Привычный выкидыш Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЕ МОДУЛИ

Привычный выкидыш*

Тетруашвили Н.К. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский

центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

В России невынашиванием беременности называют ее прерывание в срок от зачатия до 37 полных недель (менее 259 дней от последней менструации). С 2012 г. в России этот временной интервал подразделяют на следующие периоды:

■ до 12 нед беременности - ранние выкидыши;

■ от 12 до 22 нед - поздние выкидыши;

■ с 22 до 27 нед - очень ранние преждевременные роды;

■ с 28 нед - преждевременные роды.

По классификации, принятой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), выделяют [1, 4, 12, 17]:

■ самопроизвольные выкидыши - потеря беременности в срок до 22 нед;

■ преждевременные роды - с 22 до 37 полных недель беременности с массой плода более 500 г.

Согласно определению ВОЗ, привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в срок до 22 нед. В настоящее время специалисты, занимающиеся проблемой привычных потерь плода, считают целесообразным обследование и при необходимости лечение супружеской пары при наличии у женщины двух и более последовательных потерь беременности от одного и того же партнера.

Коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).

■ N96 Привычный выкидыш.

■ 026.2 Медицинская помощь женщине с привычным невынашиванием беременности.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

При спорадическом выкидыше действие повреждающих факторов носит временный характер и не нарушает репродуктивную функцию женщины в последующем. Например, ошибка в процессе формирования гамет приводит к возникновению аномалий яйцеклетки и (или) сперматозоида и, как следствие, к образованию генетически неполноценного нежизнеспособного эмбриона, что может быть причиной самопроизвольного выкидыша. Подобное явление в большинстве случаев носит эпизодический характер и не ведет к повторным потерям беременности [32, 36].

Вместе с тем в группе женщин, потерявших первую беременность, существует категория пациенток (1-5%), у которых присутствуют эндогенные факторы, препятствующие нормальному развитию эмбриона/плода, в последующем приводящие к повторным прерываниям беременности, т.е. к симптомокомплексу привычного выкидыша [17, 25]. Привычный выкидыш составляет от 5 до 20% в структуре невынашивания беременности.

Установлено, что риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13-17%, что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции, тогда как после двух предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желательной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36-38% [25].

По данным ряда авторов, у женщин, страдающих первичным привычным невынашиванием беременности, вероятность 3-го самопроизвольного выкидыша достигает 40-45% [36] (табл. 1).

Установлено влияние возраста матери на риск ранних самопроизвольных выкидышей. Так, в возрастной группе 20-29 лет риск спонтанного выкидыша составляет 10%, тогда как в 45 лет и старше - 50%. Вероятно, возраст матери служит фактором, способствующим увеличению частоты хромосомных нарушений у плода [29].

Таблица 1. Вероятность самопроизвольного прерывания беременности с увеличением количества выкидышей у женщин, имеющих и не имеющих детей

Количество Риск потери последующей

самопроиз- беременности,%

вольных у женщин, у женщин , не

выкидышей имеющих одного имеющих детей

ребенка

0 11-13 11-13

1 13-17 13-17

2 26 36-38

3-4 32 40-45

6 и более 53 53-56

ПРОФИЛАКТИКА

Женщинам, в анамнезе у которых было не менее двух выкидышей или преждевременных родов, необходимо рекомендовать обследование до наступления следующей беременности для установления причин, коррекции наруше-

* Данная статья подготовлена на основе электронного учебного модуля «Привычный выкидыш»: М±р://\мм«.го$те<Л1Ь.ш/Ьоо</07-M0D-0274.html.

ний и предупреждения последующих осложнений [17, 19]. Методы профилактики зависят от причин, лежащих в основе привычного невынашивания беременности.

Общей мерой предгравидарной подготовки пациенток с привычным выкидышем можно считать прием фолиевой кислоты за 2-3 менструальных цикла до зачатия и в первые 12 нед беременности в суточной дозе 400-800 мкг. Если в анамнезе у женщины в течение предыдущих беременностей отмечены дефекты нервной трубки плода, доза должна быть увеличена до 4 мг/сут. Оптимальным суточным потреблением фолиевой кислоты следует считать 400-800 мкг. Восполнить дефицит фолатов в организме и достичь их минимальной защитной концентрации в эритроцитах (906 нмоль/л; уровень в сыворотке крови не отражает истинное состояние фолатного статуса) возможно также при применении 800 мкг фолиевой кислоты в сутки за 4 нед, что также актуально при ограниченных сроках преконцепционной подготовки. При этом очевидно, что защитное действие фолиевой кислоты наиболее полноценно реализуется в сочетании с другими витаминами, участвующими в фолатном обмене, в частности витаминами В6, В12, РР (Элевит Пронаталь).

КЛАССИФИКАЦИЯ

В структуре причин привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические и инфекционные факторы. При исключении всех перечисленных выше причин привычный выкидыш относят к идиопатическим. Некоторые специалисты считают, что в основе 80% идиопатических выкидышей лежат нераспознанные иммунные нарушения [25].

Не существует убедительных доказательств того, что эндометриоз может служить причиной привычного выкидыша, а также того, что медикаментозное или хирургическое лечение эндометриоза уменьшает частоту привычного невынашивания беременности.

Согласно современным представлениям, помимо генетических и частично инфекционных причин, ведущих к закладке аномального эмбриона, реализация повреждающего действия других факторов (анатомических, эндокринных, иммунологических) состоит в создании неблагоприятного фона для развития генетически полноценного плодного яйца, что ведет к истощению резервных возможностей хориона и остановке развития (эмбриогенеза). Критические периоды в I триместре беременности - срок 6-8 нед (гибель эмбриона) и 10-12 нед (экспульсия плодного яйца).

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Генетические факторы в структуре причин привычного невынашивания составляют 3-6%. При спорадическом прерывании беременности в I триместре около 50%

абортусов имеют хромосомные аномалии. Большинство аномалий (95%) представлены изменением количества хромосом - моносомией (утрата одной хромосомы) или трисомией (наличие добавочной хромосомы) в результате ошибок при мейозе, а также полиплоидией (увеличение состава хромосом на полный гаплоидный набор) в результате оплодотворения яйцеклетки двумя сперматозоидами и более. При спорадических выкидышах наиболее часто встречают трисомию - 60% всех мутаций (чаще всего по хромосоме 16, а также 13, 18, 21, 22), а также синдром Шерешевского-Тернера (отсутствие или структурные дефекты Х-хромосомы) - 20%, остальные 15% приходятся на долю полиплоидий (особенно триплоидии) [32].

В случае изменения у абортуса количества хромосом при исследовании кариотипа родителей чаще всего патологию не выявляют, и вероятность хромосомной болезни плода при последующей беременности составляет 1%. В противоположность этому при исследовании абортусов у пар с привычным выкидышем в 3-6% случаев наблюдают структурные изменения хромосом (внутри- и межхромосомные). При изучении кариотипа родителей в 7% случаев обнаруживают сбалансированные хромосомные перестройки. Чаще всего это реципрокные транслокации, при которых сегмент одной хромосомы располагается на месте другого сегмента негомологичной хромосомы, а также мозаицизм половых хромосом, инверсия и кольцевидные хромосомы [29, 32]. При наличии подобных перестроек у одного из супругов во время мейоза затруднены процессы спаривания и разделения хромосом, что приводит к утрате (делеции) или удвоению (дупликации) участков хромосом в гаметах. В результате возникают так называемые несбалансированные хромосомные перестройки, при которых эмбрион либо нежизнеспособен, либо служит носителем тяжелой хромосомной патологии. Вероятность рождения ребенка с несбалансированными хромосомными аномалиями при наличии в карио-типе одного из родителей сбалансированных хромосомных перестроек составляет 1-15%. Большой разброс значений вероятности связан с различиями в характере перестроек, в размере вовлеченных сегментов, с полом носителя, особенностями семейного анамнеза.

Диагностика

Анамнез

■ Наследственные заболевания у членов семьи.

■ Наличие в семье врожденных аномалий.

■ Рождение детей с задержкой умственного развития.

■ Наличие у супружеской пары и родственников бесплодия и (или) невынашивания беременности неясного происхождения.

■ Наличие неясных случаев перинатальной смерти.

Специальные методы исследования

■ Исследование кариотипа родителей (особенно показано супружеским парам при рождении ребенка с пороками развития при наличии анамнеза невынашивания, а также при привычном невынашивании беременности на ранних сроках).

■ Цитогенетический анализ абортуса (в случаях мертворождения или неонатальной смерти).

Показания к консультации у других специалистов

При выявлении у родителей изменений в кариотипе необходима консультация врача-генетика для оценки степени риска рождения ребенка с патологией или при необходимости для решения вопроса о донации яйцеклетки или сперматозоидов. Дальнейшее ведение

При наличии хотя бы у одного из супругов патологического кариотипа ввиду высокого риска нарушений развития у плода рекомендуют проводить пренатальную диагностику во время беременности - биопсию хориона или амниоцентез.

АНАТОМИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

К анатомическим причинам привычного невынашивания беременности относят следующие:

■ врожденные аномалии развития матки:

■ полное удвоение матки;

■ двурогая, седловидная, однорогая матка;

■ частичная или полная внутриматочная перегородка;

■ приобретенные анатомические дефекты;

■ внутриматочные синехии (синдром Ашермана);

■ субмукозную миому матки;

■ истмико-цервикальную недостаточность.

Частота анатомических аномалий у пациенток с привычным выкидышем колеблется в пределах 10-16%. Частота возникновения невынашивания беременности (а не бесплодия) по отношению ко всем случаям данного порока развития матки следующая: при двурогой матке - 37%, при седловидной матке - 15%, при внутриматочной перегородке - 22%, при полном удвоении матки - 11%, при однорогой матке - 4,4%.

