CC BY
311
Принципы антибактериальной терапии инфекций верхних дыхательных путей
Петрова Л.Г.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, Беларусь
Petrova L.G.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk, Belarus
The principles of antibacterial therapy of upper respiratory tract infections
Резюме. Рассматриваются этиопатогенез инфекций верхних дыхательных путей в соответствии с современными эпидемиологическими данными, показания к антибиотикотерапии, выбор антибиотика и путей его введения в амбулаторной практике, преимущества цефалоспориновых антибиотиков в лечении инфекций ЛОР-органов. Проводится анализ исследований, посвященных эффективности цефпрозила (Префикса) и цефподоксима (Сефпотека) в лечении инфекций верхних дыхательных путей.
Ключевые слова.: антибиотикотерапия инфекций дыхательных путей, синусит, отит, цефалоспорины, цефпрозил, цефподоксим.
Summary. The article discusses the ethiopathogenesis of upper respiratory tract infections in accordance with current epidemiological data, indications for antibiotic therapy, choice of antibiotic and ways of administration in ambulatory practice, advantages of cephalosporin antibiotics in the treatment of upper respiratory tract infections, an analysis of research on the effectiveness of cefprozil (Prefix) and cefpodoxime (Sefpotek) in the treatment of upper respiratory tract infections.
Keywords: antibiotic therapy of respiratory tract infections, sinusitis, otitis media, cephalosporins, cefprozil, cefpodoxime.
Острые инфекции дыхатель- низмов вырабатывать устойчивость ных путей - самые частые к их действию. Этот естественный заболевания в амбулаторной процесс многократно ускоряется практике, с которыми встречаются при необоснованном и избыточном врачи разных специальностей и по применении антимикробных препа-поводу которых назначают антибио- ратов [6]. тики. На долю острых респираторных Факторы, способствующие и про-инфекций приходится около 75% на- воцирующие рост антибиотикорези-значений антибиотиков в медицин- стентности: ской практике [3, 5, 6], при этом в 1) нерациональная тактика анти-50% случаев острых респираторных бактериальной терапии (неправиль-инфекций назначение антибиотиков ный выбор антибиотика, применение признано неоправданным [6]. недостаточным курсом в неадекват-
Основным ограничением эффек- ной дозе); тивности антимикробных препаратов 2) избыточное и бесконтрольное является способность микроорга- использование антимикробных пре-
Пусковым моментом в развитии острого риносинусита, как правило, является вирусная инфекция, при которой околоносовые пазухи поражаются почти в 90% случаев ) )
паратов не только в медицинском практике, но и в ветеринарии, агро-индустрии;
3) частое необоснованное назначение антибиотиков;
4) безрецептурная продажа антибиотиков.
Что касается инфекций верхних дыхательных путей, то во многих случаях они имеют вирусную этиологию, и антибактериальная терапия при этом является нецелесообразной. Вместе с этим очень важно знать основных бактериальных возбудителей заболеваний и их чувствительность к антибактериальным препаратам.
Пусковым моментом в развитии острого риносинусита, как правило, является вирусная инфекция, при которой околоносовые пазухи поражаются почти в 90% случаев [1, 4]. Под воздействием вируса на мерцательный эпителий полости носа и околоносовых пазух эпителиальные клетки теряют реснички, эпителий становится рыхлым, развивается отек слизистой оболочки, воспаление. Следствие этого - нарушение аэрации синусов, инактивация му-коцилиарного клиренса и скопление серозного экссудата в просвете синусов. Снижение скорости муко-цилиарного транспорта продлевает время контакта патогенных бактерий
с эпителием слизистой оболочки и способствует их адгезии на эпителии, колонизации и бактериальному инфицированию.
В Европейском соглашении по синуситам (EPOS), принятом в 2012 г., предлагается выделять две формы острого риносинусита, требующие различного подхода к терапии:
1) поствирусный синусит, не требующий назначения антибиотиков, -наиболее распространенный;
2) острый бактериальный синусит, при котором антибактериальная терапия целесообразна [9].
ОРВИ осложняется бактериальным синуситом в небольшом количестве случаев (около 2%). Острый бактериальный синусит проявляется определенными клиническими симптомами: высокой температурой, гнойными выделениями из носа, выраженной болью в области пазухи, изменениями воспалительного характера в анализах крови и др. [9].
Критерии острого бактериального синусита:
1) заболевание начинается со стойких симптомов, сохраняющихся более 10 дней без клинического улучшения;
2) заболевание начинается с лихорадки (выше 39°С) и выраженных симптомов интоксикации, а также
гнойных выделений из носа или лицевой боли, продолжающихся как минимум 3-4 дня с дебюта болезни;
3) заболевание начинается с ухудшения клинической картины, характеризующегося возникновением новых эпизодов лихорадки, головной боли или усилением назальных выделений после типичной вирусной инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП), которая продолжалась 5-6 дней и изначально имела тенденцию к улучшению (развитие второй волны заболевания);
4) повышение СОЭ / С-реактивного белка.
ОРВИ могут приводить к развитию воспаления среднего уха. Механизм развития острого среднего отита сходен с механизмом развития синусита. Пусковой момент для развития отита - воспаление и отек слизистой носа, что ведет к нарушению функции слуховой трубы и к изменению давления в полости среднего уха. Кроме того, изменяются реологические свойства слизи, нарушаются нормальные пути оттока ее из носа и носоглотки, создаются условия для развития микроорганизмов, что приводит к возникновению отита [4].
Острый средний отит - одно из самых распространенных заболеваний детского возраста. К трехлетнему возрасту отит переносят 71% детей, а за первые 7 лет жизни до 95% детей имеют в анамнезе хотя бы один эпизод этого заболевания [2].
