CC BY
42
© ПАВЛОВА Н.М., ГОРЯЕВ Ю.А., КИРДЕИ Е.Г. -УДК 616.71 1-002-085*615.37
ВОЗМОЖНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕЙКИНФЕРОНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ
Н.М. Павлова, Ю.А. Горяев, Е.Г Кирдей.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ А.А. Майбо-рода, кафедра пропедевтики внутренних болезней, зав. - д.м.н., проф. Ю.А. Горяев, кафедра иммунологии с аллергологией, зав. - д.м.н., проф. Е.Г. Кирдей)
Резюме. Представлены результаты первого опыта применения иммуномодулятора лейкинфе-рона в комплексном лечении 18 больных анкилозирующим спондилоартритом (АС). Дано теоретическое обоснование использования препарата при АС. На фоне лечения происходит уменьшение активности процесса и снижение уровня провоспалительных цитокинов.
Анкилозирующий спондилоартрит (АС) - заболевание, приводящее к ранней инвалидизации в молодом трудоспособном возрасте, что обусловливается поздней диагностикой и отсутствием достаточно эффективных методов лечения. Поиск способов локального и направленного воздействия на иммунную систему при ревматических заболеваниях ведется давно, но препараты, предлагавшиеся для проведения иммунокоррекции при АС оказались неэффективными [2,7]. Учитывая роль иммуноцигокинов в развитии ревматического воспаления, мы решили использовать для иммунокоррекции препарат лейкинферон (ЛФ). ЛФ утвержден для массового применения с 1992 г. в качестве средства иммунокоррекции и иммунореабилитации. При использовании ЛФ у больных со злокачественными новообразованиями, осложненными инфекциями, нефротическим синдромом доказано, что препарат стимулирует пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов, нормализует соотношение ТЬ\Тз; ускоряет дифференцировку В-лимфоцитов, повышает синтез иммуноглобулинов; усиливает фагоцитарные реакции макрофагов и нейтрофилов; нормализует систему интерферона, повышая выработку, эндогенного ИФ-а [5]. Таким образом, действие лейкинферона на защитные реакции носит иммуномодулирующий характер: если реакция в норме, она не изменяется, а выходящая за норму, может как усиливаться, гак и подавляться. Данные о практическом использовании ЛФ и теоретическое обоснование его применения при ревматических заболеваниях в литературе отсутствуют.
Материалы и методы Содержание провоспалительных иммуноцито-кпнов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИФ-а в сыворотке кропи было изучено нами у 95 больных с достоверным диагнозом АС. На фоне обычной терапии 18 больным был проведен курс иммунокоррекции препаратом ЛФ. Большую часть (13 человек) составили больные, у которых в течение длительного времени сохранялась высокая активность процесса, несмотря на адекватную противовоспалительную терапию. В качестве сравнительной
группы было 5 больных, у которых заболевание протекало с минимальными клиническими и без каких либо лабораторных признаков активности. Возрастно-половой состав больных был репрезентативен общей массе больных в г. Иркутске. Равное количество больных было с III и IV рентгенологической стадией заболевания (по 8 человек -44,4%) и двое (1 1%) с II стадией АС. Все больные получали ЛФ в\м в дозе 10 ООО ЕД ежедневно в течение 10 дней. Для оценки эффективности применения ЛФ использовали следующие показатели (в баллах): болевой синдром (нет - 0 баллов, умеренный - 1 балл, выраженный - 2 балла); скованность (отсутствует - 0 баллов, 1 час - 1 балл, до 12 часов дня - 2 балла, дольше 12 часов - 3 балла); ограничение подвижности (отсутствует - 0 баллов, умеренное - 1балл, значительное - 2 балла); субъективная оценка (нет изменений - 0 баллов, улучшение - 1 балл); изменение СОЭ (% от исходного); содержание СРБ; содержание имму-ноцитокинов (ФНО-&, ИЛ-1, ИФ-&) в сыворотке. Как известно, такая оценка клинических проявлений ревматических заболеваний применяется достаточно давно [3]. Но мы посчитали необходимым несколько модифицировать ранее разработанные критерии применительно к изучаемому заболеванию, т.к. при АС основной локализацией процесса являются не периферические суставы, а осевой скелет. Перечисленные показатели оценивались нами до лечения, на 10 день терапии, спустя 2 недели после окончания курса иммунокоррекции.
