CC BY
313
ЛЕКЦИЯ
Антибиотикотерапия в неонатологии
Г.А.Самсыгина
Российский государственный медицинский университет, Москва
Приведены современные данные об особенностях фармакодинамики и фармакокинетики антибиотиков в антенатальный и неонатальный периоды развития ребенка. Отражены основные факторы, влияющие на биодоступность, биотрансформацию, распределение в организме и выведение антибиотических лекарственных средств у новорожденного различного возраста и гестационной зрелости. Знание этих процессов позволяет наиболее рационально выбирать и пспользовать антибиотики в лечении детей, предупреждает развитие побочных проявлений.
Ключевые слова: плод, новорожденный, антибиотики, биодоступность, биотрансформация, распределение, выведение
Antibiotic therapy in neonatology
G.A.Samsyguina
Russian State Medical University, Moscow
The article deals with the present-day data concerning the peculiarities of pharmacodynamics and pharmacokinetics of antibiotics in antenatal and neonatal periods of an infant's development. Also reflected are the main factors influencing the bioavailability, biotransformation, distribution in the human body, and excretion of antibiotic drugs in a neonate of various age and gestation maturity. The knowledge of these processes allows of a more rational choice and use of antibiotics in treatment of infants, thus preventing from development of undesirable manifestations.
Key words: foetus, newborn infant, antibiotics, bioavailability, biotransformation, distribution, excretion
До начала 70-х годов прошлого века, т.е. до начала бурного развития неонатологии и перинатологии, к назначению препаратов детям относились весьма упрощенно, рассматривая новорожденного ребенка как уменьшенную модель взрослого человека, требующую применения меньшей дозы препарата -1/24 дозы взрослого [1]. Однако развитие науки об особенностях растущего организма позволило совершенно по новому взглянуть на эту проблему.
Показано, что около 1/3 новорожденных уже при рождении демонстрируют различные нежелательные реакции, обусловленные лечением женщин во время беременности. Известны и случаи отдаленных последствий лечения, проводимого во время беременности [2]. Выделены три наиболее критичных для возможного отрицательного воздействия на плод периода внутриутробного развития человека. Это - конец 1 -й недели жизни эмбриона (эмбриотоксический эффект), 2-3-й месяц развития эмбриона (эмбриотоксический и тератогенный эффекты), 18-22 нед гестации (пороки развития и гибель плода).
Необходимо подчеркнуть, что эффект воздействия принятого беременной женщиной лекарственного препарата, в частности антибиотика, не определяется только его дозой и токсичностью. В сложной биологической системе «мать - плацента - плод» происходит серьезная трансформация фармакологических свойств препарата, которая зависит от состояния плаценты, изменения онкотического давления, общего объема воды в организме жен-
Для корреспонденции:
Самсыгина Галина Андреевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней №1 педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета Адрес 117049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1 Телефон (095) 236-2594
Статья поступила 10 09 2002 г , принята к печати 26 12 2002 г.
щины и плода, функции почек беременной, гемодинамики в плаценте и т.д. Кроме того, существенное влияние оказывают физико-химические свойства препаратов, их растворимость, увеличивающийся с возрастом плода объем распределения лекарств во внеклеточной жидкости и жировой ткани и ряд других факторов.
В настоящее время подход к использованию антибиотиков в период беременности регламентируется токсичностью их для плода, способностью проникать через плацентарный барьер и обнаруживаться в пуповинной крови, а также возможность поступления в амниотическую жидкость. Антибактериальные препараты, заглоченные вместе с амниотическими водами, способны длительно циркулировать в организме плода, так как они резорбируются в кишечнике и поступают дополнительно в кровоток плода (табл. 1). В табл. 2 представлены суммарные данные о времени и возможности трансплацентарного поступления антибиотиков в организм плода и известных побочных проявлениях. Эти сведения должны учитываться в лечебной практике акушеров-гинекологов. Совершенно очевидно, что наиболее безобидными для плода являются пенициллины, це-фалоспорины и приведенные в табл. 2 макролиды.
