Прицел на раковые мишени Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

достаточный их объем для потребления на внутреннем и зарубежных рынах. В 2016 г. лекарственное средство «Флударабел, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг» было зарегистрировано в России, идет этот процесс и в других странах.

В результате многолетних исследований лаборатории химии нуклеотидов и полинуклео-тидов ИБОХ и лаборатории молекулярной биотехнологии ИМ были предложены оригинальные химико-ферментативные методы синтеза, которые дали возможность получить широкий спектр аналогов КНК, изучить их структурные,

биологические, биохимические свойства и создать основу для направленного поиска новых высокоактивных соединений.

Ориентация на использование результатов научных исследований в практике и наличие современного высокотехнологичного производства позволили организовать выпуск с применением химико-энзиматических и химических технологий новых отечественных фармсубстан-ций, таких как лейкладин, флударабел, пеметре-ксед, децитабин, бортезомиб, иматиниб и ряда других социально важных для отечественного здравоохранения препаратов. СИ

В борьбе с раком ученые всего мира все чаще стали прибегать к биомедицинским технологиям. В их числе и белорусские исследователи, разрабатывающие собственные биофармацевтические препараты, о чем журналу рассказал завлабораторией молекулярной биотехнологии Института микробиологии НАН Беларуси, член-корреспондент Анатолий Зинченко.

- Анатолий Иванович, по данным ВОЗ, уже несколько лет в мире следом за сердечно-сосудистыми заболеваниями главной причиной смерти людей - идет рак. В отдельных странах он выходит на первое место. Но почему лекарство до сих пор не найдено и излечим ли рак в принципе?

- Излечим. В научных журналах периодически появляются сообщения о таких случаях. Но универсального лекарства нет, потому что долгое время никто по-настоящему не ставил задачу победить это заболевание. Задачу, похожую на те, что казались нереальными,

но все же были реализованы: полет на Луну, создание атомной бомбы. В январе прошлого года США объявили о начале реализации проекта, получившего метафоричное название «Cancer МоопзЬоЬ» и подразумевающего мощный научно-технический прорыв, подобный высадке человека на Луну в 1969 г. Полная и окончательная победа над раком к 2020 г. объявлена новой исторической миссией Америки.

Кстати, это уже вторая попытка американцев победить онкологию. 45 лет назад в США была подписана Национальная программа борьбы с раком, предполагавшая неслыханное увеличение финансирования фундаментальной науки. Американская пресса назвала эту войну

I

ТЕМА НОМЕРА

«крестовым походом против рака». В то время в США было 3 онкологических центра, сейчас - 241. Но все равно лечение не выходит за рамки традиционного треугольника «операция - радиация - химиотерапия». Новую попытку ознаменовали «вторым крестовым походом». Его сущность состоит в том, что химиотерапию планируют заменить иммунотерапией, то есть перейти от прямой атаки раковой клетки к запуску в организме иммунных процессов, приводящих к уничтожению опухоли. Также речь идет о персонализированном подходе -секвенировании генома пациента и создании прицельной терапии именно для него.

- На Ваш взгляд, насколько реалистично победить рак?

- Это очень сложно, поскольку онкология - не одна болезнь, а сотни разных заболеваний, каждому из которых нужно свое действенное лекарство. Рак на рак

не похож, даже если у них одно название. Для разных людей нужно искать разные лекарства. Каждый год появляются новые препараты, но помогают они только ограниченному числу больных, составляющих специфическую подгруппу в группе того или иного вида рака, некоторые из которых, к счастью, очень хорошо лечатся. Например, в нашей лаборатории совместно с Институтом биоорганической химии НАН Беларуси разработана технология химико-ферментативного синтеза лекарства против волосато-клеточной лейкемии. Препарат дает 70%-й показатель излечимости. Но только для данного редчайшего заболевания. А, например, от самого страшного убийцы - рака легких - лекарства до сих пор нет.

- Какие недостатки имеет современная терапия рака?