Диагностика

Анамнез

При анатомической патологии матки чаще отмечают поздние прерывания беременности и преждевременные роды, однако при имплантации на внутриматочной перегородке или вблизи миоматозного узла возможны и ранние прерывания беременности.

Для истмико-цервикальной недостаточности пато-гномоничным признаком служит самопроизвольное прерывание беременности во II триместре или ранние преждевременные роды, происходящие относительно быстро и малоболезненно.

Для диагностирования пороков развития матки могут помочь анамнестические указания на патологию мо-чевыводящих путей (часто сопутствующую врожденным аномалиям матки) и особенности становления менструальной функции (например, указания на гематометру при функционирующем рудиментарном роге матки).

Специальные методы исследования

Гистероскопия в последние годы получила широкое распространение и стала золотым стандартом диагностики внутриматочной патологии [17, 25]. При гистероско-

пии можно осмотреть полость матки, определить характер внутриматочной патологии и при наличии необходимого оборудования (резектоскопа) провести малотравматичное хирургическое лечение - удаление синехий, субму-козного узла миомы, полипа эндометрия. Для удаления внутриматочной перегородки предпочтение отдают ги-стерорезектоскопии с лапароскопическим контролем, что предотвращает возможность перфорации стенки матки.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) выполняют в первой фазе менструального цикла для предположительного диагностирования субмукозной миомы матки, внутрима-точных синехий, патологии эндометрия, а во второй фазе цикла - для выявления внутриматочной перегородки, синехий и двурогой матки. Метод трехмерного УЗИ pD-УЗИ) в гинекологии приобретает особое диагностическое значение именно при пороках развития матки, когда получение 3D-изображений во второй фазе менструального цикла позволяет уточнить характер аномалии развития матки.

Особое значение УЗИ приобретает на ранних этапах беременности, когда его чувствительность при диагностике аномалий развития матки составляет 100%, а специфичность - 80% [25]. Вне беременности диагноз необходимо дополнительно подтверждать другими методами.

Зарубежные авторы указывают на преимущество со-ногистерографии (УЗИ с использованием трансвагинального датчика и предварительным введением в полость матки 0,9% раствора натрия хлорида) перед гистеросаль-пингографией, так как она позволяет провести дифференциальную диагностику внутриматочной перегородки с двурогой маткой. При соногистерографии можно не только изучить форму полости матки, но и определить конфигурацию дна тела матки. В России этот метод не получил широкого распространения.

Для постановки диагноза проводят гистеросальпинго-графию, которая позволяет изучить форму полости матки, выявить наличие субмукозных узлов миомы, синехий, перегородки, а также определить проходимость маточных труб. С целью диагностики маточной патологии рационально проводить гистеросальпингографию в период между менструацией и овуляцией, т.е. в первой фазе менструального цикла после прекращения кровянистых выделений (7-9-й день цикла). Перед проведением ги-стеросальпингографии необходимо исключить воспалительные заболевания органов малого таза или провести их лечение.

В отдельных сложных случаях для верификации диагноза используют магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза. Метод позволяет получить ценную информацию при аномалиях развития матки, сопровождающихся атипичным расположением органов в малом тазу. Проведение МРТ важно при наличии рудиментарного рога матки для решения вопроса о целесообразности его удаления. Рудиментарный рог матки необходимо удалять при его сообщении с трубой и яичником для профилактики формирования и развития в нем плодного яйца.

Прерывание беременности при анатомических аномалиях матки может быть связано с неудачной имплан-

тацией плодного яйца (на внутриматочной перегородке, вблизи субмукозного узла миомы), недостаточной ва-скуляризацией и рецепцией эндометрия, тесными пространственными взаимоотношениями в полости матки (например, при деформации полости узлом миомы), часто сопутствующей истмико-цервикальной недостаточностью и гормональными нарушениями.

Лечение

Хирургическое лечение

При наличии внутриматочной перегородки, субмукоз-ных узлов миомы и синехий наиболее эффективно оперативное лечение путем гистерорезектоскопии. Частота последующих выкидышей у данной группы женщин после лечения составляет 10% (до операции 90%). При сопоставлении результатов метропластики, проведенной путем лапаротомии и трансцервикальной гистерорезекто-скопии, ряд авторов отмечают меньшую травматичность и большую эффективность гистерорезектоскопии; процент беременностей, завершившихся рождением жизнеспособных детей, составил соответственно 68 и 86%.

Хирургическое удаление внутриматочной перегородки, синехий, а также субмукозных узлов миомы приводит к устранению невынашивания в 70-80% случаев. Однако оно неэффективно у женщин с пороком развития матки, имеющих в анамнезе нормальные роды с последующими повторными выкидышами. Вероятно, в подобных случаях анатомический фактор не служит определяющим, и необходимо искать другие причины невынашивания беременности.

Показано, что абдоминальная метропластика связана с существенным риском послеоперационного бесплодия и не улучшает прогноз последующей беременности. В связи с этим предпочтение отдают гистероскопии и лапароскопическим операциям.

Медикаментозное лечение

Доказательства эффективности введения спирали, высоких доз эстрогенных препаратов, катетера Фолея в полость матки после проведения операций по удалению синехий, внутриматочной перегородки не получены [25]. Рекомендуют планировать беременность не ранее чем через 3 мес после проведения операции. Для улучшения роста эндометрия проводят циклическую гормональную терапию в течение 3 менструальных циклов [17]. В течение 3 мес в первые 14 дней цикла рекомендуют прием препарата, содержащего 2 мг эстрадиола, в последующие 14 дней - 2 мг эстрадиола и 20 мг дидрогестерона.

Дальнейшее ведение

Необходимо учитывать следующие особенности течения беременности при двурогой матке или удвоении матки (когда существуют две полости матки):

■ часто возникающее кровотечение из «пустующего» рога или полости матки в связи с выраженной де-цидуальной реакцией на ранних сроках беременности (тактика при этом консервативная, заключается в использовании спазмолитических и гемостатиче-ских средств);

■ угроза прерывания беременности на различных сроках;

■ частое развитие истмико-цервикальной недостаточности;

■ задержка роста плода в связи с плацентарной недостаточностью.

На ранних сроках беременности при кровотечении рекомендуют постельный и полупостельный режим, назначают кровоостанавливающие, спазмолитические и седа-тивные препараты, терапию гестагенами (дидрогестерон 40 мг однократно, затем каждые 8 ч по 10 мг до исчезновения симптомов).

ИСТМИКО-ЦЕРВИКАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

К анатомическим причинам привычного невынашивания беременности относят и истмико-цервикальную недостаточность, признанную наиболее частым этиологическим фактором поздних выкидышей и ранних преждевременных родов.

Частота возникновения истмико-цервикальной недостаточности у пациенток с привычным выкидышем составляет 13-20%. Патогномоничными признаками истмико-цервикальной недостаточности служат безболезненное укорочение и последующее открытие шейки матки, сопровождающееся пролабированием плодного пузыря и (или) излитием околоплодных вод и заканчивающееся выкидышем или рождением недоношенного ребенка.

Факторы риска

■ Травма шейки матки в анамнезе (посттравматическая истмико-цервикальная недостаточность):

• повреждение шейки матки в родах (разрывы, не восстановленные хирургически; оперативные роды через естественные родовые пути - акушерские щипцы, роды крупным плодом, плодом в тазовом предлежании, плодоразрушающие операции и т.д.);

• инвазивные методы лечения патологии шейки матки (конизация, ампутация шейки матки);

• искусственные аборты, прерывание беременности на поздних сроках.

■ Врожденные аномалии развития матки.

■ Функциональные нарушения - дисплазия соединительной ткани, повышенное содержание релаксина в сыворотке крови (отмечено при многоплодной беременности, индукции овуляции гонадотропинами).

■ Повышенная нагрузка на шейку матки во время беременности - многоплодие, многоводие, крупный плод.

■ Анамнестические указания на малоболезненные быстрые прерывания беременности во II триместре или ранние преждевременные роды.

Методы оценки состояния шейки матки вне беременности, как правило, не дают полноценной информации о вероятности развития истмико-цервикальной недо-

статочности во время беременности. Подобная оценка возможна только при посттравматической истмико-цервикальной недостаточности, сопровождающейся грубыми нарушениями анатомического строения шейки матки. В этой ситуации проводят гистеросальпингографию на 18-20-й день менструального цикла для определения состояния внутреннего зева. Если внутренний зев расширен более чем на 6-8 мм, это расценивают как неблагоприятный прогностический признак [17]. Вопрос о целесообразности пластики шейки матки решают совместно с хирургом-гинекологом, при этом учитывают особенности анамнеза пациентки (количество поздних прерываний беременности, неэффективность терапии другими методами, в том числе зашиванием шейки матки во время беременности), состояние шейки матки, возможности хирургической коррекции в каждом конкретном случае. Пластика, проведенная вне беременности, не исключает хирургическую коррекцию шейки матки во время беременности. При выполнении пластики вне беременности родоразрешение возможно только путем операции кесарева сечения из-за опасности разрыва шейки матки с переходом на нижний маточный сегмент.

Подготовку к беременности пациенток с привычным невынашиванием беременности и истмико-цервикальной недостаточностью нужно начинать с лечения хронического эндометрита и нормализации микрофлоры влагалища. В связи с тем, что запирательная функция шейки матки нарушена, происходит инфицирование полости матки условно-патогенной флорой и (или) другими микроорганизмами. Проводят индивидуальный подбор антибактериальных препаратов с последующей оценкой эффективности лечения по результатам бактериологического исследования, количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР), микроскопии влагалищного отделяемого.

