CC BY
75
Клиническая медицина. 2018; 96(4) 361 DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-361-364_
Заметки и наблюдения из практики
Заметки и наблюдения из практики
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.151.514-021.6-036.1
Барламов П.Н.1, Васильева Э.Р.2, Голубева М.Е.2, Желобов В. Г.1, Старикова О.С.1, Шутылев А.А.3
ПРИОБРЕТЁННАЯ ИНГИБИТОРНАЯ ФОРМА ГЕМОФИЛИИ
ТБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А.Вагнера» Минздрава России, 614990, Пермь;
2ГБУЗ ПК «Клиническая медико-санитарная часть № 1», 614077, Пермь; 3ГБУЗ ПК «Городская клиническая поликлиника № 5», 614077, Пермь
В статье представлено клиническое наблюдение и обзор литературы, посвящённой современному представлению об этиологии, патогенезу, клинике, диагностике и лечению приобретённой формы гемофилии. К л ю ч е в ы е с л о в а: гемофилия; приобретённая; ингибиторная; лечение.
Для цитирования: Барламов П.Н., Васильева Э.Р., Голубева М.Е., Желобов В.Г., Старикова О.С., Шутылев А.А. Приобретённая ингибиторная форма гемофилии. Клин. мед. 2018; 96(4): 361-364. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-361-364
Для корреспонденции: Барламов Павел Николаевич - д-р мед. наук, доц., проф.; е-mail: pavel-barlamov@yandex.ru
Barlamov P.N.1, Vasilieva E.R.2, Golubeva M.E.2, Zelobov V.G.1, Starikova O.S.1, Shutylev A.A.3
ACQUIRED INHIBITORY FORM OF HEMOPHILIA
'E.A. Wagner Perm State Medical University, 614990, Perm, Russia;
2Clinical mediko-a sanitary part № 1, 614077, Perm, Russia;
3City clinical polyclinic № 5, 614077, Perm, Russia
The article presents a brief review of the literature on the current understanding of the etiology, pathogenesis, clinic, diagnosis and treatment of the acquired form of hemophilia, as well as the clinical case of this pathology with successful treatment. Key words: hemophilia; acquired; inhibitory; treatment.
For citation: Barlamov P.N., Vasilieva E.R., Golubeva M.E., Zelobov V.G., Starikova O.S., Shutylev A.A. Acquired inhibitory form of hemophilia. Klin. med. 2018; 96(4): 361-364. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-361-364
For correspondence: Barlamov Pavel Nikolaevich, doctor of medical sciences, associate professor: е-mail: pavel-barlamov@yandex.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship. Information about authors:
Barlamov P.N., http://orcid.org/0000-0002-8704-692 Vasileva E.R., https://orcid.org/0000-0002-0267-9729 Golubeva M.E., https://orcid.org/0000-0002-7028-1907 Zhelobov V.G., http://orcid.org/0000-0003-0780-3116 Starikova O.S., https://orcid.org/0000-0001-8158-8210 Shutylev A.A., http://orcid.org/0000-0003-2859-4229
Received 24.12.17 Accepted 20.02.18
В представлении большинства врачей гемофилия является наследственным заболеванием. В то же время на долю приобретённых форм приходится 0,5-4 случаев на 1 млн населения в год [1]. Именно в связи с такой редкой встречаемостью и установкой на наследственный характер этого заболевания оно диагностируется поздно. Развитие приобретённой формы гемофилии связано с выработкой организмом аутоантител к факторам свёртывания крови. Чаще выявляются антитела к фактору VIII в силу относительно большой молекулярной массы этого белка (2-4,5 млн дальтон) - приобретённая гемофилия типа А (ПГА).
Как известно, врождённой гемофилией страдают только мужчины, частота же приобретённой гемо-
филии среди мужчин и женщин примерно одинакова. Что касается возраста пациентов, то, по данным Европейского регистра ПГА, имеется 2 возрастных пика: в возрасте от 20 до 40 лет (у женщин; этиологию образования ингибитора в этой группе связывают с беременностью и родами), а также в возрасте старше 60 лет [2].
Этиология развития приобретённой гемофилии неизвестна. Примерно в 50% случаев у больных этим заболеванием сопутствующих болезней не выявляется (идиопатическая форма ПГА), однако у 20% пациентов наблюдается аутоиммунная патология, ещё у 20% -злокачественные новообразования, у 10% ПГА связана с беременностью, родами и послеродовым периодом [3].
Также имеются данные, что ПГА может быть ассоциирована с приёмом некоторых лекарственных препаратов [4], сахарным диабетом, вирусными гепатитами В и С [5].
