CC BY
1153
медицинским совет 2015 | № 9
Т.В. ОВСЯННИКОВА, д.м.н., профессор, И.А. КУЛИКОВ, к.м.н.
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ МОНОТЕРАПИИ ЭСТРОГЕНАМИ
В статье представлены данные об особенностях возникновения и течения хирургической менопаузы у женщин репродуктивного возраста. Обсуждены принципы ведения данного контингента женщин, возможности гормональной терапии, в частности монотерапия препаратами эстриола.
Ключевые слова:
климактерий перименопауза хирургическая менопауза овариэктомия эстрогены
урогенитальные расстройства менопаузальная гормональная терапия эстриол
Эстрогены являются основными гормонами женского организма и синтезируются в основном яичниками. В незначительном количестве эти гормоны продуцируют плацента, жировая и другие периферические ткани. Связываясь со специфическими рецепторами, эстрогены прежде всего оказывают влияние на репродуктивную систему. Экстрагенитальный эффект заключается в регуляции состояния молочных желез, кожи, кост-но-мышечной системы, обмена веществ, особенностей роста волос и др. [3, 4].
Натуральные эстрогены в организме женщины представлены эстроном, эстриолом и эстрадиолом. Последний из них обладает наибольшей биологической активностью. В период физиологического угасания функции яичников или после их хирургического удаления практически у всех женщин развиваются климактерические нарушения различной степени выраженности - от легких вазомоторных до тяжелых метаболических (урогениталь-ная атрофия, остеопороз, атеросклероз).
Н азн ач ение м енопаузальной гормон альн ой терапии (МГТ) (этот термин используют в настоящее время вместо устаревшего «заместительная гормонотерапия») предусматривает поддержку состояния здоровья женщины в пери- и постменопаузе. Цель МГТ - частично восполнить сниженную функцию яичников при дефиците половых гормонов, используя минимально достаточные дозы гормональных препаратов, которые реально улучшили бы общее состояние больных, обеспечили бы профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождались бы побочными эффектами [5].
Показаниями для назначения МГТ в настоящее время являются:
■ вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна,
■ симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция,
■ профилактика и лечение остеопороза,
■ низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии и мышечные боли,
■ преждевременная и ранняя менопауза,
■ овариэктомия.
Женщины репродуктивного возраста после оперативного удаления яичников представляют собой наиболее сложную группу с ранним появлением симптомов климактерия и требуют максимально быстрого медикаментозного лечения.
Частота оперативных вмешательств на матке и придатках в мире в настоящее время, к сожалению, достаточно высока. Несмотря на то что пик этих операций приходится на 42,9 года, значительную часть операций на яичниках производят в 20-39 лет [1]. Несмотря на общепринятую в гинекологической клинике тактику максимально щадящих оперативных вмешательств на репродуктивных органах, особенно у молодых женщин, сохранить яичники удается не всегда. В результате развивается искусственная или хирургическая менопауза [2, 3].
Термин «хирургическая менопауза» применяют по отношению к женщинам, менструальная функция которых была прекращена в результате оперативного удаления яичников, когда производится:
■ овариэктомия без гистерэктомии,
■ овариэктомия с гистерэктомией,
■ гистерэктомия с сохранением одного/обоих яичников или части яичников после их резекции.
Овариэктомию без гистерэктомии чаще всего проводят у женщин репродуктивного возраста с тубоовариаль-ными образованиями, кистомами или раком молочной железы.
Овариэктомия с удалением матки - самый распространенный вариант операций. Нередко основным показанием к ним служит удаление только матки, а вопрос об удалении яичников хирург принимает во время операции.
При первых двух вариантах оперативного вмешательства тяжелые эстроген-дефицитные состояния и первые симптомы хирургической менопаузы развиваются очень быстро: нередко уже на 1-2-е сут. после операции у пациентки появляются ранние (вазомоторные) симптомы климактерия [4].
медицинский ^^^ совет 2015 | № 9
При третьем варианте оперативного вмешательства у большей части женщин климактерические симптомы развиваются постепенно, и яичники, даже после оперативного вмешательства, функционируют практически до возраста естественной менопаузы. У 20-50% женщин функция яичников прекращается в ближайшие дни или месяцы, т. е. задолго до возраста естественной менопаузы.
