Научная статья на тему 'Принципы назначения монотерапии эстрогенами'

Принципы назначения монотерапии эстрогенами Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
2219
1143
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
КЛИМАКТЕРИЙ / MENOPAUSE / ПЕРИМЕНОПАУЗА / PERIMENOPAUSE / ХИРУРГИЧЕСКАЯ МЕНОПАУЗА / SURGICAL MENOPAUSE / ОВАРИЭКТОМИЯ / OOPHORECTOMY / ЭСТРОГЕНЫ / ESTROGENS / УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА / UROGENITAL DISORDERS / МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ / ЭСТРИОЛ

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Овсянникова Т.В., Куликов И.А.

В статье представлены данные об особенностях возникновения и течения хирургической менопаузы у женщин репродуктивного возраста. Обсуждены принципы ведения данного контингента женщин, возможности гормональной терапии, в частности монотерапия препаратами эстриола.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The principles for prescribing estrogen monotherapy

The article tells about the occurrence and course of surgical menopause in women of reproductive age. Management principles for this group of patients and options for hormone therapy, in particular estriol monotherapy, are discussed.

Текст научной работы на тему «Принципы назначения монотерапии эстрогенами»



медицинским совет 2015 | № 9

Т.В. ОВСЯННИКОВА, д.м.н., профессор, И.А. КУЛИКОВ, к.м.н.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ МОНОТЕРАПИИ ЭСТРОГЕНАМИ

В статье представлены данные об особенностях возникновения и течения хирургической менопаузы у женщин репродуктивного возраста. Обсуждены принципы ведения данного контингента женщин, возможности гормональной терапии, в частности монотерапия препаратами эстриола.

Ключевые слова:

климактерий перименопауза хирургическая менопауза овариэктомия эстрогены

урогенитальные расстройства менопаузальная гормональная терапия эстриол

Эстрогены являются основными гормонами женского организма и синтезируются в основном яичниками. В незначительном количестве эти гормоны продуцируют плацента, жировая и другие периферические ткани. Связываясь со специфическими рецепторами, эстрогены прежде всего оказывают влияние на репродуктивную систему. Экстрагенитальный эффект заключается в регуляции состояния молочных желез, кожи, кост-но-мышечной системы, обмена веществ, особенностей роста волос и др. [3, 4].

Натуральные эстрогены в организме женщины представлены эстроном, эстриолом и эстрадиолом. Последний из них обладает наибольшей биологической активностью. В период физиологического угасания функции яичников или после их хирургического удаления практически у всех женщин развиваются климактерические нарушения различной степени выраженности - от легких вазомоторных до тяжелых метаболических (урогениталь-ная атрофия, остеопороз, атеросклероз).

Н азн ач ение м енопаузальной гормон альн ой терапии (МГТ) (этот термин используют в настоящее время вместо устаревшего «заместительная гормонотерапия») предусматривает поддержку состояния здоровья женщины в пери- и постменопаузе. Цель МГТ - частично восполнить сниженную функцию яичников при дефиците половых гормонов, используя минимально достаточные дозы гормональных препаратов, которые реально улучшили бы общее состояние больных, обеспечили бы профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождались бы побочными эффектами [5].

Показаниями для назначения МГТ в настоящее время являются:

■ вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна,

■ симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция,

■ профилактика и лечение остеопороза,

■ низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии и мышечные боли,

■ преждевременная и ранняя менопауза,

■ овариэктомия.

Женщины репродуктивного возраста после оперативного удаления яичников представляют собой наиболее сложную группу с ранним появлением симптомов климактерия и требуют максимально быстрого медикаментозного лечения.

Частота оперативных вмешательств на матке и придатках в мире в настоящее время, к сожалению, достаточно высока. Несмотря на то что пик этих операций приходится на 42,9 года, значительную часть операций на яичниках производят в 20-39 лет [1]. Несмотря на общепринятую в гинекологической клинике тактику максимально щадящих оперативных вмешательств на репродуктивных органах, особенно у молодых женщин, сохранить яичники удается не всегда. В результате развивается искусственная или хирургическая менопауза [2, 3].

Термин «хирургическая менопауза» применяют по отношению к женщинам, менструальная функция которых была прекращена в результате оперативного удаления яичников, когда производится:

■ овариэктомия без гистерэктомии,

■ овариэктомия с гистерэктомией,

■ гистерэктомия с сохранением одного/обоих яичников или части яичников после их резекции.

Овариэктомию без гистерэктомии чаще всего проводят у женщин репродуктивного возраста с тубоовариаль-ными образованиями, кистомами или раком молочной железы.