Результаты и обсуждение
Применение препарата ЛФ в ревматологии до настоящего времени не описано, а теоретическое обоснование его применения для лечения АС выявляет целый ряд противоречий, на которых мы и остановимся.
С одной стороны, ЛФ содержит комплекс иро-восиалительных цитокинов, участие которых в развитии ревматического воспаления не вызывает сомнений. Так большинство исследователей считают, что ИЛ-1 и ФНО-& ответственны за развитие следующих реакций: активацию хондроцигов, фибробластов; усиление адгезивных свойств эн-
дотслия; активацию и пролиферацию Т-лимфоци-тов, усиление продукции антител В-лимфоцитами [1,6,10,1 1,17]. С другой стороны, именно ФНО-&, ИЛ-1 и ИЛ-6, входящие в состав лейкинферона, вызывают системные проявления воспалительного процесса - слабость, нарушение сна, аппетита, лихорадку, ускорение СОЭ и нарастание острофазовых показателей.
В то же время, не смотря на детальное изучение роли цитокинов в развитии тканевых повреждений при ревматоидном артрите, и наличие в суставных тканях при АС морфологических изменений, сопоставимых с таковыми при РА, данные содержании и роли цитокинов мри АС весьма неоднозначны и часто противоречивы. Но разночтения в определении содержания цитокинов в сыворотке больных АС не исключает их роли в местных тканевых повреждениях, так как известно, что для выхода нровосналигельных медиаторов в кровеносное русло требуются специфические условия [8,12,13,14,15,16]. По нашим данным, содержание ФНО-& и ИЛ-1 в сыворотке больных АС повышено но сравнению со здоровыми и умеренно коррелирует с активностью воспалительного процесса. Эти результаты, казалось бы, делают применение ЛФ в качестве иммуномодулятора при АС необоснованным. Но исследования состояния Т-клеточного звена иммунитета при АС проводившиеся ранее, достаточно часто выявляли наличие абсолютной и относительной Т-лимфопе-нии на уровне ТЬ и Тб [2,4,7], что является показанием для использования ЛФ, т.к. одним из его эффектов является усиление пролиферации Т-лимфоцигов и нормализация соотношения ТЬ\Тб
[5].
Основным действующим компонентом ЛФ является ИФ-&, роль которого в патогенезе ревматических заболеваний изучена недостаточно. Известно что ИФ-& обладает антииролиферативным действием, активирует макрофаги и моноциты, снижает интенсивность воспалительного процесса путем угнетения активности ФНО-& через усиление синтеза его рецепторов. Считается, что в физиологических дозах ИФ-& стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, а в избыточных дозах - подавляет. В ревматологии препараты ин-тсрферонов и ингерфероногенов применялись достаточно широко в лечении ревматоидного арт-
рита и реактивных артритов [1,9] и авторы указывали на противоречивость результатов применения ИФ-&. В то же время, существует мнение о нецелесообразности применения препаратов ин-терферонов при ревматоидном артрите и других ревматических заболеваниях в связи с его низкой эффективностью (доказанной в отношении ИФ-гамма) и теоретической необоснованностью. По мнению некоторых ученых интерфероны способны усиливать аутоиммунные реакции, лежащие в основе патогенеза воспалительных заболеваний суставов [6]. По нашим данным у больных АС уровень сывороточного ИФ-а был ниже, чем у здоровых, что позволяет сделать вывод о целесообразности применения препаратов интерферона.
