериальной терапии наблюдается улучшение показателей альбуминового теста.
Заключение. Нарушение функциональной активности альбумина является патогенетическим звеном РеА. Выявленное улучшение связывающих свойств альбумина при проведении этиотропной терапии позволяет предложить использование альбуминового теста как дополнительного лабораторного критерия для оценки динамики заболевания.
Ключевые слова: реактивный аптрит. общая концентрация альбумина, эффективная концентрация альбумина. сыворотка, синовиальная жидкость.
Актуальной проблемой современной ревматологии являются воспалительные заболевания суставов. Одну из ведущих позиций среди них занимает реактивный артрит (РеА). Он имеет высокое социальное значение в связи с растущей заболеваемостью, поражением лиц молодого возраста, нередкой хронизацией процесса. Поэтому особую значимость приобретает совершенствование методов диагностики и лечения заболевания.
К концу 90-х годов появилось большое количество работ, подтверждающих участие альбумина в воспалительном процессе [1, 7]. Альбумин - стабильный белок плазмы
Адрес дли переписки:
Л. А. Соколова,
620109, г. Екатеринбург, а/я 182 тел.: 68-08-45, факс (3432) 58-88-98
крови, осуществляющий транспортную функцию гормонов, витаминов, жирных кислот, токсинов, лекарств и т.д. [6, 8, 9]. Многие лекарственные препараты, в частности, нестероидные противовоспалительные средства, способны связываться с альбумином. Образование этой связи обеспечивает направленный перенос препаратов и создание их повышенной концентрации в очаге воспаления. Образование обратимого комплекса лекарственный препарат-альбумин пролонгирует бактерностатическое действие ряда проти-вомикробных средств, при этом связанная лекарственная фракция является неактивной, а свободная - может приводить к побочным и токсическим действиям [4, 10].
Альбумин является важным звеном в системе деток-сшсации, поскольку переносит к гспатоцитам эндогенные метаболиты II экзогенные яды. При различных видах па-