Овариэктомия с удалением матки - самый распространенный вариант операций. Нередко основным показанием к ним служит удаление только матки, а вопрос об удалении яичников хирург принимает во время операции.

При первых двух вариантах оперативного вмешательства тяжелые эстроген-дефицитные состояния и первые симптомы хирургической менопаузы развиваются очень быстро: нередко уже на 1-2-е сут. после операции у пациентки появляются ранние (вазомоторные) симптомы климактерия [4].

медицинский ^^^ совет 2015 | № 9

При третьем варианте оперативного вмешательства у большей части женщин климактерические симптомы развиваются постепенно, и яичники, даже после оперативного вмешательства, функционируют практически до возраста естественной менопаузы. У 20-50% женщин функция яичников прекращается в ближайшие дни или месяцы, т. е. задолго до возраста естественной менопаузы.

При наступлении естественной менопаузы уровень эстрогенов снижается в течение нескольких лет постепенно и организм женщины адаптируется к жизни в условиях гипоэстрогении. При хирургической менопаузе у 70-90% женщин в течение нескольких дней после операции развивается синдром постовариэктомии и клиническая картина менопаузы.

При хирургической менопаузе у 70- 90% женщин в течение нескольких дней после операции развивается синдром постовариэктомии и клиническая картина менопаузы

Овариэктомия, выполненная в репродуктивном возрасте, приводит к системным изменениям уже в первые месяцы после операции. Ранние вазомоторные симптомы менопаузы - приливы и ночная потливость появляются после операции и нарастают все последующие дни. У меньшей части женщин приливы появляются через 2-4 нед., а иногда и позже. Позднее присоединяется тахикардия, плаксивость, нарушение сна и другие симптомы [2, 4]. Наряду с развитием вазомоторных проявлений, усиливаются урогенитальные расстройства (сухость и гиперемия слизистой оболочки, зуд, жжение, диспареу-ния), а также поздние (обменные) и наиболее тяжелые -сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и остеопороз. Все эти нарушения развиваются на несколько лет раньше, если сразу после операции не назначается МГТ.

Современные режимы МГТ включают в себя несколько вариантов и зависят от периода менопаузы и наличия матки [5]:

I - монотерапия эстрогенами или прогестагенами;

II - комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме в фазе менопаузального перехода и в перименопаузе;

III - монофазная комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме в постменопаузе.

При хирургической менопаузе начинать лечение постовариэктомического синдрома необходимо в первые недели после операции. Согласно указаниям клинических рекомендаций, решение о проведении МГТ, в частности монотерапии эстрогенами, принимается индивидуально с учетом жалоб, симптомов дефицита эстрогенов, качества жизни и показателей здоровья, а также учитывая индивидуальные факторы риска, такие как возраст, длительность хирургической менопаузы и риск венозной тромбоэмболии, инсульта, ИБС и рака молочной железы [5]. Схема и препараты подбираются врачом индивидуально, с учетом возраста женщины, наличия или отсут-

ствия матки, причины, по которой произведена операция, и наличия сопутствующей патологии. Несмотря на то что средняя продолжительность монотерапии эстрогенами в перименопаузе составляет 7 лет, при хирургической менопаузе длительность лечения может быть различной и прием гормонов желательно продолжать до возраста естественной менопаузы [4, 5]. Решение о продолжительности МГТ принимается индивидуально с учетом цели терапии (уменьшение симптомов климактерия) и объективной оценки индивидуального баланса пользы и риска врачом и пациенткой.

МГТ у данного контингента больных включает в себя как монотерапию эстрогенами, так и сочетание ее с прогестагенами. Женщинам после овариэктомии в сочетании с гистерэктомией показана системная монотерапия эстрогенами. Однако если показанием к гистерэктомии являлся аденомиоз, то этим пациенткам назначается только комбинированная терапия эстроген-гестагенными препаратами.

Женщинам после овариэктомии с сохраненной маткой для защиты эндометрия рекомендуется терапия комбинированными эстроген-гестагенными препаратами.

При проведении монотерапии эстрогенами используют препараты, содержащие 17р-эстрадиол, эстрадиола валерат, эстриол, в циклическом или непрерывном режиме. Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (гели, пластыри); вагинальный (таблетки/кремы/ свечи/кольца).

Пероральный путь введения эстрогенов прост и удобен в применении, однако имеет свои «за» и «против» (табл.).