У пациенток высокого риска (страдающих привычным невынашиванием беременности во II триместре) мониторинг состояния шейки матки необходим с 12-й недели беременности при подозрении на посттравматическую истмико-цервикальную недостаточность, с 16-й недели - при подозрении на функциональную истмико-цервикальную недостаточность как минимум с 2-неде-льным интервалом, при необходимости - еженедельно. Мониторинг включает осмотр шейки матки в зеркалах и трансвагинальную цервикометрию (ультразвуковую оценку длины шейки матки и состояния внутреннего зева).

Клиническая картина

Клинические проявления истмико-цервикальной недостаточности:

■ ощущение давления, распирания, колющие боли во влагалище;

■ дискомфорт в низу живота и в пояснице;

■ слизистые выделения из влагалища, могут быть с прожилками крови;

■ скудные кровянистые выделения из влагалища.

Необходимо помнить, что истмико-цервикальная недостаточность может протекать бессимптомно.

Диагностика

В литературе описаны ультразвуковые признаки истмико-цервикальной недостаточности при исследовании трансвагинальным датчиком, в том числе с нагрузочными тестами (проба с давлением на дно матки, кашлевой тест, позиционный тест при вставании пациентки).

Измерение длины шейки матки по данным УЗИ позволяет выделить группу повышенного риска развития преждевременных родов.

До 20-й недели беременности длина шейки матки очень вариабельна и не может служить прогностическим признаком возникновения в дальнейшем преждевременных родов. Однако выраженная динамика состояния шейки матки у конкретной пациентки (укорочение, раскрытие внутреннего зева) указывает на истмико-цервикальную недостаточность.

В сроке 24-28 нед средняя длина шейки матки равна 45-35 мм, в сроке 32 нед и более - 35-30 мм. Укорочение шейки матки до 25 мм и менее в сроке 20-30 нед служит фактором риска преждевременных родов [12].

Анамнестические данные для постановки диагноза истмико-цервикальной недостаточности имеют крайне важное значение.

■ В анамнезе - малоболезненный поздний выкидыш или быстрые преждевременные роды, причем с каждой последующей беременностью на более раннем гестационном сроке.

■ Пролабирование плодного пузыря в цервикальный канал в исходе предшествующей беременности.

Критерии диагностики истмико-цервикальной недостаточности во время беременности:

■ данные УЗИ - укорочение шейки матки менее 2520 мм и раскрытие внутреннего зева или церви-кального канала;

■ размягчение и укорочение влагалищной части шейки матки при ее осмотре в зеркалах и влагалищном исследовании [17].

Лечение

Исследования последних лет показали, что зашивание шейки матки у женщин с истмико-цервикальной недостаточностью снижает частоту преждевременных родов до 33-й нед беременности. Вместе с тем отмечено, что таким пациенткам необходимы токолитические препараты, госпитализация, антибактериальная терапия в отличие от пациенток, которым был предписан только постельный режим.

Наиболее распространены такие методы хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности, как наложение швов по Широдкару, Макдональду в модификациях, П-образного шва по Любимовой [1, 17].

Для хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности необходимы следующие условия:

■ живой плод без пороков развития;

■ срок беременности не более 25 нед;

■ целый плодный пузырь;

■ нормальный тонус матки;

■ отсутствие признаков хориоамнионита;

■ отсутствие вульвовагинита;

■ отсутствие кровянистых выделений из половых путей.

В послеоперационном периоде назначают спазмолитические средства (дротаверин в дозе 40 мг 2 раза в день внутримышечно), антибактериальную терапию, при необходимости (при повышенном тонусе матки) - токолитиче-скую терапию.

При ведении беременности после зашивания шейки матки необходимо проводить бактериоскопию вагинального отделяемого и осмотр состояния швов на шейке матки каждые 2-3 нед. При появлении патологических выделений из половых путей осмотр проводят чаще, с учетом показаний.

Швы с шейки матки снимают на сроке беременности 37 нед либо на любом сроке при подтекании или излитии околоплодных вод, кровянистых выделениях из полости матки, прорезывании швов (формирование свища), начале регулярной родовой деятельности.

В сложных случаях, когда влагалищная порция шейки матки так мала, что ее невозможно зашить трансвагинальным путем (после ампутации шейки матки), швы накладывают трансабдоминально лапароскопическим доступом.

Также в последние годы были получены убедительные доказательства эффективности вагинального прогестерона в дозе 200 мг для профилактики преждевременных родов в группе высокого риска (у женщин с бессимптомным укорочением шейки матки менее 25 мм, а также преждевременными родами в анамнезе). Вагинальное введение микронизированного прогестерона в этих случаях позволяет снизить риск преждевременных родов на 42% [39].

ЭНДОКРИННЫЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

По данным разных авторов, эндокринные причины невынашивания беременности составляют от 8 до 20% [8, 27]. Наиболее значимые из них - недостаточность лютеи-новой фазы, гиперсекреция лютеинизирующего гормона, дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет.

Тяжелые заболевания щитовидной железы или сахарный диабет могут привести к повторным прерываниям беременности. Однако при компенсированном сахарном диабете риск привычных выкидышей не отличается от такового в общей популяции.

В то же время высокая частота гипотиреоза в популяции требует скрининга с измерением уровня тирео-тропного гормона. У больных с привычным выкидышем недостаточность лютеиновой фазы наблюдают в 20-60% случаев, а ультразвуковые признаки поликистозных яичников - в 44-56%. В литературе до настоящего времени обсуждается вопрос о влиянии отдельных гормональных нарушений на формирование симптомокомплекса привычного выкидыша [27, 33]. Некоторые исследования не выявили достоверных различий в частоте прерывания беременности при наличии недостаточности лютеиновой фазы и без таковой у пациенток с двумя ранними выки-

дышами и более в анамнезе при исключении аутоиммунных, анатомических и инфекционных причин.

Недостаточность функции желтого тела может быть результатом действия целого ряда неблагоприятных факторов:

■ нарушения секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона в первой фазе менструального цикла;

■ раннего или, наоборот, позднего пика выброса лютеинизирующего гормона;

■ гипоэстрогении как следствия неполноценного фолликулогенеза.

Все эти состояния не подвергаются коррекции заместительной терапией гестагенными препаратами в пост-овуляторный период. Проспективные исследования, проведенные L. Regan и соавт., показали достоверное увеличение частоты выкидышей у пациенток с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона на 8-й день менструального цикла по сравнению с женщинами с нормальным уровнем лютеинизирующего гормона в крови (65 и 12% выкидышей соответственно). Повреждающее действие несвоевременного выброса лютеинизирующего гормона связывают с преждевременным возобновлением второго мейотического деления и овуляцией незрелой яйцеклетки, а также с индукцией выработки андрогенов клетками теки и нарушением рецепции эндометрия под действием геста-генной недостаточности. Однако предварительное снижение предовуляторного уровня лютеинизирующего гормона агонистами гонадолиберинов без дополнительных мер, направленных на пролонгирование последующей беременности, не дает ожидаемого снижения частоты выкидышей.

«Золотой стандарт» диагностики недостаточности лютеиновой фазы - гистологическое исследование материала, полученного при биопсии эндометрия во 2-й фазе цикла в течение 2 менструальных циклов.

При диагностировании других причин овуляторной дисфункции, например гиперпролактинемии, гипотиреоза, необходимо назначать соответствующее лечение.

Диагностика

Анамнез и физическое обследование

Данные анамнеза, на которые необходимо обратить внимание:

■ позднее менархе;

■ нерегулярный менструальный цикл (олигоменорея, аменорея);

■ резкая прибавка массы тела;

■ потеря массы тела;

■ бесплодие;

■ привычные выкидыши на ранних сроках.

Осмотр позволяет выявить особенности телосложения, рост, массу тела, наличие гирсутизма, выраженность вторичных половых признаков, наличие стрий; при осмотре молочных желез возможно выявление галактореи.

Специальные методы исследования

■ Гормональное исследование:

• в 1-й фазе менструального цикла (7-8-й день) определяют содержание фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, про-

лактина, тиреотропного гормона, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандросте-рона сульфата;

• во 2-й фазе менструального цикла (21-22-й день) определяют содержание прогестерона (нормативные показатели уровня прогестерона очень вариабельны, метод нельзя применять без учета других факторов).

■ УЗИ:

• в 1-й фазе менструального цикла (7-8-й день) -диагностика патологии эндометрия, поликистоз-ных яичников;

• во 2-й фазе менструального цикла (20-21-й день) -измерение толщины эндометрия (в норме 1011 мм, коррелирует с содержанием прогестерона).

■ Биопсию эндометрия для верификации недостаточности лютеиновой фазы выполняют за 2 дня до предполагаемой менструации (на 26-й день при 28-дневном цикле). Подобный метод используют в случаях, когда диагноз неясен. Для изучения изменений в эндометрии в так называемом периоде «окна имплантации» биопсию выполняют на 6-й день после овуляции.

Лечение

При диагностике недостаточности лютеиновой фазы (недостаточная секреторная трансформация эндометрия по данным биопсии эндометрия, низкий уровень прогестерона в сыворотке крови) необходимо выявить причину подобных нарушений.

При сочетании недостаточности лютеиновой фазы с гиперпролактинемией проводят МРТ головного мозга. Альтернативный метод - рентгенография черепа (область турецкого седла).

На первом этапе ведения пациенток с гиперпролактинемией необходимо исключить аденому гипофиза, требующую оперативного лечения. При отсутствии выраженных изменений гиперпролактинемию расценивают как функциональную и назначают лечение бромокрипти-ном с целью нормализации уровня пролактина. Начальная доза бромокриптина составляет 1,25 мг/сут в течение 2 нед; после контроля уровня пролактина при отсутствии нормализации показателей дозу увеличивают до 2,5 мг/сут. При выраженном повышении уровня пролактина начальная доза составляет 2,5 мг/сут. При наступлении беременности бромокриптин необходимо отменить.