При наступлении естественной менопаузы уровень эстрогенов снижается в течение нескольких лет постепенно и организм женщины адаптируется к жизни в условиях гипоэстрогении. При хирургической менопаузе у 70-90% женщин в течение нескольких дней после операции развивается синдром постовариэктомии и клиническая картина менопаузы.
При хирургической менопаузе у 70- 90% женщин в течение нескольких дней после операции развивается синдром постовариэктомии и клиническая картина менопаузы
Овариэктомия, выполненная в репродуктивном возрасте, приводит к системным изменениям уже в первые месяцы после операции. Ранние вазомоторные симптомы менопаузы - приливы и ночная потливость появляются после операции и нарастают все последующие дни. У меньшей части женщин приливы появляются через 2-4 нед., а иногда и позже. Позднее присоединяется тахикардия, плаксивость, нарушение сна и другие симптомы [2, 4]. Наряду с развитием вазомоторных проявлений, усиливаются урогенитальные расстройства (сухость и гиперемия слизистой оболочки, зуд, жжение, диспареу-ния), а также поздние (обменные) и наиболее тяжелые -сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и остеопороз. Все эти нарушения развиваются на несколько лет раньше, если сразу после операции не назначается МГТ.
Современные режимы МГТ включают в себя несколько вариантов и зависят от периода менопаузы и наличия матки [5]:
I - монотерапия эстрогенами или прогестагенами;
II - комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме в фазе менопаузального перехода и в перименопаузе;
III - монофазная комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме в постменопаузе.
При хирургической менопаузе начинать лечение постовариэктомического синдрома необходимо в первые недели после операции. Согласно указаниям клинических рекомендаций, решение о проведении МГТ, в частности монотерапии эстрогенами, принимается индивидуально с учетом жалоб, симптомов дефицита эстрогенов, качества жизни и показателей здоровья, а также учитывая индивидуальные факторы риска, такие как возраст, длительность хирургической менопаузы и риск венозной тромбоэмболии, инсульта, ИБС и рака молочной железы [5]. Схема и препараты подбираются врачом индивидуально, с учетом возраста женщины, наличия или отсут-
ствия матки, причины, по которой произведена операция, и наличия сопутствующей патологии. Несмотря на то что средняя продолжительность монотерапии эстрогенами в перименопаузе составляет 7 лет, при хирургической менопаузе длительность лечения может быть различной и прием гормонов желательно продолжать до возраста естественной менопаузы [4, 5]. Решение о продолжительности МГТ принимается индивидуально с учетом цели терапии (уменьшение симптомов климактерия) и объективной оценки индивидуального баланса пользы и риска врачом и пациенткой.
МГТ у данного контингента больных включает в себя как монотерапию эстрогенами, так и сочетание ее с прогестагенами. Женщинам после овариэктомии в сочетании с гистерэктомией показана системная монотерапия эстрогенами. Однако если показанием к гистерэктомии являлся аденомиоз, то этим пациенткам назначается только комбинированная терапия эстроген-гестагенными препаратами.
Женщинам после овариэктомии с сохраненной маткой для защиты эндометрия рекомендуется терапия комбинированными эстроген-гестагенными препаратами.
При проведении монотерапии эстрогенами используют препараты, содержащие 17р-эстрадиол, эстрадиола валерат, эстриол, в циклическом или непрерывном режиме. Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (гели, пластыри); вагинальный (таблетки/кремы/ свечи/кольца).
Пероральный путь введения эстрогенов прост и удобен в применении, однако имеет свои «за» и «против» (табл.).
Для коррекции климактерических расстройств, как правило, применяют натуральные эстрогены.Натуральные эстрогены по химической структуре идентичны эстрадио-лу, который продуцируется в организме женщины. У нас в стране зарегистрированы и применяются трансдермаль-ные формы в виде геля (Дивигель, Эстрожель) и пластыря (Климара), вагинальные формы в виде крема и свечей (Овестин) и таблетированные препараты (Овестин, Прогинова).
Пероральный препарат Овестин содержит эстриол в дозе 2 мг.