Однако, рассматривая эффекты отдельных цитокинов, входящих в состав ЛФ, нельзя забывать
о том, что изолированного их действия in vivo не бывает. В организме цитокины образуют цельную систему - цитокиновую сеть, в рамках которой проявления биологического действия отдельных цитокинов существенно модифицируются [8]. ЛФ будучи комплексом цитокинов, вероятно, может оказывать иммуномодулирующий эффект без усиления воспалительных реакций.
Динамика клинических показателей в ходе применения ЛФ в комплексном лечении больных АС (в баллах) представлена на рис.1. Выраженность болевого синдрома достоверно уменьшилась (р<0,05) у большинства - 9 (69,2%) больных к моменту окончания терапии и продолжало несколько снижаться в течение 2 недель у пятерых (38,5%). Степень утренней скованности уменьшилась у большей части - 8 (61,5%) больных и у 6 -уменьшение скованности сохранялось в течение 2 недель (р<0,05). Подвижность позвоночника улучшилась только у 4 (30,1%) больных с II и III рентгенологической стадией заболевания. Субъективно улучшение самочувствия отметили 8 (61,5%) больных и только у одного (7,7%) положительная динамика сохранялась в течение 2 недель.
Так же нами была зафиксирована положительная динамика лабораторных показателей, характеризующих активность процесса при АС.
Как видно из представленной таблицы, в процессе лечения лейкинфероном у больных достоверно снижается СОЭ, уровень СРБ и содержание
-болевой синдром -скованность -подвижность ■субъективное улучшение
Рпс.1. Динамика клинических симптомов в процессе лечения ЛФ
Таблица 1.
Динамика лабораторных показателей у больных АС в процессе лечения лейкннфероном
Лабораторные Лабораторные показатели
гссгы до лечения после лечения через 2 недели
СРБ (ЕД) 3,8+0,12 (3,54-4,06) 2,8+0,22 (2,32-3,28) р<0,01 2,7+0,19 (2,3-3,12) р<0,001
СОЭ (%) 100,0 77,36+4,9 (66,76-88,58) р<0,001 85,69+5,4 (73,77-97,61) р<0,01
ФНО-а (%) 100,0 36,769+7,9 (19,32-54,26) р<0,001 78,09+9,95 (56,64-99,78) р<0,05
ИЛ-1 (%) 100,0 38,98+16,3 (3,05-74,91) р<0,001 28,83+15,3 (0-62,6) р<0,001
Примечание: В связи с тем, что исходные показатели СОЭ, ФНО-а и ИЛ-1 у больных были подвержены выраженным индивидуальным различиям, исходный показатель каждого больного принимался за 100%, а последующие вычислялись в виде процентного уровня от исходного.
жание в сыворотке таких провоспалительных ци-токинов, как ФНО-а и ИЛ-1. Причем эти изменения сохраняются в течение 2 недель.
Среди больных, составлявших сравнительную группу, отмечена положительная динамика со стороны клинических показателей: уменьшение интенсивности болей, улучшение самочувствия (3 чел.) и уменьшение скованности (2 чел). Отрицательных реакций, ухудшения самочувствия, нарастания активности воспалительного процесса ни у одного больного выявлено не было. У одного больного во время лечения отмечено обострение иридоциклита, но ко 2 неделе (при назначении соответствующей терапии) процесс был купирован.
Отмечалась реакция на введение препарата в виде кратковременного субфебрилитета (в течение 1-2 часов после инъекции) у 4 (22%) больных.
Уровень ИФ-а до лечения и на фоне проводимой иммунокоррскции у всех 18 больных остался очень низким (менее 0,1 пг\мл).