При обнаружении гипотиреоза гинеколог совместно с эндокринологом уточняют характер патологии щитовидной железы. В любом случае показана терапия левоти-роксином натрия ежедневно, дозу подбирают индивидуально до нормализации уровня тиреотропного гормона. При наступлении беременности лечение левотироксином натрия необходимо продолжить. Вопрос о целесообразности увеличения дозы в I триместре беременности решают совместно с эндокринологом после получения результатов гормонального исследования (уровень тиреотропного гормона, свободного тироксина - Т4).

Собственно коррекцию недостаточности лютеиновой фазы осуществляют одним из двух способов. Первый

путь - стимуляция овуляции, второй путь - заместительная терапия препаратами прогестерона.

Первый вариант лечения: стимуляция овуляции кло-мифеном. Данный метод лечения основан на том, что большинство нарушений лютеиновой фазы закладывается в фолликулярную фазу цикла. Постоянно сниженный уровень прогестерона во 2-й фазе - следствие нарушенного фолликулогенеза в 1-й фазе цикла. Это нарушение эффективнее корригировать низкими дозами кломифена в ранней фолликулярной фазе, чем назначением прогестерона во 2-й фазе цикла.

В 1-м цикле доза кломифена составляет 50 мг/сут с 5-го по 9-й день менструального цикла. Эффективность контролируют с помощью динамического УЗИ. При отсутствии достаточного эффекта во 2-м цикле стимуляции овуляции доза кломифена должна быть увеличена до 100 мг/сут с 5-го по 9-й день цикла. Максимально возможная доза в 3-м цикле стимуляции овуляции - 150 мг/сут. Подобное увеличение дозы возможно лишь при нормальной переносимости препарата (отсутствии интенсивных болей в низу живота и пояснице и других признаков гиперстимуляции яичников).

Второй вариант лечения: заместительная терапия препаратами прогестерона, которые способствуют полноценной секреторной трансформации эндометрия, что достаточно эффективно у пациенток с привычным невынашиванием беременности при сохранной овуляции. Кроме того, в последние годы установлено, что назначение препаратов прогестерона оказывает не только гормональное, но и имму-номодулирующее воздействие во время беременности, подавляя реакции отторжения, осуществляемые иммуноком-петентными клетками в эндометрии. В частности подобный эффект описан для дидрогестерона в дозе 20 мг/сут.

Метаанализ трех исследований (2015 г.) показал, что применение дидрогестерона при привычном невынашивании беременности приводит к снижению на 29% шансов потери беременности при сравнении со стандартной терапией, указывая на реальный эффект от лечения [41]. При привычном выкидыше дидрогестерон применяется по 10 мг 2 раза в день до 20-й нед беременности с последующим постепенным снижением дозы [42].

Современные исследования не подтвердили эффективность применения гонадотропина хорионического для лечения привычного невынашивания беременности [22].

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Для постановки диагноза синдрома поликистозных яичников используют так называемые Роттердамские критерии диагностики, принятые в 2003 г.:

■ ановуляция или олигоовуляция;

■ клинические и (или) лабораторные признаки гипер-андрогении (гирсутизм, акне, вирилизация, повышенный уровень андрогенов в сыворотке);

■ поликистозные яичники по данным УЗИ (>11 фолликулов диаметром от 2 до 9 мм в каждом яичнике).

Для постановки диагноза необходимы лишь 2 из 3 перечисленных выше критериев [23].

Анамнез и осмотр

Данные анамнеза:

■ позднее менархе;

■ нарушение менструального цикла по типу олигоме-нореи (чаще первичной, реже - вторичной);

■ беременности наступают редко и, как правило, самопроизвольно прерываются в I триместре;

■ длительные периоды бесплодия между беременностями.

Данные осмотра:

■ гирсутизм;

■ акне;

■ стрии;

■ высокий индекс массы тела (не обязательно). Диагностика

Лабораторные тесты, необходимые для постановки диагноза синдрома поликистозных яичников, включают:

■ гормональное обследование: хорионический го-надотропин человека, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, пролактин, свободный тестостерон, тиреотропный гормон, тироксин свободный, дегидроэпиандростерона сульфат, 17-гидроксипрогестерон, прогестерон;

■ при синдроме поликистозных яичников часто, но не всегда повышены свободный тестостерон и ди-гидроэпиандростерона сульфат, повышено соотношение лютеинизирующий гормон/фолликулости-мулирующий гормон.

Также необходим тест на толерантность к глюкозе и уровень глюкозы натощак. Инсулинорезистентность часто сопутствует, но не всегда отмечается при синдроме поликистозных яичников.

Необходимо отметить, что частота инсулинорезистентно-сти у пациенток с привычным выкидышем значительно превышает таковую у фертильных женщин, независимо от того, выявляются или нет признаки поликистозных яичников.

Выделяют несколько фенотипов пациенток с синдромом поликистозных яичников [23]:

■ женщины с синдромом поликистозных яичников, овуляцией и гиперандрогенией;

■ женщины с ановуляцией или олигоовуляцией с синдромом поликистозных яичников без гипе-рандрогении;

■ женщины с наличием всех 3 признаков - ановуляцией или олигоовуляцией, синдромом поликистозных яичников и гиперандрогенией.

При наличии синдрома поликистозных яичников риск самопроизвольного прерывания беременности составляет 40%.

Лечение

Лечение пациенток с синдромом поликистозных яичников включает немедикаментозные - снижение массы тела (диетотерапия, физическая нагрузка), а также ме-

дикаментозное лечение как подготовку к беременности, представленное ниже.

■ Назначение метформина при ожирении и инсули-норезистентности.

■ Стимуляция овуляции кломифеном, начиная с дозы 50 мг/сут с назначением гестагенов во 2-й фазе менструального цикла.

■ При бесплодии - дидрогестерон во 2-й фазе цикла с 14-го по 25-й день цикла или микронизирован-ный прогестерон вагинально с 16-го по 25-й день в дозе 200 мг/сут.

Проводят 3 цикла стимуляции овуляции, после чего рекомендуют перерыв в течение 3 менструальных циклов с гестагенной поддержкой и решением вопроса об оперативном лечении лапароскопическим доступом (клиновидная резекция яичников, лазерная вапоризация).

Ведение беременности необходимо сопровождать гестагенной поддержкой до 20-й нед беременности (дидрогестерон в дозе 20 мг/сут до 20-й недели беременности с последующим постепенным снижением дозы или ми-кронизированный прогестерон в дозе 200-400 мг/сут). Обязателен мониторинг для своевременной диагностики истмико-цервикальной недостаточности и при необходимости ее хирургической коррекции.

ПУБЕРТАТНЫЙ И ПОСТПУБЕРТАТНЫЙ АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Адреногенитальный синдром - наследственное заболевание, связанное с нарушением синтеза гормонов коры надпочечников вследствие поражения генов, отвечающих за синтез ряда ферментных систем. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования с передачей мутантных генов от обоих родителей, которые являются здоровыми носителями.

В 90% случаев адреногенитальный синдром обусловлен мутациями в гене CYP21B, приводящими к нарушению синтеза 21-гидроксилазы.

Анамнез и осмотр

Данные анамнеза:

■ позднее менархе;

■ менструальный цикл несколько удлинен;

■ возможна олигоменорея;

■ самопроизвольные прерывания беременностей в I триместре;

■ может быть бесплодие.

Данные осмотра:

■ акне;

■ гирсутизм;

■ андроидный тип телосложения (широкие плечи, узкий таз);

■ гипертрофия клитора.

Диагностика

■ Гормональное исследование: высокий уровень 17-гидрокси прогестерона, дегидроэпиандростеро-на сульфата.

■ УЗИ:яичники не изменены.

Вне беременности на наличие адреногенитального синдрома указывает значимое увеличение уровня в плазме крови 17-гидроксипрогестерона.

Лечение

В связи с вирилизующим воздействием собственных андрогенов плода при носительстве мутантных аллелей СУР21 лечение дексаметазоном начинают во время беременности. Лечение назначают даже в том случае, если отец ребенка является носителем гена адреногенитального синдрома и в семье были случаи рождения детей с этим синдромом, а пациентка не страдает адреноге-нитальным синдромом. Цель лечения дексаметазоном в этом случае - предотвращение вирилизации плода женского пола, дексаметазон назначается в дозе 20 мкг/кг, максимум 1,5 мг/сут в 2-3 приема после еды [35]. В 11 нед беременности проводится хориоцентез для определения пола плода и носительства мутантного ал-леля гена СУР21 у плода. Если проведение такой инва-зивной диагностики в сроке 11 нед невозможно (например, в случае угрожающего выкидыша), решение данного вопроса переносят на период II триместра. В настоящее время появилась возможность неинвазивно устанавливать пол плода по медицинским показаниям методом ПЦР по периферической крови матери [3, 11, 18, 34]. В этой ситуации при диагностированном мужском поле плода лечение дексаметазоном прекращают.

Если такая возможность отсутствует, в 17-18 нед проводится амниоцентез (при установленном методом УЗИ женском поле плода) для определения экспрессии гена адреногенитального синдрома (по результатам амниоцен-теза). Если установлен мужской пол плода, инвазивную диагностику проводить нецелесообразно, так как лечение дексаметазоном отменяется. Лечение продолжают до конца беременности, если плод - девочка с выявленным геном адреногенитального синдрома. Если плод - мальчик или девочка - не носитель гена адреногенитального синдрома, прием дексаметазона нужно прекратить.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности (после исключения генетических, анатомических, гормональных причин) связано с иммунными нарушениями [2, 13, 15, 20]. Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к привычному невынашиванию беременности.