Таблица. Преимущества и недостатки пероральной гормонотерапии [5]
Преимущества Недостатки
Простота в употреблении Требуется повышенная доза
Большой клинический опыт применения Различная абсорбция
Дешевая Слабая абсорбция при болезнях или операциях на ЖКТ
В одну таблетку могут быть добавлены пероральные гестагены Все таблетки содержат лактозу
Повышает ЛПВП Нейтральный эффект при повышении триглицеридов
Снижает ЛПНП и аполипопротеин (а) Соотношение эстрадиола и эстрона в сторону эстрона
медицинский ^^^ совет 2015 | № 9
Овестин (эстриол 2 мг) зарегистрирован в России в виде таблетированной формы. Эффективность и безопасность назначения эстриола внутрь для лечения климактерического синдрома у женщин в перименопаузе была продемонстрирована в исследованиях японских ученых [6, 8]. При изучении эффективности различных препаратов вместительной гормональной терапии A. Kathleen и N. Head пришли к выводу, что «эстриол - один из гормонов, который официальная медицина практически полностью игнорирует, но он имеет перспективы по эффективности лечения климактерических симптомов при меньшем числе побочных эффектов» [7].
Назначение эстриола в дозе 2 мг/сут внутрь в течение 12 мес. является эффективным средством для лечения климактерического синдрома. К 6-му мес. от начала терапии было отмечено достоверное снижение уровня ФСГ и повышение эстрадиола при нормализации индекса Купермана у 93% женщин
В клинических исследованиях, проведенных у женщин с естественной и хирургической менопаузой, было показано, что назначение эстриола в дозе 2 мг/сут внутрь в течение 12 мес. является эффективным средством для лечения климактерического синдрома [6, 8]. К 6-му мес. от начала терапии было отмечено достоверное снижение уровня ФСГ и повышение эстрадиола при нормализации индекса Купермана у 93% женщин. В то же время показатели липидного обмена и функции печени, костный метаболизм и артериальное давление при назначении эстриола в течение 12 мес. оставались на уровне до начала терапии.
При выраженных вазомоторных симптомах климактерия после операции рекомендуется назначение эстриола (Овестин) по 2 мг перорально 1 раз в сутки (максимально 8 мг) в течение 4 нед. После купирования симптомов доза постепенно снижается до 1-2 мг/сут. Как правило, женщинам с удаленной маткой можно назначать монотерапию эстрогенами без добавления прогестагенов в течение 5 лет и более.
До начала терапии и в процессе назначения непрерывных режимов терапии эстрогенами показано клиническое и инструментальное обследование согласно практическим рекомендациям «Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста» (2014).
Противопоказаниями к назначению монотерапии эстриолом являются:
■ выявленные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли (рак молочной железы, рак эндометрия);
■ влагалищное кровотечение неясной этиологии;
■ подтвержденная венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия) в течение последних 2 лет;
■ венозная тромбоэмболия в анамнезе или тромбоз, если не проводится терапия антикоагулянтами;
■ сахарный диабет с ангиопатией;
■ серповидно-клеточная анемия;
■ нарушение мозгового кровообращения;
■ беременность и лактация;
■ повышенная чувствительность к активному и/или вспомогательным веществам препарата.
Монотерапия эстриолом в дозе 2 мг позволяет быстро купировать климактерические симптомы в ближайшее время после оперативного удаления яичников и получить положительный результат в отношении вазомоторных проявлений хирургической менопаузы.
Другая важная цель МГТ, кроме коррекции вазомоторных симптомов, - профилактика и лечение урогениталь-ной атрофии (УГА), возникающей на фоне выраженной гипоэстрогении [9-11]. Следствием УГА становится гени-тоуринарный менопаузальный синдром (ГМС) - комплекс симптомов со стороны нижних отделов мочеполовой системы, частота и степень выраженности которых нарастает с возрастом женщины [12-19]. Так, если в 55-60 лет жалобы на урогенитальные расстройства предъявляют 30% женщин, то в возрастной группе 75 лет и старше -уже около 60%. Основными проявлениями ГМС служат симптомы атрофического цистоуретрита и атрофического вагинита: сухость слизистой оболочки влагалища, диспа-реуния, поллакиурия, никтурия, неудержание и недержание мочи. В 78% случаев симптомы атрофических цистоуретрита и вагинита сочетаются [15-17, 20-22]. Патогенез ГМС обусловлен снижением уровня эстрогенов в перименопаузе и постменопаузе и замедлением пролифератив-ных процессов в слизистой оболочке влагалища, следствием чего становятся:
■ практически полное исчезновение гликогена и элиминация лактобактерий [16, 17, 19, 20];
■ возрастание опасности инфекционных заболеваний влагалища и восходящей уроинфекции;
■ ишемизация влагалища вследствие уменьшения диаметра артерий, снижения количества мелких сосудов, истончения их стенок, что обусловливает сухость и диспа-реунию.
