CC BY
1714
Лекция
Г.В. Яцык1, Н.Д. Одинаева1,2, И.А. Беляева1, Е.П. Бомбардирова1, Э.И. Тарзян1
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
Принципы медикаментозной терапии новорожденных детей
Контактная информация:
Яцык Галина Викторовна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения для недоношенных детей НИИ педиатрии НЦЗД РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-74-92 Статья поступила: 10.09.2011 г., принята к печати: 01.11.2011 г.
Статья посвящена вопросам адекватной фармакотерапии новорожденных детей, в том числе применению лекарственных препаратов оff-label. Авторы акцентируют внимание на особенностях организма новорожденного ребенка (как доношенного, так и недоношенного), которые определяют отличные от более старших детей процессы фармакокинетики и и фармакодинамики. В статье приводятся основные данные о лекарственных препаратах, назначаемых при наиболее часто встречающихся патологических состояниях у новорожденных детей, а также обсуждается выбор оптимального пути их введения.
Ключевые слова: фармакотерапия, лекарственные препараты, новорожденные дети, недоношенные дети.
Анатомо-физиологические и индивидуальные конституционально-генетические особенности новорожденного определяют значительное разнообразие ответов на лекарственную терапию — от ожидаемых и желательных до неблагоприятных. Именно поэтому в неонатоло-гии, как ни в одной другой области медицины, требуется умение ограничить число используемых медикаментов, вследствие крайней непредсказуемости лекарственных взаимодействий и опасности применения более четырех препаратов одновременно [1].
За последнее десятилетие количество лекарственных препаратов (ЛП), используемых в педиатрии, выросло почти вдвое [2]. В то же время до 80% ЛП, применяемых педиатрами, не разрешены к использованию у детей и не проходили клинические исследования у новорожденных. В неонатологии около 90% препаратов назначаются вне официальных показаний, то есть оАЧаЬе! (офф-
лейбл), что дословно переводится как «вне инструкции». Это означает, что кроме указанных в инструкции показаний лекарственное средство возможно применять в некоторых других случаях. Согласно требованиям законодательства большинства стран, off-label показания к применению не могут быть широко распространенными. В России около 45% препаратов оАЧаЬе! назначают в стационаре и до 20% — амбулаторно. По данным Американской медицинской ассоциации, до 85% всех лекарств, используемых в педиатрии, назначается offlabel, что связано с недостаточным количеством исследований ЛП у детей. Известно, что подобное назначение повышает риск осложнений в 1,5-4 раза.
Долгие годы при подборе доз многих лекарственных препаратов в неонатологии традиционно использовался эмпирический подход — пропорциональное уменьшение взрослых дозировок. В отношении новорожден-
G.V. Yatsyk1, N.D. Odinaeva1,2, I.A. Belyaeva1, E.P. Bombardirova1, E.I. Tarzyan1
1 Scientific Center for Children's Health, RAMS, Moscow
2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
Principles of drug therapy in newborns
The article is devoted to the neonats adequate pharmacotherapy, including use of medications off-label. The authors emphasize the characteristics of a newborn child organism (as a full-term and preterm) that define the distinct processes of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the older children. This paper discusses the problem of the optimal route of administration choice, provides basic information about medications used in the most common pathological conditions in newborns.
Key words: drug therapy, drugs, newborns, premature infants.
ных детей эта ситуация особенно опасна, так как оценка индивидуальной фармакокинетики и фармакодинамики лекарств наиболее затруднительна. Дозы, режимы и способы введения лекарственных веществ выбираются в зависимости от биодоступности, распределения и элиминации препарата. Но все эти характеристики для большинства ЛП существенно отличаются для новорожденных от аналогичных параметров у взрослых и детей старшего возраста. Многоплановость патологии неонатального периода приводит к тому, что избежать полипрагмазии и развития побочных эффектов практически не удается. Так, назначение гормональных препаратов в возрасте до 35 дней существенно повышает риск генерализованной кандидозной инфекции. Фуросемид, часто используемый при олигурии, повышает риск персистирования открытого артериального протока, гиперкальциурии, вторичных нарушений функций паращитовидных желез у новорожденных.