При аутоиммунных нарушениях мишенью действия иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма, т.е. имеет место направленность иммунного ответа против собственных антигенов. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения материнских тканей.

При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона/плода, полученных от отца и поэтому потенциально чужеродных для организма матери.

К аутоиммунным нарушениям, наиболее часто встречающимся у пациенток с привычным выкидышем, относят наличие в сыворотке антифосфолипидных, анти-тиреоидных, антинуклеарных аутоантител. Установлено, что у 31% женщин с привычным невынашиванием вне беременности обнаруживают аутоантитела к тиреоглобули-ну, пероксидазе щитовидной железы [thyroidmicrosomal (thyroidperoxidase) autoantibodies]; в этих случаях риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности возрастает до 20% [30, 31]. При привычном невынашивании беременности наличие антинуклеарных и антитиреоидных антител указывает на необходимость дальнейшего обследования для выявления аутоиммунного процесса и верификации диагноза.

Общепризнано в настоящее время, что к гибели эмбриона/плода приводит такое аутоиммунное состояние, как антифосфолипидный синдром [9, 24, 28].

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Эпидемиология

По данным американских авторов, частота анти-фосфолипидного синдрома в популяции достигает 5%. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности антифосфолипидный синдром составляет 27-42%, по данным других исследователей - 30-35%, причем без лечения гибель эмбриона/плода наблюдают у 85 -90% женщин, имеющих аутоантитела к фосфоли-пидам [24, 28]. Частота встречаемости вторичного анти-фосфолипидного синдрома у женщин в 7-9 раз выше, чем у мужчин, что, вероятно, связано с большей предрасположенностью женщин к системным заболеваниям соединительной ткани.

Исключительная важность терапии антифосфолипид-ного синдрома заключается в том, что основным осложнением заболевания становятся тромбозы [9, 10, 28]. Особенно важно, что 22% женщин с антифосфолипидным синдромом имеют в анамнезе тромбоз, 6,9% - тромбоз мозговых сосудов. Кроме того, 24% всех тромботических осложнений приходится на период беременности и послеродовой период.

Опасность тромботических осложнений возрастает в течение беременности и в послеродовом периоде, так как возникает физиологическое повышение коагуляци-онного потенциала крови на фоне гиперволемии.

Классификация

Выделяют первичный и вторичный антифосфолипидный синдром.

Развитие вторичного антифосфолипидного синдрома связано с аутоиммунными, онкологическими, инфекционными заболеваниями, а также с воздействием некоторых лекарственных препаратов и токсичных веществ.

Первичным считают антифосфолипидный синдром, когда отсутствуют перечисленные выше заболевания и состояния.

Отдельно выделяют катастрофический антифосфо-липидный синдром, характеризующийся внезапно возникающей и быстро развивающейся полиорганной недостаточностью, чаще всего в ответ на провоцирующие факторы (инфекционные заболевания или оперативные вмешательства). Для катастрофического антифосфоли-пидного синдрома характерны острый респираторный дистресс-синдром, нарушение мозгового и коронарного кровообращения, ступор, дезориентация; возможно развитие острой почечной и надпочечниковой недостаточности, тромбозов крупных сосудистых магистралей. Без своевременно проведенного лечения летальность достигает 60%.

Диагностика

В настоящее время широко распространены клинические и лабораторные критерии диагностики антифосфо-липидного синдрома, принятые на VIII Международном симпозиуме, посвященном антифосфолипидным антителам, в Саппоро (Япония) в 1998 г. с поправками в Сиднее.

Клинические критерии антифосфолипидного синдрома:

■ сосудистые тромбозы: один или несколько клинических эпизодов венозных, артериальных тромбозов или тромбозов мелких сосудов любой локализации, подтвержденных данными допплерометрии или гистологическим исследованием, причем при гистологическом исследовании тромбоз не должен сопровождаться признаками воспаления сосудистой стенки (васкулитом);

■ патология беременности:

■ не менее одной необъяснимой антенатальной гибели морфологически нормального плода (подтвержденной ультразвуковым или патоморфологическим исследованием) на сроках более 10 нед гестации;

■ не менее одних преждевременных родов морфологически нормальным плодом до 34 нед беременности в связи с тяжелым течением преэклампсии или выраженной плацентарной недостаточностью;

■ не менее трех необъяснимых самопроизвольных выкидышей до 10-й недели беременности после исключения анатомических аномалий, гормональных нарушений у матери, хромосомной патологии родителей.

Лабораторные критерии антифосфолипидного синдрома:

■ выявление в крови содержания антикардиолипино-вых иммуноглобулинов класса G и (или) иммуноглобулинов класса М (!дМ) в среднем или высоком титре (повышение как минимум двукратное) с интервалом в 12 нед стандартизированным методом иммуноферментного анализа для измерения 2-гликопротеинзависимых антител к кардиолипину;

■ определение волчаночного антикоагулянта в плазме (повышение как минимум двукратное) с интервалом минимум в 12 нед по методикам, согласно ре-

комендациям Международного общества тромбоза и гемостаза, включающим следующие этапы:

■ установление факта удлинения фосфолипидза-висимой фазы свертывания крови по результатам скрининговых тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), каолиновое время, тест Рассела с разведением, про-тромбиновое время с разведением;

■ невозможность откорректировать удлиненное время скрининговых тестов путем смешивания с нормальной бестромбоцитарной плазмой;

■ укорочение времени скрининговых тестов или его нормализация после добавления в исследуемую плазму избытка фосфолипидов и исключение других коагулопатий, например наличия ингибитора фактора VIII или гепарина;

■ определение аутоантител к р2-гликопротеину двукратно с интервалом 12 нед.

Диагноз «антифосфолипидный синдром» достоверен при наличии по крайней мере одного клинического и одного лабораторного критерия.

Предположить антифосфолипидный синдром можно при наличии аутоиммунных заболеваний, привычного невынашивания беременности, при раннем развитии преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки роста плода, тромбоцитопении неясной этиологии, лож-ноположительных реакций Вассермана.

Другие клинические проявления антифосфолипидного синдрома:

■ кожные проявления (сетчатое ливедо, акроцианоз, хронические язвы голеней, фотосенсибилизация, дискоидная сыпь, капилляриты);

■ неврологические проявления (мигрень, хорея, эпилепсия);

■ эндокардит;

■ серозиты (плеврит, перикардит);

■ асептический некроз головки бедренной кости;

■ нарушения функции почек (протеинурия, цилиндр-урия);

■ аутоиммунная тромбоцитопения (петехиальная сыпь) [1, 34, 52].

Лечение

В мировой литературе описаны следующие направления медикаментозной терапии антифосфолипидного синдрома:

■ коррекция системы гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами [5, 17], которая является во многих странах стандартом лечения при антифосфоли-пидном синдроме;

■ монотерапия ацетилсалициловой кислотой;

■ монотерапия гепарином натрия;

■ внутривенное введение иммуноглобулинов.

В пилотном исследовании «Bemiparin versus low dose aspirin for management of recurrent early pregnancy losses due to antiphospholipd antibody syndrome», выполненном S. Alalaf (Arch. Gynecol. Obstet., 2012, 285: 641-647), изучено сравнение акушерских осложнений и частоты

живорождений у женщин с привычным невынашиванием, вызванным антифосфолипидным синдромом, при лечении низкомолекулярными гепаринами или низкодози-рованной ацетилсалициловой кислотой в монотерапии. Результаты исследования показали, что использование низкомолекулярных гепаринов второго поколения (беми-парина) у пациенток с плацентарной недостаточностью вследствие антифосфолипидного синдрома повышает частоту живорождений по сравнению с таковой в случае применения низкодозированной ацетилсалициловой кислоты - данный показатель в группе бемипарина составил 86,25% по сравнению с 72,13% в группе низкодози-рованной ацетилсалициловой кислоты.

Без проведения терапии рождение жизнеспособных детей наблюдают лишь в 6% случаев.

В последние годы зарубежными авторами предприняты попытки разделения пациенток с антифосфолипидным синдромом на группы на основании анамнестических данных с последующим назначением схем лечения.

Так, у женщин с классическим антифосфолипидным синдромом с тромбозами в анамнезе обязательно назначение терапии гепарином натрия с ранних сроков беременности (с момента визуализации плодного яйца) под контролем коагуляционных тестов.

При потере плода, но без сосудистых тромбозов в анамнезе используют антикоагулянтную и антиагре-гантную терапию в низких, поддерживающих дозах (гепарин натрия в дозе 10 000 МЕ/сут, низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах, ацетилсалициловая кислота до 100 мг/сут во II триместре беременности).

Циркуляция антител к кардиолипину даже в высоких титрах без тромбозов в анамнезе и невынашивания беременности не требует медикаментозной терапии, показано только наблюдение.

В настоящее время использование больших доз глюко-кортикоидов (40-60 мг/сут) признано неоправданным в связи с высоким риском развития побочных эффектов.

В отдельных случаях при вторичном антифосфолипидном синдроме или при наличии аутоиммунной тромбоцитопении рекомендовано применение глюкокортикоидной терапии в низких и средних дозах (5-15 мг в пересчете на преднизо-лон) в течение всей беременности и 10-15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой.

Особое внимание следует уделять коррекции нарушений гемостаза. Контроль показателей гемостаза проводят 1 раз в 2 нед, во время подбора терапии - по показаниям.

Применение низкомолекулярных гепаринов остается одним из главных методов патогенетической терапии антифосфолипидного синдрома.

При применении низкомолекулярных гепаринов значительно реже развивается такое грозное осложнение, как гепарининдуцированная тромбоцитопения, связанная с иммунным ответом на образование комплекса «гепарин-антигепариновый фактор тромбоцитов».

Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени вызывают остеопороз даже при длительном использовании, что делает более безопасным и обоснованным их применение во время беременности.