THE POSSIBILITY AND EFFICIENCY OF LEUCOINFERONE USE IN PATIENTS COMPLEX TREATMENT OF ANKYLOSING SPONDYLITIS
N.M. Pavlova, U.A. Goryaev, E.G. Kirdey (Irkutsk State Medical University)
The results represent the first experience of the immune modulator leucoinferone applying during complex treatment in 18 patients with ankylosing spondylitis (AS). It has been shown theoretically that the use of this device in AS is quite possible. The increasing process activity and lowering proinflammatory cytokines levels take place against a background of the treatment.
Таким образом, несмотря на противоречивость теоретической обоснованности использования ЛФ в лечении больных РЗ, в частности АС, мы отмечаем, что, при применении лейкинферона в комплексном лечении больных АС с высокой активностью воспалительного процесса, происходит снижение активности воспалительного процесса, выражающееся в субъективном улучшении самочувствия; ослаблении болевого синдрома; уменьшении утренней скованности; снижении СОЭ, СРБ и уровня провоспалительных цитокинов.
Нами была использована минимальная по длительности схема лечения ЛФ, без повторных курсов. Возможно, что при проведении более длительного курса или какой-либо схемы, можно получить более значительный и стойкий положительный эффект.
Литература
1. Балабанова P.M., Егорова О.Н. Интерферонотера-пня при ревматических заболеваниях // Русский медицинский журнал. - 1998. - Т.5, №15 - С.992-996.
2. Давтян В.Г. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов при общепринятом и иммунокорригирующем лечении AC II Дис. ... канд. мед. наук. -Москва, 1992. - 136с.
3. Рров Н.К., Шукуров О.Ш. Современные клинические критерии активности ревматоидного артрита и их критерии // Здравоохранение Таджикистана. -1985. -№3. - С.34-37.
4. Козлова Н.М. Роль клебсиеллезной инфекции в развитии болезни Бехтерева // Дис. ... канд. мед. наук. - Ярославль, 1988 -116с.
5. Лейкинферон - теоретические и практические аспекты применения в онкологии и гематологии (реферативный обзор) Вып.1. - Владивосток. - 1999. -58с.
6. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. - М.: 2000,- 100с.
7. Старостина Н.М. Клинико-иммунологичсская характеристика центральной и периферической форм болезни Бехтерева // Дис. ... канд. мед. наук. -Ярославль, 1985.- 156с.
8. Ярилин А.А. Система цитокинов и ее функционирование в норме и при патологии // Иммунология.- 1997. -№5.-С.7-13.
9. Ярилина А.А., Никонова М.Ф., Литвина М.М. и др. Влияние &-интерфсрона на митогенез Т-клеток
больных ревматоидным артритом в процессе лечения реальдироном и циклофероном // Иммунопатология и клиническая иммунология. - 1999. - №3. -С.51 -55.
10. Arend W.P.; Dayer J.-M. Cytokines and cytokin inhibitors or antogonists in rheumatoid artritis // Arthr. Rheum. - 1990. -Vol.33, N.3. - P.305-315.
1 1. Calin A., Taurog J.D. The spondyloarthritides. - Oxford New York Tokyo, Oxford University Press: 1998. -560p.
12. Cratocos J., Collado A., Filella X. and all. Serum cytokines (IL-6, TNF-&, IL-I, IFN-gamma) in Ankylosing Spondylitis // Br. J. Rheumatol. - 1994. - Vol.33, N. 10. - P.927-931.
13. Day S.М., Yan X.H., Liu Y. and all. Serum level of cytokines in Rheumatoid Arthritis and Ankylosing Spondylitis // Abstracts of 9th Asia Pasific leaque of Associations for Rheumatology congress - China 21-26 May, 2000. - P.33 (PT 061 A).
14. Sieper J. Role of cytokines in pathogenesis of different form of arthritides // Abstracts of 9th Asia Pasific leaque of associations for Rheumatology congress. -China, 21 -26 May 2000. - P. 107 (WS 48).