В последние годы в медицинской литературе все чаще описываются случаи как немедленных, так и отсроченных побочных реакций фармакотерапии у детей раннего возраста, причем не только при передозировках препаратов, но и в связи с выявлением ранее не описанных эффектов уже давно применяемых препаратов [1, 3]. Так, описаны редкие сосудистые реакции при использовании ацетазо-ламида (Диакарб); опасные взаимовлияния фуросемида и аминогликозидов, цизаприда и эритромицина; пролонгированная желтуха при применении синтетического аналога витамина К — менадиона натрия бисульфита (Викасол); нейротоксичность при постнатальном применении дексаметазона [4]. Полипрагмазия в неонатологии особенно опасна и, возможно, один из путей ее преодоления — внедрение протоколов фармакотерапии. Процессы биотрансформации лекарственных веществ в тканях новорожденного изучены еще недостаточно, как и процессы элиминации их из незрелого организма. В единичных работах указывается, что вследствие незрелости ферментных систем ребенка значительная доля лекарств выводится в неизменном виде. Скорость элиминации различных веществ меняется в зависимости от течения патологического процесса, нарушений функции печени, почек, легких. Экскреция лекарств почками вследствие незрелости процессов клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции у новорожденных значительно ограничена, особенно в первые дни жизни. Из-за замедленной элиминации лекарств печенью и почками новорожденного период полувыведения вещества из организма удлиняется, что обусловливает кратность введения препарата [1]. В связи с этим в период ново-рожденности наиболее велика опасность прогрессивного накопления препарата и, соответственно, отсроченных побочных эффектов.
В неонатологии применяются практически все известные способы введения лекарственных средств: внутривенный, внутримышечный, подкожный, через рот, ректальный, ингаляционный, накожный (местное и резорбтивное действие); нанесение препаратов на слизистые оболочки (закапывание некоторых витаминов под язык, интрана-зальное применение интерферона и т. п.). У новорожденных используют также и те способы введения лекарств,
которые могут быть применены лишь в этом периоде онтогенеза, — введение в сосуды пуповины, назначение ЛП кормящей матери с целью воздействия их на ребенка через грудное молоко.
Любой способ введения лекарств у новорожденных имеет свои особенности. Так, любая инъекция требует строжайшей асептики и антисептики; для внутривенных вливаний целесообразно использовать поливинилхлоридные катетеры. Внутривенные введения должны проводиться медленно (1-2 мл/мин при одномоментном введении); при капельном вливании необходимо мониторировать уровень вводимого препарата в плазме. Важно помнить об опасности возможных осложнений при проведении инфузий (инфицирование катетеров, тромбозы, тромбофлебиты, геморрагии и т. п.), поэтому использование вну-трисосудистых линий требует тщательного ухода за ними. В неонатологии выбор вены для проведения терапии может отразиться как на состоянии ребенка, так и на фармакодинамике лекарственного препарата. Проведение внутривенных инфузий в подкожные вены головы нежелательно, так как подобные вливания существенно изменяют мозговой кровоток. Предпочтительнее использовать периферические вены конечностей, а для длительных введений больших объемов — центральные вены. В последнем случае необходимо принимать во внимание нестойкость многих препаратов на свету, что особенно актуально при проведении фототерапии. Вводя небольшие объемы, нужно учесть «мертвое пространство» шприца; для уменьшения погрешности желательно препарат разводить.
Внутримышечные инъекции у новорожденных детей, особенно у недоношенных, должны быть сведены к минимуму вследствие их травматичности не только для слаборазвитых мышц (возможность некрозов), но и для крайне ранимой нервной системы ребенка.
При выборе способа введения лекарственного вещества желательно избегать болевых воздействий. Новорожденные, главным образом недоношенные дети, бывают особенно чувствительны: болевые реакции сохраняются у них гораздо дольше и могут приводить к серьезным осложнениям. Более того, выявлено, что даже у плода 18-24 нед гестации имеются болевая чувствительность и нежелательные реакции мозгового кровотока. Специально для новорожденных и грудных детей разработаны обезболивающие кремы для подготовки участка кожи к инъекции — Эмла или 2% лигнокаино-вый (лидокаиновый) гель [1, 5]. При внутримышечном введении предпочтительнее препараты пролонгированного действия. Внутримышечные инъекции делаются в четырехглавую мышцу бедра, как наиболее развитую у детей этого возраста; при инъекциях в ягодичные мышцы возможно развитие тяжелых осложнений (невриты, тромбозы).
При назначении лекарств через рот необходимо учитывать, что всасывание препаратов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) новорожденного происходит медленнее, чем в более старшем возрасте, а интенсивность его очень вариабельна. При применении различных лекарств внутрь возможны нежелательные эффекты, обусловленные ранимостью слизистой оболочки ЖКТ и микробиоты
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 6
Лекция
незрелого организма, склонного к срыгиваниям, газообразованию.