Интенсивное развитие неонатологии показало, что многие параметры и константы детского организма существенно отличаются от таковых у взрослого. Это определяет особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в детском возрасте и может сопровождаться появлением иных, отличных от взрослого организма, клинических эффектов, нежелательных и побочных проявлений. Надо признать, что самой кардинальной чертой организма новорожденного ребенка является постоянное изменение физиологических процессов, обусловленное интенсивным ростом, развитием, морфологическим и функциональным созреванием органов и систем. Гестационный и хронологический возраст ребенка ока-
ЕЕ
зывает огромное влияние на абсорбцию, распределение, метаболизм, экскрецию всех без исключения лекарственных препаратов, в том числе и антибактериальных.
Наконец, немалое значение имело интенсивное развитие и внедрение в практику современных достижений микробиологии, показавших, что новорожденные дети отличаются особенностями этиологической структуры инфекционных болезней. Причем гестационный и хронологический возраст оказывает непосредственное влияние на преобладание тех или иных видов возбудителей как причины инфекционного процесса, тем самым, нередко, определяя выбор препарата.
Необходимость довольно широкого использования новых современных антибиотиков потребовала кардинального пересмотра привычных подходов и схем антибактериальной химиотерапии в неонатологии. Возникло понятие о неонатальной противоинфекционной фармакологии.
Известно, что наиболее интенсивные изменения в становлении функций важнейших органов и систем (почек, печени, легких, желудочно-кишечного тракта, энодокринной, иммунной и др.), обеспечивающих постоянство внутренней среды организма приходятся на период первых 3 лет жизни. Причем, чем моложе ребенок, тем более выражены эти изменения. В течение 1 года жизни они наиболее выражены в 1-й месяц жизни. А если говорить о неонатальном периоде, то наибольшие изменения гомеостаза и функциональной активности органов и систем отмечаются в период ранней неонатальной адаптации, т.е. в первые 6 сут. жизни. Таким образом, организм ребенка первых суток жизни по своим показателям и возможностям регуляции и поддержания гомеостаза неравнозначен организму 3-дневного ребенка, а организм ребенка, возраст которого 1 нед, отличается от характеристик ребенка в возрасте 1 мес.
Гестационный возраст также накладывает свой отпечаток. Гомеостатические функции органов и систем недоношенного новорожденного значительно отличаются от таковых у доношенного, а степень недоношенности существенно влияет на эти различия.
На фармакокинетику любого лекарственного препарата, в том числе и антибиотиков, огромное влияние оказывают пути введения препарата, его всасываемость и биодоступность, распределение в организме, связывание белками крови и тканей, кинетика метаболитов, доза, время введения и режимы дозирования.
В периоде новорожденное™ из всего многообразия постоянно меняющихся физиологических процессов растущего и развивающегося организма наибольшее влияние на фармакокинетику и фармакодинамику антибактериальных препаратов оказывают:
1) характер и интенсивность абсорбции лекарства, обусловленные характеристиками желудочно-кишечного тракта ребенка при приеме антибиотика внутрь и особенностями гемодинамики и метаболизма - при парентеральном введении;
2) уровень активности ферментных систем, тесно связанный с гестационным возрастом и степенью зрелости организма ребенка;
3) объем экстрацеллюлярной жидкости, также зависящий от возраста и степени гестационной зрелости;
4) концентрация белка в плазме крови, степень развития подкожной жировой клетчатки;
5) функциональная зрелость органов выведения, прежде
Таблица 1. Содержание некоторых антибиотиков в пуповинной
крови плода и амниотических водах (% от концентрации в кро-
ви матери) [2].
Препараты Пуповинная кровь Амниотическая жидкость
Пенициллины
"Ампициллин 89 22
Бензилпенициллин 10-50 -
Карбенициллин 48 7
Цефалоспорины
Цефазолин 22-44 12-22
Цефелексин 25 13
Цефаперазон 14-34 7-9
Аминогликозиды
Амикацин 90 -
Гентамицин до 100 -
Канамицин 12-75 -
Стрептомицин 50 -
Другие антибиотики
Левомицетин 30-«0 -
Лингомицин 65 -
Рифампицин 30 -
Тетрациклины до 75 .20
всего почек и печени, во многом определяемая гестационной зрелостью новорожденного;
6) экспрессия рецепторов органов-мишеней к лекарственным препаратам, что тесно связано с возрастом и гестационной зрелостью ребенка.