В целях предотвращения остеопороза назначают препараты кальция - 1500 мг/сут кальция карбоната в сочетании с колекальциферолом.

Низкомолекулярные гепарины реже, по сравнению с гепарином натрия, вызывают геморрагические осложнения, и эти осложнения менее опасны. Инфильтрация и болезненность, гематомы, обычные при инъекциях гепарина натрия, значительно менее выражены при использовании низкомолекулярных гепаринов, поэтому пациентки переносят их легче, что делает возможным длительное применение препаратов [1, 4, 9, 10].

В отличие от обычного гепарина натрия низкомолекулярные гепарины, как правило, не стимулируют и не усиливают агрегацию тромбоцитов, а наоборот, ослабляют ее, что делает предпочтительным их применение с целью профилактики тромбозов.

Низкомолекулярные гепарины сохранили положительные качества гепарина натрия. Крайне важно, что они не проникают через плацентарный барьер и их можно применять для профилактики и лечения у беременных без отрицательных последствий для плода и новорожденного.

В настоящее время разрешены и наиболее применимы в акушерской практике низкомолекулярные гепарины I поколения - надропарин кальция, далтепарин натрия, эноксипарин и низкомолекулярные гепарины второго поколения - бемипарин натрия. В соответствии с конкретной клинико-гемостазиологической ситуацией используются профилактические или лечебные дозы не-фракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина (табл. 2).

Таблица 2. Рекомендуемые в акушерстве режимы использования низкофракционированных и низкомолекулярных гепаринов. Профилактические дозы низкофракционированного гепарина 5000 МЕ подкожно через 12 ч

Терапевтические Нефракционированный

дозы гепарин через 8-12 ч в дозе,

нефракциониро- необходимой для достижения

ванного гепарина значений АЧТВ, активированное

время рекальцификации,

г+к, идиопатическая

тромбоцитопеническая пурпура,

близких к верхней границе нормы

Надропарин кальция 0,3 мл через 24 ч п/к, дальтепарин 5000 МЕ через 24 ч п/к, эноксипарин 40 мг через 24 ч п/к, бемипарин натрия 2500 МЕ через 24 ч п/к*, бемипарин натрия 3500 МЕ через 24 ч п/к* Терапевтические Надропарин кальция 0,3 мл через дозы 12 ч п/к, дальтепарин 5000-7000 МЕ

низкомолекулярного через 24 ч п/к, эноксипарин 40-60 мг гепарина через 24 ч п/к

Подобранные Надропарин кальция 86 МЕ/кг через

по весу дозы 12 ч п/к, дальтепарин 120 МЕ/кг через

низкомолекулярного 24 ч п/к, эноксипарин 1 мг/кг через

гепарина 24 ч п/к, бемипарин натрия 115 МЕ/кг

через 24 ч п/к

*В зависимости от степени риска тромбообразования.

Профилактические дозы

низкомолекулярного гепарина

Дополнительно к антикоагулянтной, при наличии повышенной агрегации тромбоцитов, используется терапия дипиридамолом (в суточной дозе от 75 до 225 мг в зависимости от клинической ситуации и лабораторных показателей).

Однако комплексная терапия не всегда приводит к желаемому результату из-за возможного развития непереносимости лекарственных средств, недостаточной эффективности используемых доз, а также вследствие возникновения побочных эффектов. Кроме того, существует категория больных, резистентных к лекарственной терапии.

Плазмаферез обладает рядом специфических эффектов. Он способствует детоксикации, коррекции реологических свойств крови, иммунокоррекции, повышению чувствительности к эндогенным и медикаментозным веществам. Это создает предпосылки для его использования у больных с антифосфолипидным синдромом [17].

Применение плазмафереза вне беременности позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать нарушения гемостаза, так как беременность становится критическим периодом для течения антифосфолипидного синдрома в связи с развитием у этих пациенток гиперкоагуляции.

Показания к проведению плазмафереза во время беременности:

■ высокая активность аутоиммунного процесса;

■ хронический синдром диссеминированного вну-трисосудистого свертывания, не поддающийся коррекции медикаментозными средствами;

■ аллергические реакции на введение антикоагулянтов и антиагрегантов.

Методика проведения плазмафереза включает эксфу-зию за 1 сеанс 30% объема циркулирующей плазмы, что составляет 600-900 мл. Плазмозамещение проводят коллоидными и кристаллоидными растворами. Соотношение объема удаляемой плазмы и объема плазмозамещающих растворов составляет у небеременных 1:1, а у беременных 1:1,2 с введением 100 мл 10% раствора альбумина. Плазмаферез - эффективный метод лечения пациенток с антифосфолипидным синдромом, который можно использовать в комплексе с различными медикаментозными средствами.

В последние годы большой интерес вызывают молекулярные механизмы взаимосвязи магния и тромбофилий у беременных, а также возможности применения органических солей магния (цитрата и пидолата) в сочетании с пиридоксином. Показано, что магний является не только дезагрегантом, но и умеренным антикоагулянтом, в том числе за счет препятствия активации кальцием внешнего и внутреннего путей коагуляции [5].

Обследование и медикаментозную подготовку пациенток с антифосфолипидным синдромом необходимо проводить до наступления беременности. Обследование начинают со сбора анамнеза, обращая внимание на потери беременности на разных сроках, развитие преэкламп-сии, гипотрофии плода, плацентарной недостаточности, тромбозов различной локализации. Следующий этап -

определение содержания волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и гемостазиологический контроль. При положительной пробе на волчаночный антикоагулянт и наличии антител к кардиолипину исследование необходимо повторить через 6-8 нед. В течение этого времени следует провести обследование и лечение инфекций, передаваемых половым путем, а также комплексное обследование, включающее гормональный профиль, гистеросальпингографию, УЗИ, генетическое консультирование. При повторных положительных тестах на волчаночный антикоагулянт и наличии изменений в параметрах гемостазиограммы лечение необходимо начинать вне беременности. Терапию подбирают индивидуально в зависимости от активности аутоиммунного процесса, она включает антиагреганты, антикоагулянты, при необходимости - лечебный плазмаферез вне беременности.

Ведение беременности

■ С ранних сроков беременности проводят контроль активности аутоиммунного процесса, включающий определение содержания в крови волчаночного антикоагулянта, антифосфолипидных антител, антикардиолипиновых антител, гемостазиологи-ческий контроль с индивидуальным подбором доз антикоагулянтных, антиагрегантных и в отдельных редких случаях глюкокортикоидных препаратов.

■ Пациенткам с привычным выкидышем, страдающим антифосфолипидным синдромом, назначаются ге-стагенные препараты: дидрогестерон в суточной дозе 20 мг (по 10 мг 2 р/сут) до срока 20 нед беременности с последующим постепенным снижением дозы.

■ При проведении антикоагулянтной терапии в первые 3 нед необходим еженедельный клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов для своевременной диагностики тромбоцитопении, в дальнейшем - не реже 1 раза в 2 нед.

■ Ультразвуковую фетометрию проводят для контроля темпов роста и развития плода, с 16-й недели беременности фетометрию проводят с 3-4-недельным интервалом для контроля темпов роста плода и количества околоплодных вод.

■ Во II триместре беременности проводят обследование и лечение инфекций, передаваемых половым путем, контролируют состояние шейки матки.

■ Во II и в III триместрах исследуют функции печени и почек: определяют наличие протеинурии, уровни креатинина, мочевины, активность ферментов -аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансфе-разы.

■ Ультразвуковую допплерометрию применяют для своевременной диагностики и лечения проявлений плацентарной недостаточности, а также для оценки эффективности проводимой терапии.

■ Кардиотокография с 33-й недели беременности служит для оценки состояния плода и выбора срока и метода родоразрешения.

■ В родах необходим тщательный кардиомониторный контроль в связи с хронической внутриутробной гипоксией плода той или иной степени выраженности и возможностью развития острой гипоксии плода на ее фоне, а также из-за повышенного риска отслойки нормально расположенной плаценты.

■ Осуществляют наблюдение за состоянием родильниц, так как именно в послеродовом периоде возрастает риск тромбоэмболических осложнений. При верифицированном диагнозе антифосфоли-пидного синдрома лечение низкомолекулярными гепаринами должно быть продолжено в течение 6 нед послеродового периода. Лечение низкомолекулярными гепаринами не является противопоказанием для грудного вскармливания.

Хирургическое лечение

Необходимость в хирургическом лечении возникает при тромбозах во время беременности и в послеродовом периоде. Вопрос о необходимости хирургического лечения, в том числе о постановке кава-фильтра для профилактики тромбоэмболии легочной артерии, решают совместно с сосудистыми хирургами.

Обучение пациентки

Если у пациентки установлен диагноз «антифосфолипидный синдром», ее необходимо проинформировать о необходимости лечения во время беременности и проведения мониторинга за состоянием плода. При появлении признаков венозного тромбоза сосудов ног - покраснения, отека, болезненности по ходу вен - нужно срочно обратиться к врачу.

Показания к консультации у других специалистов

Пациенток с тромбозами в анамнезе акушеры-гинекологи ведут совместно с сосудистыми хирургами. При возникновении венозных тромбозов в послеродовом периоде вопрос о замене прямых антикоагулянтов (гепарин натрия) на непрямые (антагонист витамина K -варфарин) и о продолжительности антитромботического лечения решают совместно с гематологом и сосудистым хирургом. В случае возникновения тромбоза мозговых сосудов, печеночной недостаточности (тромбоз печеночных вен - синдром Бадда-Киари), тромбоза мезен-териальных сосудов (некроз кишечника, перитонит), нефротического синдрома, почечной недостаточности, тромбоза артерий сетчатки необходимы консультации невролога, гепатолога, нефролога, хирурга, ревматолога, окулиста и др.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Пациентам с антифосфолипидным синдромом с сосудистыми тромбозами необходимы контроль гемостаза и наблюдение у сосудистого хирурга, ревматолога и после завершения беременности. Вопрос о целесообразности и длительности терапии антикоагулянтами и антиагреган-тами (включая ацетилсалициловую кислоту и варфарин) решают индивидуально.

АЛЛОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ

В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к отторжению плода, относят:

■ наличие у супругов повышенного (>3) количества общих антигенов системы главного комплекса ги-стосовместимости (часто наблюдают при родственных браках);

■ низкий уровень блокирующих факторов в сыворотке матери; повышенное содержание естественных клеток-киллеров (NK-клеток CD56, CD16) в эндометрии и периферической крови матери как вне, так и во время беременности [6, 20, 21];

■ высокие уровни ряда цитокинов в эндометрии и сыворотке крови, в частности g-интерферона, фактора некроза опухоли а, интерлейкина-1 и -2 [37, 38].

В настоящее время аллоиммунные факторы, ведущие к ранним потерям беременности, и пути коррекции указанных выше состояний находятся в стадии изучения. Нет единого мнения о методах терапии. По данным одних исследователей [21], активная иммунизация лимфоцитами неэффективна, другие авторы [17, 26] описывают значимый положительный эффект при такой иммунизации и лечении иммуноглобулинами.

В настоящее время в качестве одного из иммуномоду-лирующих средств в ранние сроки беременности рассматривают прогестерон. Иммуномодулирующая активность дидрогестерона и натурального прогестерона является одним из ключевых механизмов сохранения беременности. В частности, в исследованиях доказана роль дидрогестерона у женщин с привычным выкидышем в I триместре беременности при повышенном уровне CD56-клеток в эндометрии.

ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тром-бофилий [5, 9, 17].

■ Дефицит антитромбина III.

■ Мутация гена фактора V Лейден.

■ Дефицит протеина С.

■ Дефицит протеина S.

■ Мутация гена протромбина G20210A.

■ Гипергомоцистеинемия.

Обследование для выявления редких причин тромбо-филии необходимо, если наблюдались следующие явления:

■ тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;

■ достоверные эпизоды венозных и (или) артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;

■ рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближайших родственников;

■ тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;

■ повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;

■ раннее начало преэклампсии, HELLP-синдром (от англ.: Н - hemolysis - гемолиз, EL - еlеvated liver enzymes - повышение активности ферментов печени, LP - lüw рbtelet aunt - тромбоцитопения).

ДЕФИЦИТ АНТИТРОМБИНА III

Антитромбин III - эндогенный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХПа, XIa, Xa, IXa, VIIIa, калликреин и тромбин.

В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии - гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений.

В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Частота этой патологии сильно отличается у разных этнических групп.

У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000; по некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбо-эмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Различают два типа наследственного дефицита антитромбина III:

■ I тип - снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;

■ II тип - снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции.

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

■ тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);

■ привычное невынашивание беременности;

■ антенатальная гибель плода;

■ тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов.

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствии гепарина.

При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

В норме уровень антитромбина III составляет 85110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитром-

бина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациентки погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение абсолютно необходимо. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, дал-тепарин натрия, бемипарин натрия).

При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистент-ность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препараты выбора - низкомолекулярные гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуля-ционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (вар-фарин).

ДЕФИЦИТ ПРОТЕИНА С

Протеин С - эндогенный антикоагулянт, зависимый от витамина K гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме.

Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Va и VIIIa, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Активность протеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактиви-рует факторы Va и VIIIa в присутствии протеина S, фос-фолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V.

Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди пациенток с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно в 10% случаев.

Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей составляет 30-60% нормы, гомозиготные - практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Различают два типа наследственного дефицита протеина С:

■ I тип - снижение количества протеина С;

■ II тип - снижение активности протеина С при его нормальном уровне.

Клинические проявления дефицита протеина С:

■ привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);

■ венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;

■ некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);

■ повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;

■ практическое отсутствие артериальных тромбозов.

ДЕФИЦИТ ПРОТЕИНА S

Протеин S - неферментный кофактор протеина С в инактивации факторов Va и VIIIa, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же как и протеин С, зависим от витамина K и синтезируется в печени. В крови он существует в двух формах - свободного протеина S и связанного с компонентом системы комплемента 4 (С4).

В норме 60-70% протеина S связано с С4 - регулятором классического пути системы комплемента. Степень связывания протеина S с С4 регулирует содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С.

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде.

Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, гомозиготные носители редки. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Различают 2 типа наследственного дефицита протеина S:

■ I тип - уровень свободного протеина S снижен, связанный с С4 - в пределах нормы;

■ II тип - снижение уровня и свободного, и связанного протеина S.

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрия. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

МУТАЦИЯ ГЕНА ФАКТОРА V ЛЕЙДЕН

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С) - наиболее частая генетическая причина тромбофилии у европейского населения.

Ген фактора V находится в хромосоме 1, рядом с геном антитромбина. Мутация гена ведет к тому, что в факторе V происходит замена аминокислоты аргинина на глутамин в позиции 506. Именно эта точка служит местом действия активированного протеина С на фактор V. Вследствие замены аминокислот фактор V не активирует протеин С, и в результате этого не происходит деградации факторов Va и VIIIa, а это, в свою очередь, приводит к тромбозам.

При мутации гена фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, но в более старшем возрасте, чем при дефиците антитромбина III и протеинов С и S. Риск тромбозов при резистентности к протеину С чрезвычайно велик. Среди пациенток с этим осложнением частота лейденов-ской мутации составляет 25-40%. При этой мутации риск тромбозов почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве - почти в 90 раз.

Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность.

По данным M. Kupferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой плаценты - носители лейденовской мутации. Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного протеина С и с ним. Если АЧТВ изменяется незначительно при добавлении активированного протеина С, то это указывает на резистентность к активированному протеину С. Однако у пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием антифосфолипидного синдрома. В связи с этим более рационально определять мутацию гена методом ПЦР.

До настоящего времени нет контролируемых рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации. Однако можно рекомендовать следующую тактику.

■ При острых тромбозах во время беременности - гепарин натрия внутривенно в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин - далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ разделенные на 2 раза в сутки, надро-парин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; энокса-парин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.

■ При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии - низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности [9].

■ После родов - гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как в это время максимален риск тромбоэмболии [9, 17].

МУТАЦИЯ ГЕНА ПРОТРОМБИНА G20210A

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что данная мутация среди наследственных тромбофилий составляет 10-15%, но встречается примерно 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%. Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации харак-

терны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР. Согласно современным данным, мутации гена протромбина и фактора V часто сочетаются; в таких случаях характерны очень ранние тромбозы - в возрасте 20-25 лет с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такие же, как и у пациенток с мутацией фактора V.

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ

Гипергомоцистеинемия - мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Среди наследственных факторов различают дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Гомоцистеин образуется из метионина путем трансме-тиленовых реакций. Ключевые ферменты в метаболизме гомоцистеина - цистотионин-р-синтетаза и метиленте-трагидрофолатредуктаза. При этом необходимо присутствие кофакторов - пиридоксина и цианкобаламина -и субстрата - фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность этих ферментов снижается и нарушается метаболизм гомоцистеина, а его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцисте-инемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме -5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и (или) ингибиторов свертывания крови.

Гипергомоцистеинемия наиболее эффективно корректируется фолиевой кислотой с сочетании с цианокобала-мином и пиридоксином. При этом, как показывают данные метаанализа, данный эффект является дозозависимым, причем наиболее оптимальной дозой фолиевой кислоты для снижения уровня гомоцистеина является доза 800 мкг/сут. Интересно, что повышение дозы до нефизиологичных 2 мг и 5 мг не приводит к заметному повышению эффекта. Доза 800 мкг фолиевой кислоты в составе витаминно-минерального комплекса Элевит Пронаталь является оптимальной для снижения гипергомоцистениемии [40].

Исходя из причин развития гипергомоцистеинемии доза 800 мкг фолиевой кислоты является достаточной для большинства женщин с нормально протекающими про-

цессами метаболизма фолатов и для женщин-гетерозигот по гену метилентетрагидрофолат- (МТГФ) редуктаза. Выраженное нарушение фолатного обмена, обусловленное резко сниженной активностью МТГФ редуктазы у женщин-гомозигот, требует лечебных доз фолиевой кислоты - до 5 мг в сутки.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Роль инфекционного фактора как причины привычного выкидыша в настоящее время широко дискутируется. Известно, что при первичном инфицировании на ранних сроках беременности возможны несовместимые с жизнью повреждения эмбриона, что ведет к спорадическому самопроизвольному выкидышу. Однако вероятность реактивации инфекции в тот же срок с исходом в повторные потери беременности ничтожно мала. Исследования последних лет показали, что у большинства женщин с привычным выкидышем и наличием хронического эндометрита отмечают преобладание в эндометрии не менее 2-3 видов облигатно-анаэробных микроорганизмов и вирусов [14, 19].

По данным В.М. Сидельниковой и соавт., у женщин, страдающих привычным невынашиванием, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован в 73,1% случаев, и в 86,7% наблюдали персистенцию условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии, что, безусловно, может служить причиной активации иммунопатологических процессов [17].

Бактериально-вирусная колонизация эндометрия, как правило, - следствие неспособности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма (системы комплемента, фагоцитоза) полностью элиминировать инфекционный агент и ограничения его распространения за счет активации Т-лимфоцитов (Т-хелперов, естественных киллеров) и макрофагов. Во всех перечисленных выше случаях возникает персистенция микроорганизмов, характеризующаяся привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т-хелперов, синтезирующих различные ци-токины. По-видимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода [7, 14].