Биодоступность — доля введенного внутрь вещества, попадающая в системный кровоток в неизмененной форме, сильно варьирует в зависимости от состояния ЖКТ и микроциркуляции. Она зависит от химической структуры препарата, рН кишечника, микроциркуляции в слизистой оболочке, особенностей микрофлоры, приема пищи. Поскольку рН в желудке у новорожденных, особенно у недоношенных, выше (среда более щелочная), слабые кислоты всасываются хуже, а слабые основания — лучше, чем в старшем возрасте. Кроме того, всегда следует учитывать взаимодействие препаратов с молоком. Частое кормление приводит к тому, что желудок опорожняется не ранее чем за 1 ч до следующего приема пищи (на естественном вскармливании опорожнение происходит за 2-3 ч). Препараты, полученные ребенком через 2 ч и ранее после кормления, контактируют с молоком — могут образовывать соединения с кальцием, белком и т. п. Учитывая высокую частоту нарушения микроциркуляции в кишечнике, даже при умеренной гипоксии и инфекционном токсикозе, всасывание большинства веществ из кишечника будет снижено, причем это не зависит от вида всасывания — активного или пассивного. Следует учитывать также возможность повреждения слизистой оболочки кишечника при введении гипе-росмолярных растворов, особенно у недоношенных детей. Как быстрое увеличение объема питания, так и введение гиперосмолярных растворов может существенно увеличить риск развития некротического энтероколита. Для обеспечения высокой биодоступности предпочтительнее парентеральное введение лекарственных веществ, а при нарушении микроциркуляции — только внутривенное. Ректальный способ введения лекарств новорожденным завоевывает все большую популярность, хотя он и не обеспечивает достаточную концентрацию некоторых лекарств в крови. С помощью суппозиториев вводятся некоторые витамины; с помощью микроклизм — фаги. Ранимость слизистой оболочки прямой кишки ограничивает использование этого пути введения лекарств. Ректальный способ введения веществ дает более низкие значения биоусвояемости, чем введение per os. Последнее время чаще стал применяться способ введения лекарств новорожденным путем ингаляций или эндо-трахеальных инстилляций. При пневмопатиях применяют эндобронхиальное введение препаратов сурфактанта, будесонида.
Для получения местного эффекта лекарство наносят на кожу, слизистую оболочку, в полость сустава, эндо-плеврально, эндолюмбально. Кожа новорожденных, особенно у недоношенных детей, вследствие тонкости и хорошо развитой сосудистой сети способствует быстрому всасыванию многих веществ, в том числе и токсичных; описаны случаи тяжелых отравлений борной кислотой, спиртосодержащими медикаментами. Эта способность кожи новорожденных используется в последние годы для некоторых препаратов (нитроглицериновая мазь, соевое масло, теофиллин).
Распределение вещества в организме зависит от содержания в нем воды и соотношения интра- и экстрацел-
люлярной жидкости, связываемости препаратов с белками плазмы, тропности препарата к определенным органам и тканями (например, от наличия рецепторов к препарату), проницаемости гистогематических барьеров. Выведение препаратов почками снижено, особенно в период физиологической олигурии, что увеличивает период полувыведения препаратов, экскретирующих-ся преимущественно почками. Поскольку большинство препаратов обладают высокой осмолярностью (дигок-син — 3647 мосм/л; 7,45% раствор хлорида калия — 1840 мосм/л), превышающей осмолярность плазмы, вводить их надо в разведении. Многие вещества у новорожденных в связи с меньшей массой скелетных мышц и небольшим содержанием жира больше концентрируются в плазме, меньше попадают в ткани, хотя, разумеется, различные вещества распределяются в организме неодинаково. Как показали исследования последних лет, проникновение лекарственных средств в ткани новорожденного ребенка может быть не только пассивным, но и активным: например, через гематоэнцефа-лический барьер осуществляется активный транспорт аминокислот.
Оптимальные режимы введения препаратов, особенно гормональных, выбирают с учетом циркадных ритмов выработки собственных гормонов у новорожденного, формирование которых (например, кортизола) может происходить уже со 2-й нед жизни.
Рост перинатальной заболеваемости, значительная частота внутриутробной и интранатальной гипоксии приводят к увеличению контингента новорожденных высокого риска, нуждающихся в первичной реанимации и интенсивной терапии. Фармакотерапия в первые минуты и часы жизни ребенка наиболее ответственна и сопряжена с наибольшим риском ошибок, поскольку ребенок часто находится в критическом состоянии и решение приходится принимать в считанные секунды [6]. Именно поэтому на данном этапе особенно важны стандартизированные алгоритмы терапии, утвержденные приказом МЗ РФ № 372 от 28.12.95 «Первичная и реанимационная помощь новорожденным в родзале». Приказ позволяет существенно сократить перечень применяемых препаратов, в то же время основные этапы лечебного процесса остаются прежними.