Для коррекции климактерических расстройств, как правило, применяют натуральные эстрогены.Натуральные эстрогены по химической структуре идентичны эстрадио-лу, который продуцируется в организме женщины. У нас в стране зарегистрированы и применяются трансдермаль-ные формы в виде геля (Дивигель, Эстрожель) и пластыря (Климара), вагинальные формы в виде крема и свечей (Овестин) и таблетированные препараты (Овестин, Прогинова).

Пероральный препарат Овестин содержит эстриол в дозе 2 мг.

Таблица. Преимущества и недостатки пероральной гормонотерапии [5]

Преимущества Недостатки

Простота в употреблении Требуется повышенная доза

Большой клинический опыт применения Различная абсорбция

Дешевая Слабая абсорбция при болезнях или операциях на ЖКТ

В одну таблетку могут быть добавлены пероральные гестагены Все таблетки содержат лактозу

Повышает ЛПВП Нейтральный эффект при повышении триглицеридов

Снижает ЛПНП и аполипопротеин (а) Соотношение эстрадиола и эстрона в сторону эстрона

медицинский ^^^ совет 2015 | № 9

Овестин (эстриол 2 мг) зарегистрирован в России в виде таблетированной формы. Эффективность и безопасность назначения эстриола внутрь для лечения климактерического синдрома у женщин в перименопаузе была продемонстрирована в исследованиях японских ученых [6, 8]. При изучении эффективности различных препаратов вместительной гормональной терапии A. Kathleen и N. Head пришли к выводу, что «эстриол - один из гормонов, который официальная медицина практически полностью игнорирует, но он имеет перспективы по эффективности лечения климактерических симптомов при меньшем числе побочных эффектов» [7].

Назначение эстриола в дозе 2 мг/сут внутрь в течение 12 мес. является эффективным средством для лечения климактерического синдрома. К 6-му мес. от начала терапии было отмечено достоверное снижение уровня ФСГ и повышение эстрадиола при нормализации индекса Купермана у 93% женщин

В клинических исследованиях, проведенных у женщин с естественной и хирургической менопаузой, было показано, что назначение эстриола в дозе 2 мг/сут внутрь в течение 12 мес. является эффективным средством для лечения климактерического синдрома [6, 8]. К 6-му мес. от начала терапии было отмечено достоверное снижение уровня ФСГ и повышение эстрадиола при нормализации индекса Купермана у 93% женщин. В то же время показатели липидного обмена и функции печени, костный метаболизм и артериальное давление при назначении эстриола в течение 12 мес. оставались на уровне до начала терапии.

При выраженных вазомоторных симптомах климактерия после операции рекомендуется назначение эстриола (Овестин) по 2 мг перорально 1 раз в сутки (максимально 8 мг) в течение 4 нед. После купирования симптомов доза постепенно снижается до 1-2 мг/сут. Как правило, женщинам с удаленной маткой можно назначать монотерапию эстрогенами без добавления прогестагенов в течение 5 лет и более.

До начала терапии и в процессе назначения непрерывных режимов терапии эстрогенами показано клиническое и инструментальное обследование согласно практическим рекомендациям «Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста» (2014).

Противопоказаниями к назначению монотерапии эстриолом являются:

■ выявленные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли (рак молочной железы, рак эндометрия);

■ влагалищное кровотечение неясной этиологии;

■ подтвержденная венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия) в течение последних 2 лет;

■ венозная тромбоэмболия в анамнезе или тромбоз, если не проводится терапия антикоагулянтами;

■ сахарный диабет с ангиопатией;

■ серповидно-клеточная анемия;

■ нарушение мозгового кровообращения;

■ беременность и лактация;

■ повышенная чувствительность к активному и/или вспомогательным веществам препарата.

Монотерапия эстриолом в дозе 2 мг позволяет быстро купировать климактерические симптомы в ближайшее время после оперативного удаления яичников и получить положительный результат в отношении вазомоторных проявлений хирургической менопаузы.

Другая важная цель МГТ, кроме коррекции вазомоторных симптомов, - профилактика и лечение урогениталь-ной атрофии (УГА), возникающей на фоне выраженной гипоэстрогении [9-11]. Следствием УГА становится гени-тоуринарный менопаузальный синдром (ГМС) - комплекс симптомов со стороны нижних отделов мочеполовой системы, частота и степень выраженности которых нарастает с возрастом женщины [12-19]. Так, если в 55-60 лет жалобы на урогенитальные расстройства предъявляют 30% женщин, то в возрастной группе 75 лет и старше -уже около 60%. Основными проявлениями ГМС служат симптомы атрофического цистоуретрита и атрофического вагинита: сухость слизистой оболочки влагалища, диспа-реуния, поллакиурия, никтурия, неудержание и недержание мочи. В 78% случаев симптомы атрофических цистоуретрита и вагинита сочетаются [15-17, 20-22]. Патогенез ГМС обусловлен снижением уровня эстрогенов в перименопаузе и постменопаузе и замедлением пролифератив-ных процессов в слизистой оболочке влагалища, следствием чего становятся:

■ практически полное исчезновение гликогена и элиминация лактобактерий [16, 17, 19, 20];

■ возрастание опасности инфекционных заболеваний влагалища и восходящей уроинфекции;

■ ишемизация влагалища вследствие уменьшения диаметра артерий, снижения количества мелких сосудов, истончения их стенок, что обусловливает сухость и диспа-реунию.