Лекарственные средства, введенные в кровоток, т.е. внутривенно, диффузно распространяются по организму, его экстра-целлюлярному пространству и обычно проникают в органы и ткани путем пассивной диффузии через биологические мембраны. Этот процесс зависит от таких параметров, как молекулярная масса препарата, степень его ионизации и растворимости в ли-пидах мембран, а также от рН окружающей среды. Изменение этих показателей, например, при выраженной гипоксии, может существенно влиять на поступление лекарства к органу-мишени.
При назначении лекарственных препаратов внутрь огромное значение имеют возрастные особенности желудочно-ки-
Таблица 2. Трансплацентарное поступление к плоду антибакте-
риальных препаратов и его возможные последствия
Препарат Триместр Степень Побочные эффекты
беременности трансплацентарного
поступления
Аминогликозиды
Амикацин I, II III Низкая Высокая Ототоксичность Нейромышечная слабость
Гентамицин II, III «»
Канамицин III «»
Стрептомицин III Очень высокая
Тобрамицин I, II Высокая
Тетрациклины
Тетрациклин (II Высокая Нарушение роста костей, аномалии зубов, минимальные мальформации
Пенициллины
Амоксициллин III Высокая Нет
Ампициллин I, II III «» Очень высокая
Карбенициллин II, III Низкая
Пенициллин I, II III Высокая Очень высокая
Макролиды
Эритромицин IM« Низкая Нет
Спирамицин ИИ Очень низкая
Линкозамины
Клиндомицин II, Ht Высокая Нет
Линкомицин III г-
Г.А.Самсыгина / Педиатрическая фармакология, 2003, т. 1, №1 , с. 66—70
шечного тракта ребенка. Желудочно-кишечный тракт новорожденных характеризуется более низкой кислотностью желудочного сока, а, следовательно, более высоким рН. Это делает значительно стабильнее фармакологический эффект таких препаратов, как макролиды, способствует повышению абсорбции пенициллина б, но существенно снижает абсорбцию, например, левомицетина.
Большое влияние на величину желудочно-кишечной абсорбции антибиотиков оказывает иное, чем у взрослых, соотношение протяженности кишечника и массы тела. Оно намного больше у детей, чем у взрослых. И у новорожденных возможности для абсорбции препаратов значительно выше. Этот феномен в неонатальном периоде усиливается за счет большего времени транзита содержимого кишечника, т.е. большей временной экспозиции для абсорбции и нерегулярной перистальтики. Кроме того, определенную роль играет значительно более высокая активность фермента двенадцатиперстной кишки р-глюкуронида-зы, отмеченная у детей первых месяцев жизни, особенно у новорожденных [3]. (3-глюкуронидаза обусловливает деконъюга-цию антибиотиков, выводимых через билиарный тракт, что в свою очередь вызывает их последующую реабсорбцию в кровь. Этим объясняется более высокая пиковая концентрация в крови пенициллина б при приеме его внутрь новорожденными [4].
Еще одной особенностью новорожденных детей является то, что именно в неонатальном периоде идет становление кишечного биоценоза. Первые 2-3 сут жизни характеризуются крайне низким уровнем микробной контаминации желудочно-ки-шечного тракта. На 3-5-е сутки жизни степень микробной контаминации возрастает в геометрической прогрессии, причем лидируют аэробные грамотрицательные микроорганизмы, которые могут быть представлены 6-12 видами и более. Лишь на 3-7-е сутки жизни наблюдается размножение бифидобактерий и лактобактерий, оказывающих сдерживающее действие на размножение грамотрицательной и грамположительной условно-патогенной микрофлоры. Это период так называемого «физиологического дисбактериоза». Становление нормального биоценоза за счет постепенного нарастания нормальной инди-генной микрофлоры в кишечнике и постепенного же вытеснения транзиторных условно-патогенных видов микроорганизмов наиболее интенсивно происходит на 2-3-й неделе жизни, но в целом занимает не менее 3 мес.