Расчет количества электролитов необходимо производить в соответствии с индивидуальными потребностями ребенка, по данным ежедневного контроля их уровня в плазме.
У новорожденных детей часто нарушается кислотноосновное состояние, возникает метаболический или респираторный ацидоз. Для коррекции ацидоза, применяют гидрокарбонат натрия (при адекватной вентиляции легких, отсутствии гипернатриемии), количество которого рассчитывается по формуле:
количество 4% раствора NаНСО3 =
(ВЕхмассу тела в кг)/4,
где ВЕ — буферная емкость в ммоль/л.
В последние годы показана патогенетическая значимость нарушений процессов перекисного окисления
липидов при гипоксии новорожденных; в зависимости от направленности этих нарушений (после определения уровня малонового альдегида) применяются как антиоксиданты, так и прооксиданты. Среди антиоксидантов наиболее часто (особенно у недоношенных детей) применяют витамин Е (а-токоферол) — внутримышечно по 20 мл/кг в день в течение 5-7 дней; аскорбиновую кислоту — по 25 мг/кг в сут внутривенно или через рот; реже применяют карнитин, фосфолипиды, Унитиол.
Помимо коррекции метаболических и гемодинамических нарушений (обычно сопровождающих патологию органов дыхания) в терапии дыхательных нарушений у новорожденных используются средства, непосредственно или опосредованно влияющие на функцию легких ребенка. Для профилактики и лечения такого распространенного заболевания, как синдром дыхательных расстройств (СДР), в последние годы пренатально применяют стимуляторы сурфактанта (дексаметазон). В последние годы в лечении СДР у недоношенных детей широко применяются препараты сурфактанта, полученные как от животных (Экзосурф) и человека, так и синтетические препараты; введение проводится эндотрахеально через интубаци-онную трубку. Опыт применения сурфактантов говорит
об их высокой эффективности. Применение экзогенных сурфактантов предусмотрено протоколом ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (зарубежные препараты — Экзосурф, Куросурф; отечественные — сурфактанты HL и BL) в дозе 100 мг/кг (для Куросурфа). Повторно в дозе 200 мг/кг вводят через 6-8 часов, если ребенок нуждается в продолжении ИВЛ с FiO2 > 0,4. Противопоказания к назначению сурфактанта: легочное кровотечение, отек легких, тяжелая гипотермия, декомпенсированный ацидоз, шок.
При синдроме персистирующих фетальных коммуникаций (левоправый шунт, часто сопровождающий СДР у глубоконедоношенных детей) назначается ибупрофен (Педеа — р-р для в/в введения (3 введения с интервалом 24 часа по схеме: 1-й день — 10 мг/кг, 2-й и 3-й дни — по 5 мг/кг). Препарат не назначают новорожденным с высоким уровнем непрямого билирубина и с профилактической целью детям с гестационным возрастом менее 28 недель. При неэффективности проводят хирургическое закрытие.
Для профилактики и лечения апноэ у недоношенных детей широко используется кофеин бензоат натрия в/в в насыщающей дозе 20 мг/кг в сут в 2-3 введения, далее в поддерживающей дозе 5 мг/кг в сут однократно в течение 5-7 суток [7].
Сердечно-сосудистая недостаточность может сопровождать различные заболевания периода новорожденно-сти, в том числе не связанные с первичным поражением сердца и сосудов (экстракардиальные причины), а также может являться основным симптомом врожденных и приобретенных кардиопатий. Коррекция ее требует помимо воздействия на причинный фактор также ликвидации системных нарушений.
Для увеличения сократительной способности миокарда у новорожденных осторожно применяются сердечные гликозиды и кардиотрофические препараты (кокарбок-силаза, Рибоксин).
В последние годы в неонатологии крайне редко используют дигоксин в связи с его способностью к кумуляции и аритмогенным эффектом. При применении дигоксина, особенно у недоношенных детей, используются лишь короткие курсы (несколько дней) и минимальные дозы — по 5-7 мкг/кг массы тела в сут (дозы, ранее обозначавшиеся как поддерживающие). Прием любого сердечного гликозида требует обязательного одновременного применения препаратов калия, контроля частоты сердечных сокращений (при ЧСС менее 100 уд/мин очередной прием препарата пропускается), регулярного ЭКГ контроля. Некоторые препараты, используемые в практике кардиологов, у новорожденных детей используются очень редко (в том числе антиаритмические).