При первичной диагностике ПГА на первый план выступают изменения в коагулограмме: удлинение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) и времени свёртывания при сохранении в пределах нормальных значений показателей протром-бинового времени, тромбинового времени, концентрации фибриногена, времени кровотечения и количества тромбоцитов. Обнаружение снижения уровня фактора VIII и выявление его ингибитора подтверждают диагноз. Количество ингибитора определяется методом Бетезда и выражается в Бетезда-единицах (БЕ): 1 БЕ - количество антител, способное на 50% снизить активность фактора VIII в нормальной донорской плазме при инкубации её в течение 2 ч при температуре 37°С с плазмой пациента.
Примерно в 5-30% случаев врождённая гемофилия А осложняется образованием ингибитора [6]. Его называют ингибитором первого порядка, и активность его находится в линейной корреляции с активностью фактора VIII. Активность же ингибитора при ПГА (ингибитор второго порядка) не имеет математической зависимости от активности фактора VIII [4].
Клинически ПГА проявляется кровоизлияниями в подкожную жировую клетчатку, мышцы, забрюшин-ное пространство, а также в слизистые оболочки, головной мозг [7]. Важным клиническим отличием от наследственной формы является отсутствие гемартрозов.
Для купирования кровотечений при ПГА применяют препараты с шунтирующим механизмом действия: активированный концентрат протромбинового комплекса FEIBA - по 50-10° МЕ/кг каждые 8-12 ч с максимальной суточной дозой 200 МЕ/кг; препарат ре-комбинантного активированного фактора VII -новосэ-вен (коагил) - по 60-120 мкг/кг с интервалом введения 2-3 ч. Эффективность указанных препаратов примерно равна и составляет 93% [8].
Терапией первой линии для снижения образования ингибитора фактора VIII являются глюкокортикосте-роиды (самостоятельно или в сочетании с циклофосфа-ном). В качестве терапии второй линии выступает препарат анти CD20 моноклональных антител ритуксимаб. Имеются данные о том, что применение ритуксимаба является наиболее предпочтительным для ликвидации ингибитора в геронтологической практике [9]. При высоком титре антител у пациентов оправдано применение плазмафереза и иммуносорбции.
Ранее нами описан [10] случай послеродовой приобретённой ингибиторной формы гемофилии у молодой женщины. В настоящей статье мы демонстрируем случай запоздалой диагностики, но тем не менее успешного лечения приобретённой ингибиторной формы гемофилии с антителами к фактору VIII у пожилой женщины.
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(4) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-361-364
Clinical notes and case reports
Приводим клиническое наблюдение.
Б о л ь н а я Р., 79 лет, при поступлении предъявляла жалобы на общую слабость, спонтанные синячки, располагающиеся преимущественно на нижних конечностях. Примерно за 2 нед до госпитализации при массаже плечевого сустава образовалась массивная гематома на плече и спине.
Первые изменения в коагулограмме выявлены в сентябре 2015 г.: удлинение АПТВ до 63 с (норма 24-38 с), снижение уровня фактора VIII до 2% (норма 50-150%), небольшое снижение уровня фактора IX до 45% (норма 50-150%), увеличение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов до 28 мг% (норма до 4 мг%), Д-димера до 2764 мкг/л (норма 0-500 мкг/л) и антитромбина III до 132% (норма 70-120%). Наблюдались нормохромная анемия: эритроциты 3,32 • 1012/л (норма 3,5-4,7 • 1012/л), гемоглобин 102 г/л (норма 120-140 г/л), цветовой показатель 31 пг (норма 28-33 пг), тромбо-цитоз - 414 • 109/л (норма 150-370 • 109/л) и ускоренная СОЭ - 60 мм/ч (норма 2-15 мм/ч). Повышены уровень ферритина - 237,5 мкг/л (норма 12-125 мкг/л) и желе-зосвязывающая способность сыворотки - 73 мкмоль/л (норма 53-63 мкмоль/л). Уменьшено содержание сывороточного железа - 10,7 мкмоль/л (норма 11,6430,43 мкмоль/л).
Биохимический анализ крови: без отклонений. Уровень тиреотропного гормона, антител к тиреоперокси-дазе, антител к тиреоглобулину, тироксина, С-пептида в пределах нормы. Повышен уровень гликированного гемоглобина - 10,7% (норма 4,5-6,3%). Гликемический профиль: 20,7-4,6-9,8 ммоль/л.
ЭКГ: признаки гипертрофии миокарда левого желудочка.
Ультразвуковое исследование: увеличение печени, картина стеатоза, хронического калькулёзного холецистита. Проведена коррекция уровня гликемии и желе-зодефицитной анемии, однако спонтанное появление гематом на коже конечностей продолжалось.