Очевидно, что назначение новорожденным детям антибиотиков, оказывающих непосредственное воздействие на инди-генную микрофлору кишечника, способно грубо нарушить тонкие процессы становления нормального биоценоза. Следствием этого становится формирование стойкого дисбиоза с развитием вторичной лактазной и иной ферментативной недостаточности, что может сопровождаться появлением диареи и воспалительного процесса в кишечнике. Клинически это проявляется так называемой «постантибиотической диареей», в основе которой лежит энтероколит, вызванный аэробной или анаэробной условно-патогенной или грибковой микрофлорой. Возможны и вирусно-микробные или вирусно-грибковые ассоциации (в частности, ассоциации с цитомегаловирусом человека, рота-вирусами, вирусами Коксаки и др.). В тяжелых случаях возможно развитие наиболее грозного осложнения антибактериальной терапии псевдомембранозного энтероколита, требующего госпитализации и длительного лечения.
Такое неблагоприятное воздействие на биоценоз желудоч-
Е8
но-кишечного тракта присуще большинству антибиотиков из группы полусинтетических пенициллинов, независимо от метода их введения. Среди них следует особо отметить ампициллин, как наиболее агрессивный в этом отношении антибиотик (до 25% случаев). Такие препараты, как амоксициллин, карбе-нициллин, азлоциллин, пиперациллин, оксациллин и пенициллин, оказывают значительно меньшее влияние [5].
Существенное влияние на кишечный биоценоз оказывают цефалоспорины, особенно препараты с двойным путем выведения (почечным и печеночным). Это - цефтриаксон (роцефин, лонгацеф) и цефопиразон (цефобид). Частота развития кишечных осложнений при использовании этих препаратов в неонатальном периоде может достигать 14—16% [6].
Аминогликозиды при приеме внутрь способны вызывать почти полную стерилизацию кишечника с последующим бурным и неуправляемым заселением его самой разнообразной микрофлорой. Эти же группы антибиотиков способствуют бурной пролиферации (размножению) грибов, особенно рода Кандида. Самым минимальным влиянием на биоценоз кишечника обладают макролиды, которые не оказывают антибиотического действия на аэробных и анаэробных представителей инди-генной микрофлоры. Кроме того, они сами обладают незначительной антифунгальной и антипаразитарной активностью.
Все сказанное определяет необходимость весьма обдуманного подхода к выбору антибактериальной терапии, при котором помимо особенностей фармакодинамики и фармакокине-тики препарата необходимо также учитывать: 1) неонатальный возраст ребенка и соответствующие этому возрасту онтогенетические особенности желудочно-кишечного тракта и его биоценоза; 2) особенности вскармливания; 3) предшествующее функциональное состояние желудочно-кишечного тракта, состояние его биоценоза.
Так, при грудном вскармливании обычно имеется достаточное поступление секреторного иммуноглобулина А и ряда биологически активных веществ, поддерживающих рост и размножение лактофлоры и бифидофлоры, подавляющих размножение условно-патогенных микроорганизмов.
При вскармливании кисломолочными смесями имеет место создание более низкого уровня рН среды в кишечнике, что замедляет и снижает абсорбцию, например, некоторых макроли-дов (эритромицина, сумамеда) и пенициллинов, а добавки ли-зоцима и кисломолочных бактерий подавляют рост и размножение грибов и условно-патогенных бактерий. При вскармливании пресными адаптированными смесями, и, наоборот, появляется тенденция к подщелачиванию химуса, что снижает абсорбцию хлорамфеникола, но повышает абсорбцию пенициллинов, способствует пролиферации грибов и условно-патоген-ной микрофлоры.
Предшествующие заболевания желудочно-кишечного тракта новорожденного могут сопровождаться нарушением становления биоценоза, наличием кандидоза. Особенно важно знание о предшествующих заболеваниях, которые могли быть причиной развития дисбактериоза и энтероколита, ферментативной недостаточности, функциональной диареи или запоров.
Если же при выборе антибиотика учесть эти параметры невозможно, необходима так называемая «терапия сопровождения», сутью которой является смягчение и, в идеале, нивелировка отрицательного воздействия антибиотика на желудочнно-кишеч-ный тракт ребенка. Это - назначение пробиотиков, фунгицидов
местного (нистатин) или системного (дифлюкан) действия, специализированных смесей, содержащих лакто- и бифидобакте-рии (лактофидус, кисломолочный НАН, Омнео-нутрилон и др.), смесей с низким содержанием лактазы (Д/_ 110), ферментов.