У новорожденных детей выделяют первичные и вторичные (симптоматические) геморрагические нарушения. Этиотропная терапия при первичных нарушениях системы гемостаза при геморрагической болезни новорожденных является показанием к применению витамина К, который вводится внутримышечно: 1% раствор Викасола по 0,3-0,5 мл один раз в день в течение 3-4 дней по 0,1 мл/кг. В связи с опасностью побочных эффектов препарата зарубежные специалисты чаще используют его синтетический аналог — аквамефитон. При сильных кровотечениях используют гемотрансфузии, переливание свежезамороженной плазмы. При изолированном кожном синдроме вводят этамзилат в/м или в/в в дозе 0,5 мл или перорально по 0,05 г 3 раза в сутки. Местно применяют гемостатическую губку, при мелене — внутрь раствор тромбина (по 0,01 г на 50 мл 5% раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты + 1 мл 0,025% раствора андроксона).
При трансиммунной тромбоцитопении, обусловленной попаданием к плоду материнских антитромбоцитарных антител при наличии у матери иммунной тромбоцито-пении, системной красной волчанки, синдрома Эванса, рекомендовано использование иммуноглобулинов для внутривенного введения в дозе 800 мг/кг в сут ежедневно в течение 3 дней, при изоиммунной тромбоцитопении — препарат применяют в той же дозе ежедневно в течение 3-5 дней или 1000-1500 мг/кг 1 раз в сут 2-3 дня. При тромбоцитопении проводят внутривенное вливание аминокапроновой кислоты из расчета 0,1 г сухого вещества на 1 кг массы тела в сут. Используют также преднизо-лон — 1-2 мг/кг массы тела в сут; трансфузию тромбо-массы. Применяют и такие старые испытанные средства, как рутин и пантотенат кальция. Хотелось бы отметить, что развитие приобретенной тромбоцитопении может быть обусловлено воздействием таких лекарственных средств как цефалоспорины, карбенициллин, Эуфиллин, Фуросемид, НПВС.
При гемолитической болезни новорожденных альтернативой заместительному переливанию крови является назначение иммуноглобулинов для внутривенного введе-дения в дозе 500-800-1000 мг/кг желательно в первые
2 ч жизни (или позже сразу после постановки диагноза) по схеме 1 г/кг каждые 12 часов в течение 1 сут, или 500 мг/кг каждые 6 часов в течение 1 сут, или 800 мг/кг 1 раз в сут в течение 3 сут. При гипербилирубинемии, связанной с нарушением экскреции билирубина, используют
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 6
Лекция
урсодеоксихолевую кислоту в суточной дозе 20 мг/кг в 2 приема, при неэффективности доза увеличивается до 30 мг/кг в сут.
В стационаре второго этапа выхаживания самой распространенной патологией является инфекционная, что обусловливает частое применение антибактериальных препаратов. В этиологической структуре возбудителей бактериальных инфекций у недоношенных детей 10-15 лет назад отмечалось увеличение удельного веса грамотрицательной флоры (клебсиелла, протей, псевдо-монас), однако, в последующие годы вновь среди этиологических агентов локальных гнойно-воспалительных поражений первое место занимает грамположитель-ная флора (стафилококки, стрептококки). Для недоношенных детей характерны сочетание микроорганизмов, выделяемых из различных очагов: из гнойных локусов высеваются золотистый и эпидермальный стафилококки, из кала — кишечная палочка и стафилококки, а также смена ведущих возбудителей в процессе лечения (первоначальные агенты воспаления подавляются, их место занимают другие бактерии, часто совместно с грибами). Безусловным показанием для назначения антибиотико-терапии новорожденному является наличие у него любого инфекционно-воспалительного процесса. Спорный вопрос о так называемом профилактическом применении антибиотиков у маловесных недоношенных из группы риска по реализации внутриутробной и интранатальной инфекции (больная мать, длительный безводный период и т. п.), как правило, решается в пользу назначения препарата. К условно профилактическим можно отнести также назначение антибиотика для «прикрытия» гормональной кортикостероидной терапии и некоторых инвазивных вмешательств (катетеризация, переливание крови и т. п.). Выбор антибиотика для недоношенного ребенка — ответственный момент, во многом определяющий эффективность лечения.