При госпитализации в декабре 2015 г. вновь обнаружены увеличение АПТВ (до 54 с), повышенная СОЭ (до 68 мм/ч), нормохромная анемия: эритроциты 2,48 • 1012/л, гемоглобин 78 г/л, цветовой показатель
31.5 пг, ретикулоциты 2,4%, железосвязывающая способность сыворотки 78,6 мкмоль/л, уровень сывороточного железа нормализовался (13,2 мкмоль/л). Количество тромбоцитов также нормализовалось (311 • 109/л). Значения МНО и протромбинового времени находились в допустимых пределах. Среди биохимических показателей крови выявлено повышение глюкозы до
21.6 ммоль/л, щёлочной фосфатазы до 229 ЕД/л (норма 0-200 ЕД/л) и мочевины до 13,0 ммоль/л (норма 1,7-8,3 ммоль/л); остальные показатели в норме. Фиброэзофа-гогастродуоденоскопия: гастродуоденит, недостаточность привратника.
Колоноскопия: хронический внутренний геморрой вне обострения, полиповидное образование сигмовидной кишки (взята биопсия, но результат неизвестен),
Клиническая медицина. 2018; 96(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-361-364
Заметки и наблюдения из практики
дивертикулёз сигмовидной кишки, хронический колит.
При ультразвуковом исследовании обнаружены кисты правой почки. Во время госпитализации пациентка получала фенюльс ( 2 таблетки в сутки), сахароснижа-ющую терапию.
После выписки держались рецидивирующие спонтанные гематомы. В исследованиях, проведённых ам-булаторно, вновь выявлено увеличение АПТВ до 75,8 с, снижение уровня фактора VIII до 24%, повышение количества фибриногена до 6,0 г/л (норма 2-4 г/л), нор-мохромная анемия (количество эритроцитов нормализовалось - 3,681012/л, гемоглобин 106,6 г/л, цветовой показатель 29,8 пг), повышенная СОЭ (36 мм/ч). Важно отметить, что в пределах нормы находились показатели индуцированной агрегации тромбоцитов (с АДФ - 56%, с адреналином - 55%, с ристомицином - 69%, с коллагеном - 61%), а также МНО, протромбинового и тром-бинового времени, Хагеман-зависимого фибринолиза.
Профессиональную вредность отрицает. Количество беременностей неизвестно, роды - 2. Геморрагических проявлений у родственников не отмечается. Перенесла гепатит А. Страдает ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, жёлчно-каменной болезнью, сахарным диабетом 2-го типа - получает диабетон (60 мг утром) и хумулин (10/8 ЕД). Аллергологический анамнез спокоен. Вредные привычки отрицает.
При физикальном обследовании внутренних органов, кроме геморрагического синдрома, проявляющегося подкожными гематомами и единичными синяками, обращало на себя внимание увеличение печени (на 1 см ниже рёберной дуги). Кроме того, определялось по -вышение артериального давления до 150/90 мм рт. ст., глухость тонов, акцент II тона на аорте. Выявлены сниженный уровень гемоглобина (113 г/л) при нормальном содержании эритроцитов (3,71 • 109/л), повышенная СОЭ (37 мм/ч), увеличенная длительность кровотечения по Дюке - более 5 мин (норма 2-4 мин). Увеличение АПТВ более 180 с. При добавлении плазмы донора к плазме пациентки в соотношении 1:1 наблюдалось увеличение АПТВ до 61 с, что косвенно свидетельствовало о наличии ингибитора в плазме пациентки. Содержание витамина В12 и фолиевой кислоты в норме. Биохимические показатели в пределах допустимых значений (в том числе трансаминазы, общий белок, креатинин, билирубин, лактатдегидрогеназа, мочевая кислота, С-реактивный белок, ревматоидный фактор, антистрептолизин О), за исключением глюкозы (8,88 ммоль/л). Содержание фактора VIII уменьшено до 1%. Кроме того, в плазме пациентки обнаружен ингибитор фактора VIII в количестве 5532,3 БЕ.
С учётом снижения уровня фактора VIII и обнаружения в высоком титре его ингибитора, а также гема-томного типа кровоточивости диагностирована коагу-лопатия по типу ингибиторной формы гемофилии.
До выявления ингибитора пациентка получала ами-нокапроновую кислоту (100 мл внутривенно), дицинон
(3 таблетки в сутки), феррум-лек (2 таблетки в сутки), фолиевую кислоту (3 таблетки в сутки), лозартан (50 мг утром), амлодипин (10 мг вечером), капотен (25 мг ситуационно при подъёме артериального давления), ве-рошпирон (50 мг в обед).