Сочетание ишемических и атрофических процессов в слизистой оболочке влагалища по мере увеличения длительности климактерия приводит к снижению транссудации и усугублению симптомов атрофического вагинита [15, 21, 22]. Критериями тяжести ГМС служат симптомы недержания мочи.
Для лечения ГМС показано применение как системной МГТ, так и гормональной терапии местного действия. При изолированном ГМС, а также при наличии противопоказаний к системной МГТ, нежелании женщины принимать гормонотерапию, при первичном обращении по поводу постменопаузальных и урогенитальных расстройств в возрасте 65 лет и старше целесообразна местная терапия эстроген-содержащими препаратами.
Результаты исследований доказали, что локальная форма эстриола обладает селективностью в отношении эпителиоцитов урогенитального тракта и оказывает минимальное системное действие. Локальная терапия эстриолом способствует восстановлению влагалищного
медицинский ^^^ совет 2015 | № 9
эпителия и основных элементов соединительной ткани -коллагена и эластина, нормализации рН среды и микрофлоры во влагалище.
Локальная форма эстриола обладает селективностью в отношении эпителиоцитов урогенитального тракта и оказывает минимальное системное действие. Локальная терапия эстриолом способствует восстановлению влагалищного эпителия и основных элементов соединительной ткани -коллагена и эластина, нормализации рН среды и микрофлоры во влагалище
Специфичность действия эстриола определяют особенности его метаболизма и сродство к соответствующим рецепторам: так, в клетки чувствительных тканей (преимущественно слизистая оболочка нижних отделов урогенитального тракта) эстриол поступает в основном путем пассивной диффузии с дальнейшим образованием комплексов с цитозольными рецепторами и транслокацией в ядро клетки [12, 17, 24-26]. Эстриол взаимодействует с эпителиальными структурами нижних отделов урогенитального тракта относительно непродолжительное время, которого достаточно для получения лечебного эффекта, но недостаточно для взаимодействия с рецепторами к эстрогену, что и определяет раз-
витие побочных эффектов со стороны молочных желез и эндометрия [10, 11, 15, 20].
Овестин для местного применения на основе эстриола эффективен при лечении УГР, вызванных дефицитом эстрогенов в климактерии. Поскольку эстриол обладает короткой продолжительностью действия, то применяемая однократно суточная доза не вызывает пролиферации эндометрия и не требует дополнительной «терапии прикрытия» гестагенами. Кроме того, эстриол может влиять на качество и количество цервикальной слизи, что позволяет использовать его при лечении бесплодия, вызванного цервикальным фактором [23, 27].
Овестин выпускают для местной терапии в виде [23, 28]:
■ вагинальных суппозиториев (0,5 мг эстриола);
■ вагинального крема (1 мг эстриола в 1 г крема).
Продолжительность лечебного курса местной терапии
Овестином - 2-3 нед. ежедневного применения препарата, далее целесообразно проведение поддерживающей терапии, когда крем или свечи Овестин применяют 2 раза в неделю длительно для профилактики симптомов урогенитальных расстройств. Побочные эффекты развиваются редко и проявляются напряженностью молочных желез, тошнотой, задержкой жидкости и гиперсекрецией цервикальной слизи.
Лечебный эффект системной МГТ и местного применения эстриол-содержащих средств напрямую зависит от времени старта лечения: чем раньше оно начато, тем более выражен будет достигнутый результат
ЛИТЕРАТУРА
1. Gokgozoglu L, IsLimye M, Topcu HO, Ozcan U. The Effects of Total Abdominal Hysterectomy on Ovarian function - Serial Changes in Serum Anti-MuLLcrian Hormone, FSH and Estradiol Levels. Adv.Clin.Exp.Med.2014; 23, 5: 821-5.
2. Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М.: МИА, 2005: 685.
3. Гинекологическая эндокринология (под ред. В.Н. Серова, В.Н. Прилепской, Т.В. Овсянниковой). М.: МЕДпресс, 2015: 455-93.
4. Климактерий (под ред. В.П. Сметник). М.: Литера, 2009: 30.
5. Клинические рекомендации. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста Ведение женщин в пери- и постменопаузе. М., 2014: 57.