К сожалению, большинство антибактериальных средств имеют нежелательные для новорожденных детей побочные эффекты, поэтому при их назначении необходимо строго соблюдать следующие принципы:
• проведение микробиологического мониторинга и назначение препарата с учетом чувствительности. В первые дни лечения (до получения антибиотико-граммы) — применение антибактериальных средств
широкого спектра действия на основании тяжести инфекционного процесса и его локализации. В то же время при большой вероятности выделения определенного возбудителя терапию рекомендуют начинать с антибиотика узкого (направленного) действия. В последние годы высказывается мнение о том, что параметры чувствительности микробов in vitro не всегда совпадают с таковыми in vivo и нет необходимости строго следовать им при назначении препаратов [1];
• выбор оптимального пути введения препарата, дозы и кратности введения; минимальная длительность курса. При сопутствующих состояниях и преморбид-ном фоне — предпочтение парентеральному введению препарата (при выраженных нарушениях кишечной микробиоты или у крайне маловесных детей с неразвитой мышечной тканью);
• осторожный подход к сочетанному и последовательному использованию антибиотиков, учет их синергизма и антагонизма;
• немедленная отмена и замена препарата, вызвавшего хотя бы минимальные нежелательные реакции (аллергические сыпи и др.).
Все антибиотики условно можно разделить на 2 группы. Препараты первого выбора назначают, когда нет оснований думать о лекарственной устойчивости флоры (полу-синтетические пенициллины, аминогликозиды I поколения, цефалоспорины I поколения); препараты второго выбора направлены на преодоление устойчивых штаммов (аминогликозиды и цефалоспорины III-IV поколения, современные макролиды). Существуют и препараты третьего выбора (или препараты резерва), применяемые при крайне тяжелых формах заболеваний с полирезистентной флорой (карбапенемы, ванкомицин, линезолид).
У недоношенных детей обычно сразу используются препараты второго выбора: применение антибиотиков первого ряда у них неэффективно и лишь способствует отсрочке манифестных проявлений инфекционного процесса, маскирует клинические симптомы. У детей периода новорожденности только по жизненным показаниям могут использоваться препараты, обладающие высокой токсичностью — фторхинолоны.
Суточные дозы наиболее распространенных антибиотиков в зависимости от массы тела ребенка и возраста представлены в таблице. Пероральное применение
Таблица. Суточные дозы антибиотиков в зависимости от массы тела ребенка
Препарат Доза препарата у детей с массой тела менее 2000 г (мг/кг в сут; кратность введения) Доза препарата у детей с массой тела более 2000 г (мг/кг в сут; кратность введения)
Возраст 1-7 дней Возраст больше 7 дней Возраст 1-7 дней Возраст больше 7 дней
Амикацин 15; 1 22-30; 2 15-20; 2 30; 2
Ампициллин 50-100; 2 75-15; 3 75-150; 3 100-200; 3
Бензилпенициллин 50-100; 2 75-15; 3 75-150; 3 100-200; 3
Карбенициллин 200; 2 300; 3 300; 3 400; 3
Метициллин оксациллин 50-100; 2 75-15; 3 75-150; 3 100-200; 3
Цефазолин (Кефзол, Цефамезин) 40; 2 40; 2 40; 2 60; 2
Препарат Доза препарата у детей с массой тела менее 2000 г (мг/кг в сут; кратность введения) Доза препарата у детей с массой тела более 2000 г (мг/кг в сут; кратность введения)
Возраст 1-7 дней Возраст больше 7 дней Возраст 1-7 дней Возраст больше 7 дней
Цефотаксим (Клафоран) 100; 2 150; 2 100; 2 150-200; 2
Меронем (карбопенем) 10-20; 2
Пиперациллин 50-100; 2 50-100; 2 50-100; 2 50-100; 2
Цефтриаксон (Лонгацеф, Роцефин) 50; 1 50; 1 50; 1 50-100; 1
Цефуроксим (Кетоцеф) 10; 2 10; 2 10; 2 20; 2
Цефоперазон (Цефобид) 50; 2 75; 2 75; 2 100; 2
Цефтазидим (Фортум) 100; 2 100; 2 100; 2 150; 2
Ванкомицин (Ванколед) 40; 1 40; 2 40; 2 40; 2
антибиотиков у новорожденных детей имеет большую опасность побочных влияний (дисбиоз кишечника, и др.); тем не менее оно возможно при лечении некоторых паразитарных инфекций (хламидиоз, микоплазмоз), требующих применения антибиотиков-макролидов и аза-лидов. В связи со значительной распространенностью кандидомикозов у новорожденных в последние годы применяются новые противогрибковые антибиотики — флу-коназол, так как к нистатину и леворину грибковая флора приобрела устойчивость. Вследствие возможного гепато-и нефротоксичного действия эти препараты у новорожденных применяются короткими курсами (3-5 приемов 1 раз в 2-3 дня).
У детей с тяжелыми инфекционно-воспалительными заболеваниями патогенетически обоснованной является заместительная коррекция препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения — Интраглобин, Сандоглобулин, Октагам, ИмБио, Пентаглобин [8, 9]; существуют гипериммунные препараты направленного действия при лечении специфических внутриутробных инфекций — цитомегалии (НеоЦитотект) и гепатита В (Неогепатект).