15. Toussirot E., Lafforque P., Boucraut J. and all. Serum levels IL-lbeta, TNF-alfa, IL-2 soluble receptors in Ankylosing Spondylitis // Rheumatol. Int. - 1994. -Vol. 13, N.5. - P. 175-180.
16. Veroz R., Munoz-Villanueva M.C., Munoz E. and all. Clinical features of activity and their relationship with acute phase proteins and cytokin levels in patients with spondyloarthropathy // Материалы XIV конгресса Европейской лиги борьбы с ревматизмом — Scothland, 6-11 June 1999. - Р.268 (1 137).
17. Westacott C.I., Whicher J.T. Barnes I.C. and all. Synovial fluid concentration of five different cyto-kynes in rheumatic disease // Ann. Rheum. Dis. -1990. - Vol.49, N.6. - P.676-681.
© АЛЕКСАНДРОВА T.E., MAKCAPOB B.C., УБАШЕЕВ И.О., КОЖЕВНИКОВА H.M. -УДК 615.03
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛАНТАНА СУЛЬФАТА
Т.Е. Александрова, B.C. Максаров, И.О. Убашеев, Я.М Кожевникова.
(Институт общем и экспериментальной биологии Сибирского отделения Российской академии наук, г. Улан-Удэ, директор - член-корр. РАН В.М. Корсунов; отдел биологически активных веществ, зав. - проф. С.М. Николаев)
Резюме. В экспериментах на белых крысах установлены мембраностабилизирующее и противовоспалительное действия лантана сульфата. Предположено, что в основе выявленных эффектов лежит ингибирующее влияние исследуемого сред&тва на процессы перекисного окисления липидов клеточных мембран, способность ионов лантана изоморфно замещать ионы кальция в биологических средах.
Редкоземельные элементы Ьа-Ьи, У (РЗЭ) являются сильнейшими акцепторами электронов, что проявляется в их высокой склонности к ком-плексообразованию со многими лигандами, в том числе и органическими [2,7,10]. Анализ данных литературы показывает, что РЗЭ образуют устойчивые комплексы с аминокислотами, амидами, аминами, оксикислотами, нуклеотидами, фосфатными группами [2,4,7]. Изучение состава и строения комплексов свидетельствуют о том, что координация указанных лигандов осуществляется как через азот аминогрупп, так. и кислород карбоксильной и фосфатной групп.
Сходство химических свойств редкоземельных элементов и кальция позволяют ионам РЗЭ изоморфно заменять ионы Са2+ во многих макромо-лекулярных системах, в том числе в ферментах, в состав которых входит кальций, и к целым функциональным системам [2,4,5].
Показано, что лантан обладает большим сродством к митохондриям, накапливается на их внешней поверхности, блокируя транспорт кальция, проникает внутрь и стимулирует их дыхание [12].
Из фармакологических свойств РЗЭ изучены только антикоагулирующее и противоопухолевое
их действия [2,3,9,10]. При добавках к крови РЗЭ проявляют себя как типичные антипротромбины. При этом полагают, что соединения РЗЭ влияют на различные стадии процесса свёртывания крови, например, ингибируют синтез протромбина, тормозят переход фибриногена в фибрин [2,3,5]. Противоопухолевая активность обусловлена тем, что РЗЭ накапливаются в опухолях в больших количествах, нарушают в них обмен ионов кальция и магния. В то же время ионы лантанидов способны включаться в ядерную фракцию опухолевых клеток, образовывать комплексы с нуклеиновыми кислотами и нуклеотидами, нарушая их обмен [9,10].
Имеются сведения о том, что ионы лантанидов стимулируют регенерацию печени после частичной ее резекции у крыс [2], снижают уровень сахара в крови за счет стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой [11], ингибируют процессы перекисного окисления липидов клеточных мембран [2].
Таким образом можно отметить, что несмотря на большое разнообразие биологических эффектов фармакологические свойства лантанидов изучены недостаточно, хотя они представляют большой интерес для биологов и медиков.