Как уже отмечалось, на биотрансформацию лекарственных средств большое воздействие оказывают особенности метаболизма растущего организма. Основными среди них являются следующие: 1) уровень активности ферментных систем организма ребенка; 2) способность к связыванию и степень связывания антибиотика с белками плазмы; 3) объем экстрацеллю-лярной жидкости; 4) зрелость экскреторных систем организма.
Активность ферментных систем организма новорожденного, несомненно, оказывает существенное влияние на процессы биотрансформации лекарственных препаратов. В этом отношении особенно важны активность глюкуронилтрансферазы печени, участвующей в конъюгации ряда антибиотиков и уровень тубулярной экскреции конъюгатов препаратов.
Известно, что в первые 7 сут жизни активность глюкуронилтрансферазы снижена, а тубулярная экскреция конъюгатов на протяжении нескольких первых месяцев жизни ниже уровня. Причем, у недоношенных новорожденных эти особенности более выражены и схраняются длительное время по стравнению с доношенными. Именно с недостаточностью активности глюкуронилтрансферазы печени и низкой экскрецией коньюгатов связывают токсическое действие хлорамфеникола у новорожденного ребенка, так называемый «синдром серого младенца», сутью которого является прогрессирующее снижение артериального давления, коллапс, что приводит к развитию шока при назначении левомицетина [7].
Необходимо отметить, что метаболические расстройства, легко возникающие у детей раннего возраста при тяжелых инфекциях, такие, как гипоксия, ацидоз, накопление шлаков, способствуют кумуляции лекарственных препаратов. Они являются их конкурентами на уровне рецепторов альбумина плазмы и глюкуронилтрансферазы печени, а также ферментов, ответственных за тубулярный транспорт в канальцах почек. Таким образом, содержание антибиотиков в организме ребенка возрастает, что может вызвать или усилить их токсическое воздействие. С другой стороны, ряд антибиотиков, в частности новобио-цин, цефалоспорины 1-го поколения и сульфаниламиды, сами обладают способностью ингибировать эти ферменты, с чем, например, связывают развитие желтухи и повышение уровня печеночных ферментов. В настоящее время их практически не используют в неонатологии.
Некоторые цефалоспориновые антибиотики, в частности цефтриаксон (лонгацеф, роцефин), моксалактам, в обычных терапевтических дозах способны если не вытеснять (вследствие более низкого аффинитета к молекуле альбумина) билирубин из связи с альбумином, то хотя бы связывать свободные рецепторы альбумина, тем самым задерживая связывание и выведение билирубина из тканей. Это также вызывает развитие желтухи, а в периоде новорожденное™ может стать причиной развития ядерной энцефалопатии [8, 9].
У недоношенных и морфофункционально незрелых новорожденных, особенно у детей 1-й недели жизни, перечисленные выше изменения могут быть весьма выражены, вызывая явную патологию. Этому способствуют низкий уровень альбумина, низкая активность глюкуронилтрансферазы печени, повышенная активность кишечной р-глюкуронидазы, более высокая
проницаемость гематоэнцефалического барьера по отношению к билирубину и более высокий уровень лизиса эритроцитов (в результате которого и образуются повышенные количества непрямого билирубина). Подобное же действие оказывают необоснованно высокие концентрации (выше терапевтических) цефапиразона (цефобида).
Уменьшить эти проявления в какой-то мере также помогает «терапия сопровождения» в виде заместительных инфузий альбумина, назначения фенобарбитала (индуктора синтеза глюкуронилтрансферазы печени), фототерапия с целью выведения водорастворимых метаболитов непрямого билирубина. Однако своевременное и адекватное проведение такой терапии требует ряда дополнительных мероприятий:
1) проведение обязательного биохимического мониторинга;
2) наличие ряда технических средств выхаживания и лечения (лампы фототерапии, инфузаторы-дозаторы);
3) использование агрессивных методик типа внутривенного капельного введения.
Безусловно, это значительно увеличивает стоимость лечения и делает его более сложным, агрессивным и в какой-то степени более опасным.