К иммунозаместительной терапии можно отнести также использование при внутриутробных и постнатальных инфекциях у новорожденных, в том числе у недоношенных детей, суппозиториев Виферон, Генферон, Кипферон, схема введения которых и дозировка подбираются индивидуально. Терапия указанным препаратом может быть расценена и как иммуностимулирующая, поскольку способствует дифференцировке незрелых форм лимфоцитов и фагоцитов. Имеются работы по применению цитокино-вых препаратов (ронколейкина) [8].
При перинатальном поражении центральной нервной системы у новорожденных основным в назначении препаратов считается посиндромный подход. Назначение антиконвульсантов абсолютно показано при наличии 3 и более кратковременных судорог в течение 1 часа или длительности одного эпизода судорог более 3 минут. При нормальном или повышенном уровне артериального давления противосудорожную терапию начинают с в/в введения диазепама в дозе 0,2-0,5 мг/кг. При неэффективности назначают тиопентал натрия в/в в начальной дозе
5 мг/кг, затем в поддерживающей — 2-4 мг/кг в час. Поддерживающее лечение барбитуратами ограничивают острым периодом (фенобарбитал 3-5 мг/кг в сут в 2 приема не более 2-3 недель под контролем электроэнцефалограммы). Для дальнейшей противосудорожной терапии препаратами выбора являются производные вальпрое-вой кислоты (Конвулекс, Депакин). Продолжающиеся судороги у новорожденного ребенка в возрасте старше
7 суток жизни при наличии патологической активности на электроэнцефалограмме считают эпилептическими, а выбор препарата определяется типом приступа. При инфантильных спазмах — вальпроаты в/в или перорально в начальной дозе 15-30 мг/кг в сут однократно, далее — в поддерживающей дозе 10 мг/кг 2 раза в сут. Практически не используются вследствие травматич-ности внутримышечные инъекции магния сульфата. При гипертензионном синдроме применяется, как правило, ацетазоламид (Диакарб) в дозе 0,02-0,05 г/кг в сут, разделенной на 2 приема, в сочетании с препаратами калия по разным схемам. При синдроме мышечной дистонии применяются препараты, улучшающие синаптическую проводимость — толперизон (Мидокалм) по 0,015-0,012 мг 1-2 раза в сут; бендазол (Дибазол) по 0,001-0,002 мг 1-2 раза в день.
Широко используемые в последние годы ноотропные препараты могут быть отнесены к средствам патогенетической терапии, так как улучшают метаболизм нервной клетки, стимулируют пластические процессы, нормализуют мозговой кровоток, влияют на процессы рассасывания кровоизлияний. Используются различные пути введения пирацетама (Ноотропил) из расчета от 30 до 100 мкг в сут внуримышечно, внутривенно, внутрь; ницерголин (Сермион) внутримышечно или внутрь. Традиционные средства — Церебролизин, глютаминовая кислота — в последние годы используются реже. Все большую популярность завоевывают средства, нормализующие сосудистый тонус (винпоцетин по 0,001-0,002 г 1-2 раза в день). В то же время некоторые зарубежные и отечественные специалисты не считают достаточно обоснованным использование у новорожденных как ноотропов (ноотрофов), так и вазоактивных препаратов (современная терапия).
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 6
Лекция
Перспективным является использование в качестве ней-ропротекторных и ноотрофных средств таких антиоксидантов, как Танакан и Мексидол, способствующих стабилизации клеточных мембран [9, 10].
Традиционно в терапии детей с последствиями перинатальной патологии используются витамины группы В: внутримышечные инъекции витаминов В1, В2, В6, В12. Желательно использовать нетравматичные способы введения этих препаратов: перорально, ректально или путем закапывания под язык. Установлена высокая эффективность таких метаболитных комплексов в порошках и свечах, как Корилип (кокарбоксилаза, рибофлавин-мононуклеотид, липоевая кислота).
Следует помнить, что в лечении детей с перинатальным поражением головного мозга, находящихся в раннем восстановительном периоде, приоритет следует отдавать немедикаментозным воздействиям (лечебному массажу, упражнениям в воде, психо- и музыкотерапии, иммерсии), что позволяет избежать полипрагмазии, столь не желательной для незрелых детей.