Сочетание ишемических и атрофических процессов в слизистой оболочке влагалища по мере увеличения длительности климактерия приводит к снижению транссудации и усугублению симптомов атрофического вагинита [15, 21, 22]. Критериями тяжести ГМС служат симптомы недержания мочи.

Для лечения ГМС показано применение как системной МГТ, так и гормональной терапии местного действия. При изолированном ГМС, а также при наличии противопоказаний к системной МГТ, нежелании женщины принимать гормонотерапию, при первичном обращении по поводу постменопаузальных и урогенитальных расстройств в возрасте 65 лет и старше целесообразна местная терапия эстроген-содержащими препаратами.

Результаты исследований доказали, что локальная форма эстриола обладает селективностью в отношении эпителиоцитов урогенитального тракта и оказывает минимальное системное действие. Локальная терапия эстриолом способствует восстановлению влагалищного

медицинский ^^^ совет 2015 | № 9

эпителия и основных элементов соединительной ткани -коллагена и эластина, нормализации рН среды и микрофлоры во влагалище.

Локальная форма эстриола обладает селективностью в отношении эпителиоцитов урогенитального тракта и оказывает минимальное системное действие. Локальная терапия эстриолом способствует восстановлению влагалищного эпителия и основных элементов соединительной ткани -коллагена и эластина, нормализации рН среды и микрофлоры во влагалище

Специфичность действия эстриола определяют особенности его метаболизма и сродство к соответствующим рецепторам: так, в клетки чувствительных тканей (преимущественно слизистая оболочка нижних отделов урогенитального тракта) эстриол поступает в основном путем пассивной диффузии с дальнейшим образованием комплексов с цитозольными рецепторами и транслокацией в ядро клетки [12, 17, 24-26]. Эстриол взаимодействует с эпителиальными структурами нижних отделов урогенитального тракта относительно непродолжительное время, которого достаточно для получения лечебного эффекта, но недостаточно для взаимодействия с рецепторами к эстрогену, что и определяет раз-

витие побочных эффектов со стороны молочных желез и эндометрия [10, 11, 15, 20].

Овестин для местного применения на основе эстриола эффективен при лечении УГР, вызванных дефицитом эстрогенов в климактерии. Поскольку эстриол обладает короткой продолжительностью действия, то применяемая однократно суточная доза не вызывает пролиферации эндометрия и не требует дополнительной «терапии прикрытия» гестагенами. Кроме того, эстриол может влиять на качество и количество цервикальной слизи, что позволяет использовать его при лечении бесплодия, вызванного цервикальным фактором [23, 27].

Овестин выпускают для местной терапии в виде [23, 28]:

■ вагинальных суппозиториев (0,5 мг эстриола);

■ вагинального крема (1 мг эстриола в 1 г крема).

Продолжительность лечебного курса местной терапии

Овестином - 2-3 нед. ежедневного применения препарата, далее целесообразно проведение поддерживающей терапии, когда крем или свечи Овестин применяют 2 раза в неделю длительно для профилактики симптомов урогенитальных расстройств. Побочные эффекты развиваются редко и проявляются напряженностью молочных желез, тошнотой, задержкой жидкости и гиперсекрецией цервикальной слизи.

Лечебный эффект системной МГТ и местного применения эстриол-содержащих средств напрямую зависит от времени старта лечения: чем раньше оно начато, тем более выражен будет достигнутый результат

ЛИТЕРАТУРА

1. Gokgozoglu L, IsLimye M, Topcu HO, Ozcan U. The Effects of Total Abdominal Hysterectomy on Ovarian function - Serial Changes in Serum Anti-MuLLcrian Hormone, FSH and Estradiol Levels. Adv.Clin.Exp.Med.2014; 23, 5: 821-5.

2. Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М.: МИА, 2005: 685.

3. Гинекологическая эндокринология (под ред. В.Н. Серова, В.Н. Прилепской, Т.В. Овсянниковой). М.: МЕДпресс, 2015: 455-93.