Учитывая возраст пациентки и сопутствующие заболевания, сразу применили вторую линию и назначили ритуксимаб: 22 июня - в дозе 200 мг, 30 июня - 500 мг. Лечение пациентка перенесла удовлетворительно, без осложнений и рецидивов геморрагического синдрома. В дальнейшем (октябрь 2016 г. и февраль 2017 г.) вновь проведено два курса ритуксимаба по 2 инъекции (500 мг) с интервалом 7 дней. Лечение переносила хорошо, геморрагический синдром не рецидивировал. Фоновая терапия: ди-цинон (250 мг 2 раза в сутки), нипертен (2,5 мг/сут), нифекард ХЛ (30 мг/сут), эналаприл (20 мг/сут), диа-бетон МВ (60 мг/сут), хумулин НПХ (утром 8 ЕД, вечером 10 ЕД), верошпирон. Нормализовались показатели красной крови (07.02.17 - эритроциты 4,6 • 1012/л, гемоглобин 139 г/л), значение АПТВ 28,6 с. Уровень фактора VIII: 26.10.15 - 2%; 20.06.16 - 1%; 05.07.16 - 1%; 21.11.16 - 4%; 07.02.17 - 20%. По состоянию на 1 ноября 2017 г. состояние пациентки стабильное, геморрагический синдром не рецидивирует.
Диагноз. Основной: коагулопатия неясного генеза (дефицит фактора VIII).
Осложнения: накожный провокационный геморрагический синдром.
Сопутствующий: сахарный диабет 2-го типа, инсу-линозависимый, субкомпенсированный. Липодистро-фия печени. Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения II функционального класса. Гипертоническая болезнь II степени, 3 стадии, риск 4. Хроническая сердечная недостаточность ПА/II функционального класса. Ожирение II степени по абдоминальному типу. Метаболический синдром. Жёлчно-каменная болезнь. Хронический калькулёзный холецистит вне обострения. Полиповидное образование сигмовидной кишки. Ди-вертикулёз сигмовидной кишки. Хронический колит.
Интерес описанного случая представляется в относительной сложности диагностики приобретённой ингибиторной формы гемофилии в связи с его редкой встречаемостью. Этиология возникновения заболевания в нашем наблюдении осталась неизвестной. Однако наличие СД у пациентки согласуется с данными литературы [5] о частом сочетании этих заболеваний. Вызывает интерес также успешное применение ритук-симаба.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Л И Т Е РАТ У РА (остальные источники см. REFERENCES)
4. Прасолов Н.В., Буланов А.Ю., Шулутко Е.М., Орёл Е.Б. Приобретённая гемофилия у пожилых пациентов. Клиническая геронтология. 2015; 21(9-10): 16-24.
6. Чернов В.М. Международное рабочее совещание «Ингибитор-ная гемофилия: скрининг, диагностика, лечение. Украина, Киев, 3 июня 2009 г. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2009; 8(3): 33-9.
10. Барламов П.Н., Щекотов В.В., Шутылев A.A., Голубева М.Е., Мересий С.В., Селезнева Е.О. и др. Послеродовая приобретённая гемофилия. Клиническая медицина. 2015; 93 (10): 67-71.
REFERENCES
1. Giangrande P. Acquired hemophilia. Treatment of Hemophilia. WFH Congress. Montreal; 2005: 38.
2. Franchini M., Tagliaferri A., Mannucci P. The management of hemophilia in elderly patients. Clin. Int. Aging. 2007; 2(3): 361-8.
3. Ewenstein B.M., Putnam K.G., Bohn R.L. Nonhemophilic inhibitors of coagulation. In: Kitchens C.S., Alving B.M., Kessler C.M., ed. Consultative hemostasis and thrombosis. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 2002: 75-90.
4. Prasolov NV, Bulanov A.Yu., Shulutko EM, Eagle E.B. Acquired hemophilia in elderly patients. Кlinicheskaua gerontologiya. 2015; 21 (9-10): 16-24. (in Russian)
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(4) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-4-361-364
Clinical notes and case reports
5. Dentale N., Fulgaro C., Guerra L. Acquisition of factor VIII inhibitor after acute hepatitis C virus infection. Blood. 1997; 90: 3233-4.
6. Chernov VM International workshop «Inhibitory hemophilia: screening, diagnosis, treatment». Ukraine, Kiev, June 3, 2009. Vo-prosy gematologii/onkologii i immynopatologii v pediatrii. 2009; 8 (3): 33-9. (in Russian)
7. Wootla B., Mahendra A., Dimitrov J. Factor VIII - hydrolyzing IgG in acquired and congenital hemophilia. FEBSLetters. 2009; 583(15): 2565-72.
8. Baudo F., Collins P., Huth-Kuhne A. Management of bleeding in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Hemophilia (EACH2) Registry. Blood. 2012; 120(1): 39-46.
9. Franchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: systematic review. Critical reviews in Oncology. Hematology. 2007; 63(1): 47-55.
10. Barlamov P.N., Shchekotov V.V., Shutylev A.A., Golubeva M.E., Meresiy S.V., Selezneva E.O. et al. Postpartum acquired hemophilia. Klinicheskaya meditsina. 2015; 93(10): 67-71. (in Russian)
Поступила 24.12.17 Принята в печать 20.02.18