Способность к связыванию и степень связывания антибиотика с белками плазмы в частности с альбумином, также оказывает существенное влияние на его транспорт к тканям организма, в первую очередь к очагу воспаления. Низкий уровень альбумина в плазме крови, характерный для новорожденных детей и особенно для недоношенных, резко снижает эффективность подобных препаратов. В частности, это относится к таким лекарствам, как цефтриаксон. Так, собственные наблюдения и данные зарубежных исследователей свидетельствуют о низкой антибактериальной активности роцефина (цефтриак-сона) у новорожденных детей, страдающих гнойным менингитом, не превышающей, по нашим наблюдениям 50% [10-12].
Возможно, что одной из основных причин этого является значительно более низкая способность цефтриаксона связываться с белками плазмы новорожденных, чем детей более старшего возраста, у которых он проявляет и значительно более высокую антибактериальную активность. Отсюда - нецелесообразность широкого использования этих препаратов у новорожденных и детей первых 3 мес жизни [8, 9].
К антибиотикам, антибактериальная активность которых практически не зависит от уровня протеинов плазмы, относятся такие цефалоспорины, как цефозолин (кефзол, цефаме-зим*), цефотаксим (клафоран), цефуроксим (зиннат, зинацеф), цефтазидим (фортум); ами-ногликозиды - гентамицин, амика-цин, тобрамицин; а также карбапенемы (тиенам), пенициллины типа азлоциллина, хлорамфеникол, гликопептиды (ванкоми-цин, ванкоцин). Очевидно, что их антибиотическое действие не будет снижаться в условиях физиологической или патологической гипопротеинемии.
Важным фактором, определяющим особенности биотрансформации лекарственных препаратов, и антибиотиков в том числе, является объем экстрацеллюлярной жидкости. Известно, что у детей он значительно больше, чем у взрослых. Причем чем моложе ребенок или чем он менее зрел, тем больше экстрацеллюлярной жидкости содержат ткани его организма. Так, у новорожденных детей внеклеточная жидкость составляет 45% массы тела. В течение первых 3 мес жизни объем внеклеточной жидкости снижается почти в 1,5 раза.
Г. А.Самсыгина / Педиатрическая фармакология, 2003, т. 1, №1, с. 66—70
Большинство лекарственных средств первоначально распределяется во внеклеточной жидкости. И ее относительно больший объем оказывает существенное влияние на фармако-динамику препарата. В частности, замедляется время достижения пиковой концентрации в крови, т.е. лекарство позднее оказывает терапевтическое действие. Например, пиковая концентрация аминогликозидов у недоношенных детей достигается позднее, чем у доношенных, а у доношенных - позднее, чем у детей более старшего возраста. Выведение этих антибиотиков соответственно замедляется. Вот почему у недоношенных новорожденных и доношенных детей 1 нед жизни нет необходимости в двукратном введении аминогликозидов. Более того, двукратное введение повышает риск токсического эффекта этих препаратов, в частности развития глухоты [13].
В тесной связи с особенностями распределения антибиотиков в организме ребенка находится и такая проблема, как зрелость экскреторных систем и прежде всего почек.
Большинство р-лактамных антибиотиков, которые в последние годы наиболее широко используются в неонатологии (пени-циллины, цефалоспорины, аминогликозиды), экскретируются преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденных детей величина клубочковой фильтрации составляет 1/20-1/30 величины взрослого человека, и обусловлено это в основном возрастной олигонефронией. Тубулярные функции почек развиваются еще медленнее. Эти особенности функции почек приводят к увеличению периода полувыведения большинства антибиотиков. Причем наиболее выражен этот феномен у новорожденных. Заболевания детей, сопровождающиеся гемоди-намическими нарушениями, снижающими величину клубочковой фильтрации, способствуют еще более длительной экскреции препаратов, что может обусловливать токсический эффект.
Отсюда необходимость постоянного контроля почечных функций ребенка, хотя бы по величине суточного диуреза, и соответствующей корректировки доз. Однако опыт показывает, что если измерение диуреза, хотя и не всегда, но проводится, это тем не менее не учитывается при проведении антибактериальной терапии.