6. Kentaro Т, Atsushi М, Masako О, I liroko К et aL. Efficacy and safety of oraL estrioL for managing postmenopausal symptoms. Maturitas 2000, 34: 169-77.
7. Kathleen A, I Lead ND. EstrioL: Safety and Hfficacy ALt Med Rev 1998; 3(2): 101-13.
8. Kentaro D, Atsushi M, Masako Y, Kohji M et aL. Safety and Hfficacy of estrioL for symptoms of naturaL or surgicaL menopause. lum.Reprod. 2000; 15, 5: 102-36.
9. Лихачев А.В., Галянская Е.Г., Шевлягина Л.С., Полянская И.Б. Терапия эстроген-дефицитных состояний в климактерическом периоде. Акушерство, гинекология и репродукция -ОРЖИН. 2008; 1: 4-6.
10. Мальцева Л.И., Гафарова ЕА., Гилязова Э.Э. Особенности заболеваний шейки матки, влагалища и вульвы у женщин в постменопаузе и
возможности терапии. Акушерство, гинекология и репродукция - ОРЖИН. 2008; 4: 12-15.
11. Новикова В.А., Федорович О.К., Атанесян Э.Г Комплексная терапия атрофии урогениталь-ного тракта у женщин пременопаузального периода с преждевременной недостаточностью функции яичников. Акушерство, гинекология и репродукция - ОРЖИН. 2008; 7: 14-16.
12. Есефидзе Ж.Т. Сексуальные нарушения и уро-генитальные расстройства у женщин в постменопаузе. Климактерий и менопауза. 2000; 4.
13. Новикова В.А., Федорович О.К., Атанеcян Э.Г Овестин - в комплексной терапии уроваги-нальной атрофии у женщин пременопаузаль-ного периода с преждевременной недостаточностью функции яичников. Гинекология. 2009; 1(11): 60-62.
14. Балан В.Е., Сметник В.П. Урогенитальные расстройства в климактерии. М., 1998.
15. Балан В.Е., Тихомирова Е.В., Ермакова Е.И., Гаджиева, Великая С.В. Урогенитальные расстройства в климактерии: императивные нарушения мочеиспускания в климактерии. Consilium Medicum. 2004; 6(9).
16. Прилепская В.Н., Кулаков В.И. с соавт. Лечение урогенитальных нарушений у женщин в постменопаузе препаратом Овестин. Акушерство и гинекология, 1996.
17. Балан В.Е. Клиническая картина, диагностика и лечение вагинальной атрофии в климактерии. Гинекология, 2009; 2(11): 26-29.
18. Пушкарь Д.Ю., Гумин Л.М. Тазовые расстройства у женщин. Медпресс-информ, 2006.
19. Серов В.Н. Терапия урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстроге-
нов. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 1: 21-35.
20. Есефидзе Ж.Т. Клиника, диагностика и лечение атрофического вагинита в постменопаузе. Русский медицинский журнал. 2001; 9(9).
21. Давидов М.И., Петруняев А.И., Бунова Н.Е. Лечение хронического цистита у женщин в постменопаузе. Урология. 2009; 4: 14-19.
22. Ледина А.В., Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М. Лечение атрофических вуль-вовагинитов у женщин в постменопаузе. Гинекология. 2010; 12(4): 14-17.
23. Инструкция по медицинскому применению препарата Овестин.
24. Ромащенко О.В., Мельников С.Н. Урогенитальные расстройства климактерического периода. Часть 2: современные подходы к терапии. Акушерство, гинекология и репродукция - ОРЖИН. 2008; 4: 4-7.
25. Raz R, Stamm WE. A controLLed triaL of intravaginaL estrioL in postmenopausaL women with recurrent urinary tract infection. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 753-756.
26. ZuLLo MA, PLotti F, CaLcagno M, PaLaia I, Muzii L Manci N, AngioLi R, Panici PB. VaginaL estrogen therapy and overactive bLadder symptoms in postmenopausaL patients after a tension-free vaginaL tape procedure: a randomized cLinicaL triaL.
27. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Роль эстриола в терапии урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе. Урология. 2007; 3: 102-105.
28. Серов В.Н., Жаров Е.В., Перепанова Т.С., Хазан П.Л., Голубева О.Н. Современная патогенетическая терапия урогенитальных расстройств в постменопаузе. Пособие для врачей. М., 2008.