В этой связи до беременности у женщин с привычным невынашиванием необходимо исключить диагноз хронического эндометрита. Для постановки или исключения этого диагноза используют биопсию эндометрия на 7-8-й день менструального цикла с проведением гистологического исследования, ПЦР и бактериологического исследования материала из полости матки. При верификации диагноза проводят лечение хронического эндометрита согласно стандартам лечения воспалительных заболеваний органов малого таза.

ЛЕЧЕНИЕ УГРОЖАЮЩЕГО ВЫКИДЫША У ПАЦИЕНТОК С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ

На ранних сроках беременности при возникновении тянущих, ноющих болей в низу живота и пояснице, сукровичных или кровянистых выделений из половых путей у женщин с привычным выкидышем наряду с патогенетической терапией необходимо провести лечение, направленное на нормализацию тонуса матки. До 12-й недели беременности лечение включает следующее:

■ полупостельный режим;

■ физический и половой покой;

■ спазмолитические препараты:

■ дротаверин в дозе 40 мг 2-3 раза в сутки внутримышечно или 40 мг 3 раза в сутки внутрь или

■ папаверин в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки ректально или 40 мг 2-3 раза в сутки внутрь;

■ препарат цитрата магния - в 1 таблетке содержится магния цитрат 618,43 мг, что соответствует 100 мг магния (Мд++) в сочетании с пиридоксином 10 мг; средняя суточная доза 4 таблетки - по 1 таблетке утром и днем и 1-2 таблетки вечером.

Длительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от симптомов угрозы прерывания беременности.

При наличии частичной отслойки хориона или плаценты (до 20-й недели беременности) наряду со спазмолитической проводят гемостатическую терапию препара-

тами кальция в дозе 1000 раза в сутки, этамзилатом в дозе 250 мг 3 раза в сутки внутрь или при выраженном кровотечении по 250 мг 3 раза в сутки внутримышечно.

При обильных кровянистых выделениях с гемостати-ческой целью применяют транексамовую кислоту внутривенно капельно по 5-20 мл/сут (250-1000 мг) на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида с последующим переходом на таблетированную форму в дозе 500 мг 3 раза в сутки до прекращения кровянистых выделений.

При возникновении выраженных тонических сокращений матки в срок 16-20 нед беременности при неэффективности спазмолитических препаратов применяют индо-метацин ректально или перорально в дозе не более 200 мг/ сут, на курс не более 1000 мг: 1-й день - 200 мг (по 50 мг 4 раза в сутки в таблетках или по 1 суппозиторию 2 раза в сутки), 2-3-й день - по 50 мг 3 раза в сутки, 4-6-й день -по 50 мг 2 раза в сутки, 7-8-й день - 50 мг на ночь.

ПРОГНОЗ

По данным 2-го акушерского отделения патологии беременности (невынашивания беременности) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, при выявлении причины, коррекции нарушений вне беременности, мониторинге во время беременности рождение жизнеспособных детей у пар с привычным невынашиванием достигает 95-97%. По данным мировой литературы, положительные результаты составляют около 70%.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Тетруашвили Нана Картлосовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м акушерским отделением патологии беременности ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и пери-натологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-шай: n_tetruashvili@oparina4.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Акушерство. Национальное руководство / Под ред. Э.К. Ай-ламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1218 с.

2. Александрова Н.В., Баев О.Р. Ранние этапы становления системы «мать-плацента-плод» // Акуш. и гин. 2011. № 8. С. 4-10.

3. Благодатских Е.Г. Использование циркулирующих ДНК и мРНК для неинвазивного пренатального определения пола, резус фактора и диагностики синдрома Дауна у плода : автореф. дис. ... канд. биол. наук. 2010. 23 с.

4. Краснопольский В.И. , Серова О.Ф. , Титченко Л.И. и др. Ведение беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе / Пособие для врачей МЗ МО. М., 2007. 24 с.

5. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. и др. Магний и тромбофилия беременных: молекулярные механизмы и доказательная медицина // Рос. вестн. акуш.-гин. 2009.№ 6. С. 75-80.

6. Серова О.Ф. , Тамазян Г.В. , Соваев Н.И. и др. Клиническое значение морфофункционального состояния эндометрия при нарушениях репродуктивной функции // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2010. Т. 9, № 4. С. 43-48.

7. Лазарев А.П. , Серова О.Ф. , Зароченцева Н.В. и др. Комплексное лечение урогенитальных инфекций у женщин, страдающих невынашиванием беременности // Рос. вестн. акуш.-гин. 2005. № 5. С. 36-38.

8. Краснопольский В.И. , Шаповаленко С.А. , Логутова Л.С. и др. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности // Рос. вестн. акуш.-гин. 2006. № 3. С. 66-71.

9. Макацария АД., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О. и др. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике - М.: Триада-Х, 2002. - 497 с.

10. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б. и др. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М.: МИА, 2006. 47 с.

11. Мельников В.А. , Маркелова А.Н. , Тороповский А.Н. и др. Неинвазивная диагностика резус-фактора и пола плода по крови беременной // Фундамент. исслед. 2011. № 11. С. 72-73.

12. Радзинский В.Е., Костин И.Н. Преждевременные роды // Акуш. и гин. 2009. № 4. С. 16-19.

13. Сотникова Н.Ю. , Воронин Д.Н. , Крошкина Н.В. и др. Роль IFNy в регуляции функциональной активности децедуаль-ных естественных киллеров при беременности // Иммунология. 2010. № 3. С. 136-139.

14. Юдаев В.Н., Серова О.Ф., Трифонова И.А. и др. Роль хронического эндометрита в генезе ранних репродуктивных потерь // Вестн. последиплом. мед. образов. 2010. № 1. С. 36-38.

15. Сельков С.А., Соколов Д.И. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты // Журн. акуш. и жен. бол. 2010. Т. LIX. № 1. С. 6-10.

16. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Меньшикова Н.С. Им-мунотропная терапия урогенитальных инфекций у беременных // Вестн. последиплом. мед. образов. 2009. № 1. С. 23-27.

17. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. М.: МИА, 2010. 536 с.

18. Федорова Н.И. Неинвазивное пренатальное определение эмбриональной ДНК для оптимизации ведения беременности при акушерской патологии : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2012. 23 с.

19. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2006. 38 с.

20. Aghajanova L., Hamilton A.E., Giudice L.C. Uterine receptivity to human embryonic implantation: histology, biomarkers, and transcriptomics // Semin. Cell Dev. Diol. 2008. Vol. 19. P. 204-211.

21. American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of alloimmunization during pregnancy. ACOG practice bulletin N 75, American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, 2006.

22. American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of recurrent early pregnancy loss. ACOG practice bulletin N 24, American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, 2001.

23. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Hyperandrogenic Disorders // Endocr. Pract. 2001. Vol. 7, N 2.

24. Chen L., Quan S., Ou X.H. et al. Decreased endometrial vascularity in patients with antiphospholipid antibodies-associated recurrent miscarriage during midluteal phase // Fertil. Steril. 2012. Vol. 98, N 6. P. 1495-1502.

25. Christiansen O.B., Nybo Andersen A.M., Bosch E. et al. Evidencebased investigations and treatments of recurrent pregnancy loss // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83, N 4. P. 821-839.

26. Clark D.A., Coulam C.B. Introduction to special issue on implantation // J. Assist. Reprod. Genet. 2007. Vol. 24, N 7. Р. 282-283.

27. Daya S. Luteal support: progestogens for pregnancy protection // Maturitas. 2009. Vol. 65. Suppl. 1. P. 29-34.

28. Empson M., Lassere M., Craig J. et al. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 18, N 2.

29. Grande M., Borrell A., Garcia-Posada R. et al. The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage // Hum. Reprod. - 2012. Vol. 27, N 10. P. 3109-3117.

30. Bea-man K.D., Ntrivalas E., Mallers T.M. et. al Immune etiology of recurrent pregnancy loss and its diagnosis // Am. J. Reprod. Immunol. 2012. Vol. 67, N 4. P. 319-325.

31. Kokcu A., Yavuz E., Celik H. et al. A panoramic view to relationships between reproductive failure and immunological factors // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 286, N 5. P. 1283-1289.

32. Langman's Medical Embryology. Thomas W. Sadler. Lippincott Williams and Wilkins, 2009. 414 p.

33. Lo W., Rai R., Hameed A. et al. The effect of body mass index on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage // J. Fam. Community Med. 2012. Vol. 19, N 3. P. 167-171.

34. Hill M. , Finning K. , Martin P. et. al Non-invasive prenatal determination of fetal sex: translating research into clinical practice // Clin. Genet. 2011. Vol. 80, N 1. P. 68-75.

35. Perrin C.W., Phyllis W. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxy-lase Deficiency // Endocr. Rev. 2000. Vol. 21, N 3. P. 245-291.

36. Porter T.F., Scott J.R. Evidence-based care of recurrent miscarriage // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2005. Vol. 19, N 1. P. 85-101.

37. Singh M., Chaudhry P., Asselin E. Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors // J. Endocrinol. 2011. Vol. 210. P. 5-14.

38. Nakashima A., Shima T. , Inada K. et. al. The Balance of the Immune System between T Cells and NK Cells in Miscarriage // Am. J. Reprod. Immunol. 2012. Vol. 67, N 4. P. 304-310.

39. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 206, N 124. P. 1-19.

40. Homocysteine Lowering Trialists Collaboration, Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 82, N 4. Р. 806-812.

41. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage // Gynecol.Endocrinol. 2015. Vol. 31, N 6. Р. 422-430.

42. Инструкция по применению лекарственного препарата Дюфастон® от 11.02.2016.