Надо отметить, что предшествующая, в частности внутриутробная, патология может существенно сказываться на функциональном состоянии почек. Наши наблюдения и данные литературы показали, что у детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, имеет место отчетливая функциональная недостаточность почек, обусловленная их большей незрелостью, более значимой степенью олигонефронии, более поздним становлением тубулярных функций. При врожденной инфекции в части случаев имеет место врожденный интерстици-альный нефрит, т.е. ситуация, делающая реализацию нефрото-ксического эффекта таких антибиотиков, как цефалоспорины и аминогликозиды, весьма и весьма актуальной.
Говоря об особенностях антибиотикотерапии у детей, нельзя не упомянуть о том, что дети первых дней жизни могут быть «невольными» реципиентами антибиотиков, когда последние назначаются кормящей матери. Безусловно, необходимо достаточно хорошее знание вопроса о степени проникновения каждого из используемых препаратов в грудное молоко для того, чтобы избежать поступления антибиотика к ребенку или, на-
* В скобках приведены наиболее часто встречающиеся коммерческие названия препаратов.
оборот, учесть и использовать в лечении самого ребенка этот факт. Наконец, и это чрезвычайно важный аспект антибиотикотерапии в неонатологии, необходимо ясное понимание, что детский организм отличается не только фармакодинамикой и фар-макокинетикой антибиотиков, но алгоритмом их выбора.
Дело в том, что возраст человека оказывает огромное влияние на этиологическую структуру возбудителей инфекционных заболеваний, и совершенно неправильно переносить информацию о наиболее распространенных патогенах из взрослой практики в педиатрию. Например, достаточно известна этиологическая структура бронхитов и пневмоний. Но в зависимости от возраста она претерпевает явные изменения, существенно отличаясь в неонатальном, раннем детском, детском и подростковом периодах жизни человека.
Первоначальный выбор антибиотикотерапии при острой, а тем более ургентной инфекции, производится эмпирически. Поэтому незнание современной этиологической структуры инфекционных заболеваний у новорожденных детей может привести к неудаче терапии в целом.
Все вышеперечисленные особенности являются основой для современного учения о неонатальной антибактериальной химиотерапии детского возраста, которое только-только начинает развиваться и требует к себе пристального внимания со стороны фармацевтов и фармакологов, исследователей-тео-ретиков и педиатров-клиницистов.
Литература
1. Машковский М Д Лекарственные средства Пособие для врачей М: Медицина 1993; 1-3-10.
2 Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии Руководство для практикующих врачей. Под ред Ю Б.Белоусова, М В Леоновой. М 2002; 94-97.
3. Roberts R J Drug Therapy in Infants- Pharmacologic Principles and Clinical Experience. Philadelphia W В Saunders Co 1984; 3
4 Kauffman R E, Trirumoorthic M C., Bucley J.A., et al Relative bioavailability of intravenous chloramphenicol succinate and oral cloramphenicol palmitate in infants and children. J Ped 1981; 99'963
5 Самсыгина ГА, ДудинаТ.А., Кац ТГ Детская гастроэнтерология настоящее и будущее Материалы VII Конгресса педиатров России М 2002; 94-95
6. Shankaran F., Rizzor М Caccamo М L Comparison of the concentrations of ceftazidime in the serum of newborn infants after intravenous and intramuscular administration. Antimicrob Agents Chemother 1983, 24 955
7. Ristuccia P M Chloramphenicol' clinical pharmacology in pediatrics. Ther Drug Monit 1985; 7.159
8 Silvermam W A, Andersen D H., Dlan W.A., et al. A difference in mortality rate and ker-nicterus among premature infants allotted to two prophylactic antibacterial regiments Pediatrics 1956; 18 614
9. Stutmans H.R., Parker К M , Marks M I Potential of moxflactam find new Antimicrobial agents for bilirubin-albumin displacement in neonates Pediatrics 1985, 75' 294.
10. Самсыгина Г А Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия М 2000,2 3 15-16
11. Brodersem R., Friis-Yanser В, Stern L. Drug-induced displacement of bilimbin from albumin in newborn Dev PharmacTher 1983, 6' 217.
12. Schaad U В , Hayton W.L, Stoeckel L. Single-dose ceftriaxone kinetics in newborn Clin Pharmacol Ther 1985; 37. 522
13. McCracken G.H.Ir. Clinical pharmacology of gentamycin in infants 2 to 24 months of age Am L Dis Child 1972,124' 884.