- Хирургия, лучевая и химиотерапия ограничены в возможностях, так как не могут излечить метастазы, образующиеся иногда уже на ранних стадиях заболевания. В 99% случаев именно они убивают человека. Если бы метастазов не было, человек мог бы долго прожить с опухолью и умереть от совершенно иного заболевания. Основная проблема, тормозящая развитие химиотерапии рака, - неспособность таких препаратов эффективно отличать быстро размножающиеся больные клетки от здоровых, присутствующих в костном мозге, пищеварительном тракте, волосяных фолликулах. Считается, что в результате системного введения противоопухолевых цитостати-ков лишь 1% лекарственного средства достигает цели, тогда как основная часть поражает здоровые ткани организма, что приводит к серьезным побочным эффектам, таким как тошнота, диарея, миелосупрессия, бесплодие, образование язв на слизистых оболочках, потеря волос. Также традиционная химиотерапия понижает иммунитет организма

в отношении инфекционных заболеваний и рецидивов рака в будущем. Кроме того, лечение, предусматривающее

непосредственный киллинг опухолевых клеток, становится фактором отбора резистентных клеточных вариантов, которые начинают процесс заново.

- В чем заключается иммунотерапия и почему она лучше химиотерапии?

- В конце позапрошлого века американский хирург У. Коули разработал иммунотерапевтический способ лечения солидных видов рака, результативность которого

до сих пор является непревзойденной. Он первым заставил работать иммунитет больного. В то время не было антибиотиков, что часто приводило к смерти пациента из-за инфицирования раны во время операции. Но ученый заметил: если пациент заражался и возникало рожистое воспаление, спустя время раковые опухоли заметно уменьшались, иногда полностью исчезали. Коули решил «заражать» раковых больных специально, после чего на несколько дней у них появлялись температура, озноб, лихорадка. Важно, что после этого опухоль или уменьшалась, или вообще исчезала. К сожалению, этот метод имел недостаток: многие пациенты умирали именно от воспаления, не сумев перенести заражение. Ученый решил проблему, приготовив экстракт, состоящий из двух видов убитых бактерий, которые уже не могли вызвать рожистое воспаление, но при введении в опухоль токсина начинали работать: развивались все признаки воспаления, организм начинал бороться и опухоль исчезала. Удивительно, что если смешать раковые клетки и экстракт в искусственных условиях, ничего не произойдет, они соединятся, но реакции не будет. Выходит, что введенное лекарство никак не действовало на сами клетки, но активировало иммунитет организма, который начинал борьбу с опухолью. Болезнь человека была имитацией. Некоторое время препарат «Токсин Коули» выпускался фармацевтической компанией. Метод иммунотерапии был, когда радиотерапия еще не была открыта. Но потом появилась радиация и врачам это показалось удобным: облучил человека и все. А это кардинально проблему не решает.

- Можно говорить о некоторых успехах в области иммунотерапии?

- Да, уже хорошо лечатся такие опухоли, как лим-фома Беркита, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), хориокарциномы, некоторые опухоли детского возраста и системы крови. Прогресс в отношении терапии других (более многочисленных) заболеваний связывают с главным современным успехом в изучении рака - обнаружением молекулярных мишеней, уникальных для раковых клеток. Это дало толчок к развитию одного из наиболее перспективных направлений лекарственного лечения онкологических заболеваний - таргетной, то есть целевой терапии, предполагающей использование препаратов, мишенью которых служат молекулы, синтезирующиеся только опухолевыми клетками. Однако на практике выявляется несостоятельность стратегии молекулярной таргетной терапии

как средства борьбы с раком из-за чрезвычайной гетерогенности опухолей. Оказалось, что не существует двух одинаковых клеток в одной опухоли или двух одинаковых клеток в разных опухолях. Тем не менее в мировой клинической практике используются 52 новых таргетных препарата, около 200 находятся на 2-й и 3-й фазах клинических исследований. Даже в Российской Федерации разрешены к применению более 30 таргетных противоопухолевых лекарственных средств. Однако факт наличия такого большого числа препаратов не говорит о благополучии в этой области.

- Как в этой связи решили действовать белорусские ученые?