4. Климактерий (под ред. В.П. Сметник). М.: Литера, 2009: 30.

5. Клинические рекомендации. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста Ведение женщин в пери- и постменопаузе. М., 2014: 57.

6. Kentaro Т, Atsushi М, Masako О, I liroko К et aL. Efficacy and safety of oraL estrioL for managing postmenopausal symptoms. Maturitas 2000, 34: 169-77.

7. Kathleen A, I Lead ND. EstrioL: Safety and Hfficacy ALt Med Rev 1998; 3(2): 101-13.

8. Kentaro D, Atsushi M, Masako Y, Kohji M et aL. Safety and Hfficacy of estrioL for symptoms of naturaL or surgicaL menopause. lum.Reprod. 2000; 15, 5: 102-36.

9. Лихачев А.В., Галянская Е.Г., Шевлягина Л.С., Полянская И.Б. Терапия эстроген-дефицитных состояний в климактерическом периоде. Акушерство, гинекология и репродукция -ОРЖИН. 2008; 1: 4-6.

10. Мальцева Л.И., Гафарова ЕА., Гилязова Э.Э. Особенности заболеваний шейки матки, влагалища и вульвы у женщин в постменопаузе и

возможности терапии. Акушерство, гинекология и репродукция - ОРЖИН. 2008; 4: 12-15.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

11. Новикова В.А., Федорович О.К., Атанесян Э.Г Комплексная терапия атрофии урогениталь-ного тракта у женщин пременопаузального периода с преждевременной недостаточностью функции яичников. Акушерство, гинекология и репродукция - ОРЖИН. 2008; 7: 14-16.

12. Есефидзе Ж.Т. Сексуальные нарушения и уро-генитальные расстройства у женщин в постменопаузе. Климактерий и менопауза. 2000; 4.

13. Новикова В.А., Федорович О.К., Атанеcян Э.Г Овестин - в комплексной терапии уроваги-нальной атрофии у женщин пременопаузаль-ного периода с преждевременной недостаточностью функции яичников. Гинекология. 2009; 1(11): 60-62.

14. Балан В.Е., Сметник В.П. Урогенитальные расстройства в климактерии. М., 1998.

15. Балан В.Е., Тихомирова Е.В., Ермакова Е.И., Гаджиева, Великая С.В. Урогенитальные расстройства в климактерии: императивные нарушения мочеиспускания в климактерии. Consilium Medicum. 2004; 6(9).

16. Прилепская В.Н., Кулаков В.И. с соавт. Лечение урогенитальных нарушений у женщин в постменопаузе препаратом Овестин. Акушерство и гинекология, 1996.

17. Балан В.Е. Клиническая картина, диагностика и лечение вагинальной атрофии в климактерии. Гинекология, 2009; 2(11): 26-29.

18. Пушкарь Д.Ю., Гумин Л.М. Тазовые расстройства у женщин. Медпресс-информ, 2006.

19. Серов В.Н. Терапия урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстроге-

нов. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 1: 21-35.

20. Есефидзе Ж.Т. Клиника, диагностика и лечение атрофического вагинита в постменопаузе. Русский медицинский журнал. 2001; 9(9).

21. Давидов М.И., Петруняев А.И., Бунова Н.Е. Лечение хронического цистита у женщин в постменопаузе. Урология. 2009; 4: 14-19.

22. Ледина А.В., Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М. Лечение атрофических вуль-вовагинитов у женщин в постменопаузе. Гинекология. 2010; 12(4): 14-17.

23. Инструкция по медицинскому применению препарата Овестин.

24. Ромащенко О.В., Мельников С.Н. Урогенитальные расстройства климактерического периода. Часть 2: современные подходы к терапии. Акушерство, гинекология и репродукция - ОРЖИН. 2008; 4: 4-7.

25. Raz R, Stamm WE. A controLLed triaL of intravaginaL estrioL in postmenopausaL women with recurrent urinary tract infection. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 753-756.

26. ZuLLo MA, PLotti F, CaLcagno M, PaLaia I, Muzii L Manci N, AngioLi R, Panici PB. VaginaL estrogen therapy and overactive bLadder symptoms in postmenopausaL patients after a tension-free vaginaL tape procedure: a randomized cLinicaL triaL.

27. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Роль эстриола в терапии урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе. Урология. 2007; 3: 102-105.

28. Серов В.Н., Жаров Е.В., Перепанова Т.С., Хазан П.Л., Голубева О.Н. Современная патогенетическая терапия урогенитальных расстройств в постменопаузе. Пособие для врачей. М., 2008.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.