В фармакотерапии расстройств питания (экссудативная энтеропатия, ферментопатия, тяжелые формы гипотрофии), как правило, сопровождающихся дисбиозом, используются ферменты и биопрепараты, «метаболитные комплексы» (Глицин + Биотредин + Лимонтар). В качестве стимулятора пластических процессов с успехом применяются лекарственные препараты: L-карнитин, реже — калия оротат из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сут. Железодефицитные анемии (ЖДА), отмечающиеся на первом месяце жизни, связаны с кровопотерями, острой заместительной гемолитической желтухой и требуют заместительных трансфузий. Тем не менее, у недоношенных и других детей из группы риска по развитию ЖДА может проводиться профилактическое насыщение препаратами железа, из которых наиболее предпочтительны Актиферрин (по 5 капель на 1 кг веса в сут в 2-3 приема курсом 3-6 нед) и Мальтофер (по 1 капле на 1 кг массы тела), практически не вызывающие побочных явлений. Большую перспективу имеет коррекция ранних анемий у новорожденных, особенно недоношен-
ных детей, с применением генно-инженерного препарата эритропоэтина в дозе 200 МЕ/кг веса через день не более 6 недель [11, 12].
Профилактическую цель имеет назначение витамина D в стационаре второго этапа выхаживания. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от возраста, степени недоношенности, сопутствующих заболеваний, времени года и индивидуальной переносимости препарата.
Таким образом, в настоящее время большинство из выпускаемых лекарственных препаратов используются у новорожденных детей. Существование огромного арсенала лекарств ставит перед врачом проблему их оптимального выбора и требует особой ответственности, поскольку речь идет о наиболее ранимом контингенте детей, когда последствия нерациональной терапии могут отразиться на всей последующей жизни. В условиях появления все новых средств без достаточного государственного контроля не стоит забывать испытанные старые средства; следует помнить об опасностях полипрагмазии, возможном антагонизме лекарств. У новорожденных детей фармакокинетика любого препарата существенно отличается от таковой у детей более старшего возраста. Единой формулы пересчета доз препаратов, исходя из дозировок для взрослых, у новорожденных детей нет. При этом дозирование многих препаратов осуществляется из расчета на 1 кг веса, что обусловлено большим объемом распределения. Во всех случаях почечной недостаточности (в связи с основным путем элиминации лекарственного вещества через почки) необходима коррекция дозы. Общая особенность фармакокинетики любых препаратов у недоношенных детей — ее замедление, что способствует кумуляции лекарств и влияет на выбор дозы (уменьшение ее на 1/3-1/4), путей и кратности введения препаратов. В то же время повышенная проницаемость естественных барьеров (кожи и слизистых оболочек) способствует всасыванию многих медикаментов. При выборе способа введения необходимо учитывать как биодоступность препаратов, так и их взаимодействие в организме новорожденного.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Современная терапия в неонатологии (справочник) / пер. с англ. под ред. Н. П. Шабалова. — М.: МЕДпресс, 2000. — 262 с.
2. Яцык Г. В. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств // Неонатология. — 2011; 12: 522-555.
3. Володин И. Н. Фармакотерапия в неонатологии. В кн.: Материалы 4-го Всероссийского научного форума «Охрана здоровья матери и ребенка». — Москва: Авиапром, 2002. — С. 430-433.
4. Yressens P., Rodigo М., Paindaveine В., Sola A. The impact of neonatal infensive care practices on the developing brain // J. Pediatr. — 2002; 140 (6): 646-653.
5. Степанов A. A. Боль и другие симптомы стрессовых состояний у новорожденных детей с перинатальной энцефалопатией. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000. — 216 с.
6. Практическое руководство по неонатологии / под ред. Г. В. Яцык. — М.: Медицинское информационное агентство, 2008. — 344 с.
7. Curzi-Dascalova I., Aijard I., Yaultier C. Z. Sleep organisation is unaffected by caffeine in premature infants // J. Pediatr. — 2002; 140 (6): 766-771.
8. Костиков М. П. Иммунокоррекция в педиатрии. — М.: Медицина для всех, 2001. — 240 с.
9. Левитина E. B. Состояние мембраностабилизирующих процессов при перинатальном поражении нервной системы у детей // Журн. неврологии и психиатрии. — 2002; 102 (5): 45-48.
10. Харитонова Н. А., Ильенко Л. И., Бомбардирова Е. П. Гомеопатические препараты в неонатологии как путь профилактики ятрогении / Материалы III Российского форума «Мать и дитя», 22-26 окт. — М., 2001. — С. 556-557.
11. Maier R. F., Sonntag J., Walka M. M. et al. Changing practices of red blood cell transfusions in infants with birth weights less than 1000 g // J. Pediatr. — 2000; 136: 220-224.
12. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология. — СПб.: Фолиант, 2002. — 528 с.