- Мы считаем, что разрабатывать один препарат бесполезно, нужно одновременно вводить несколько, но с разными механизмами действия. Для этого нужно найти мишени, которые есть лишь в опухолевой клетке. Изучив специальную литературу, мы их нашли. Первая - теломе-раза - фермент, функционирующий в клетках 85% раковых опухолей и обеспечивающий их бессмертие. Задача этого фермента - восстанавливать длину теломер - концевых участков хромосом, сокращающихся при каждом делении клетки. Эта процедура не позволяет раковым клеткам запрограммировано умереть через 60-70 делений, как это происходит со здоровыми клетками. Ученым удалось найти ингибитор, инактивирующий теломеразу при введении в организм, но, к сожалению, это химиотерапия, для нее свойственны побочные эффекты, которые люди выдержать не могут. Мы обратили внимание на статью немецких ученых, в которой теломеразу предлагалось не ингиби-ровать, а наоборот - активировать и подложить ей модифицированный субстрат, из которого она эти теломеры будет достраивать. После проверки множества соединений был найден 6-тио-дезоксигуанозин - аналог обычного нуклеозида, присутствующего в любой ДНК, но содержащего в шестом положении азотистого основания серу.

В клетке он претерпевает стадию метаболической активации, превращаясь в субстрат для теломеразы - модифицированный нуклеозидтрифосфат. В итоге теломеры получаются «бракованными», что является сигналом к апоптозу -раковая клетка погибает. Но если немецкие ученые взяли химически синтезированный 6-тио-дезоксигуанозин, то мы синтезировали его сами при помощи ферментов, что в дальнейшем должно понизить уровень побочных эффектов препарата. Сейчас мы ищем партнеров, чтобы проверить противоопухолевую активность этого соединения, так как наш профиль - микробиологический, сами проверять на клетках и животных мы не можем.

Второй нашей мишенью стал фосфатидилсерин -фосфолипид, состоящий из липида, фосфорной кислоты и серина. Недавно зарубежные исследования показали, что у здоровых клеток фосфатидилсерин находится внутри, а у раковых - с внешней стороны клетки. Это стало сенсацией. Ученые так долго искали ахиллесову

пяту раковых опухолей: сотни генов, тысячи мутаций, а мишень - вот она - цельтесь в нее! И мы решили прицелиться - создать оригинальный препарат, состоящий из двух сшитых вместе белков: аннексина-А5 и аденозин-дезаминазы. Первый мы планируем использовать в качестве транспортера, он избирательно связывается с фосфа-тидилсерином, а роль второго - ликвидировать аденозин; это - наша идея, нигде в мире этого еще не делали. У нас есть ранее сконструированные штаммы-продуценты обоих белков, и сейчас наша лаборатория молекулярной биотехнологии Института микробиологии НАН Беларуси занимается их соединением в химерную конструкцию. Самый главный вопрос: не исчезнет ли после этого активность аденозиндезаминазы?

- Если результат будет положительным, то каков механизм действия препарата в организме больного?

- Введенный препарат станет искать фосфатидил-серин, окружающий опухолевые клетки, концентрироваться там, после чего начнет работать аденозиндезами-наза. Схожими вопросами также занимается профессор М. Ситковский (США), который в 2006 г. заявил, что решил парадокс Хеллстрома, заключающийся в том, что в организме каждого онкологического больного одновременно существуют опухолевые клетки и противоопухолевые клетки-киллеры. Многие опухоли буквально насыщены последними, но они «спят», и «снотворным» для них служит нуклеозид аденозин, который выделяется опухолью в большой концентрации и блокирует специальные рецепторы на клетках-киллерах. Из-за этого клетки-киллеры теряют способность уничтожать рак. Получается, что задача онкологов - разбудить их. Группа Ситковского синтезировала и запатентовала химическое соединение, которое при введении мышам взаимодействовало с рецепторами и выключало действие аденозина.

Но этот подход плох тем, что рецепторы адено-зина есть не только на раковых и иммунных клетках, но и на клетках сердца, печени, селезенки, мозга. Получается, что молекулы лекарства будут вмешиваться в нормальные процессы организма. Чтобы этого избежать, придется выбирать очень узкое фармакологическое окно. И, возможно, оно будет отдельным для каждого человека. Мы же подошли к этой проблеме иначе. Решили не создавать помехи аденозину, а убрать его вообще при помощи фермента аденозиндезаминазы, превратив в безобидный инозин. Это хорошо тем, что нет непосредственного кил-линга клеток и селекции устойчивости, которая приводит к метастазам, убивающим человека. В нашем варианте лекарство будет связываться только с опухолевыми клетками, удаляя аденозиновое «снотворное», мешающее противоопухолевым клеткам-киллерам выполнять свои функции. Если это сработает, препарат оправдает все наши многолетние усилия. СИ

Дарья ПРОНЬКО

31