Антибактериальная терапия базируется на знаниях об основных возбудителях заболевания, состав которых меняется. Исследования последних лет показывают, что наиболее частые возбудители острых риносинуситов у взрослых Streptococcus pneumoniae (34%), Haemophilus influenzae (29%), Moraxella catarrhal (11%), St. aureus (14%). У 66% пациентов при ОС высевается один патоген, у 26-30% - множественные бактериальные культуры.
В Европейских странах процентное соотношение основных возбудителей риносинусита до применения вакцинации детей пневмококковой вакциной и после вакцинации выглядит следующим образом: Streptococcus pneumoniae - 27% (до вакцинации -44%), Haemophilus influenzae - 44% (до вакцинации - 37%), St. aureus - 8% (до вакцинации - 4%), S. pyogenes -7% (до вакцинации - 12%), Moraxella catarrhal - 13-14% [9].
Острый средний отит (ОСО) могут вызывать бактериальные и вирусные возбудители, относительная частота которых варьирует в зависимости от возраста пациентов и эпидемиологической ситуации. Основными возбудителями ОСО более чем в 80% случаев являются S. pneumoniae и нетипируемые штаммы Н. influenzae, реже - М. catarrhaiis. Причем необходимо отметить, что более 34% штаммов Н. influenzae и 70% М. catarrhaiis продуцируют ß-лактамазу. Не суще-
В настоящее время установлено, что по ряду важнейших параметров - спектру антибактериального действия, фар-макокинетике, безопасности и др. - цефалоспорины могут превосходить антибиотики многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира
ствует строгого соответствия этиологии ОСО клинической картине заболевания, однако следует отметить, что пневмококковый ОСО обычно протекает тяжелее, чаще приводит к развитию осложнений и не склонен к саморазрешению [2, 6].
Для решения вопроса о характере системной воспалительной реакции и целесообразности назначения антибиотика в сложных случаях рекомендуют исследовать уровень в крови биохимических маркеров бактериального воспаления - про-кальцитонина и С-реактивного белка: первый характеризуется высокой специфичностью, второй - высокой чувствительностью при диагностике бактериальной инфекции [6].
Безусловные показания для назначения антибактериальной терапии при ОСО следующие:
1) тяжелое течение ОСО, сопровождающееся выраженным болевым синдромом, повышением 1 тела >38 °С и сохранение симптомов >24 часов;
2) ОСО у детей в возрасте до 2-х лет;
3) рецидивирующий ОСО;
4) ОСО с гноетечением;
5) увеличение показателей «тройки» маркеров воспаления (С-реактивный белок, прокальцито-нин и лейкоциты).
Острое воспаление лимфоидной ткани глоточного кольца - острый тонзиллит - является наиболее частым состоянием среди детей и подростков в возрасте от 5 до 15 лет. Streptococcus pyogenes - основной возбудитель острого тонзиллита. Антибактериальная терапия показана только при тонзиллофарингите, вызванном ß-гемолитическим стрептококком группы А, то есть не более чем у 30% детей и не более чем у 20% взрослых с жалобами на лихорадку и боль в горле [6].
Эффективность лечения острых бактериальных инфекций верхних дыхательных путей во многом зависит от правильного выбора и назначения антибактериального препарата. Как правило, выбор препаратов осуществляется эмпирически, главное условие - активность против S. pneumoniae и H. influenzae. По сравнению с пневмококками спектр природной чувствительности гемо-фильной палочки несколько уже.
Микроорганизм мало чувствителен к пенициллину, из бета-лактамов наибольшей активностью характеризуются аминопенициллины, в том числе защищенные аминопенициллины, це-фалоспорины II-III поколений. Именно эти препараты составляют основу терапии как легких, так и тяжелых инфекций, вызываемых H. influenzae.
В подавляющем большинстве случаев антибиотики следует назначать внутрь. Современные пероральные лекарственные формы антибактериальных препаратов характеризуются высокой биодоступностью. Парентеральное введение в амбулаторной практике должно являться исключением. В условиях стационара при тяжелом течении заболевания или развитии осложнений показана ступенчатая терапия, предполагающая двухэтапное применение антибактериальных препаратов: вначале парентеральное введение антибиотика (желательно внутривенное), а при улучшении состояния (как правило, на 3-4 день) переход на пероральный прием этого же или сходного по спектру активности препарата [6].
Основные принципы рационального применения антимикробных
препаратов в амбулаторной практике заключаются в следующем:
1) антимикробный препарат следует назначать только при наличии бактериальной инфекции (кроме ограниченных случаев антибиотико-профилактики);
2) выбор оптимального режима антибактериальной терапии следует осуществлять с учетом фармакоки-нетики и фармакодинамики антибиотика (это подразумевает назначение адекватного антибиотика в адекватной дозе при планируемой адекватной длительности терапии);
3) при выборе антимикробного препарата необходимо знать региональную ситуацию с антибиотикоре-зистентностью наиболее актуальных возбудителей и учитывать наличие у пациента риска инфицирования данными устойчивыми возбудителями;
4) избегать назначения антимикробных препаратов низкого качества и с недоказанной эффективностью;
5) избегать необоснованного профилактического назначения антибактериальных, антифунгальных и противовирусных средств;
6) оценку эффективности анти-
Исследования последних лет показывают, что наиболее частые возбудители острых риносинуситов у взрослых Streptococcus pneumoniae (34%), Haemophilus influenzae (29%), Moraxella catarrhaiis (l1%), St. aureus (14%). У 66% пациентов при ОС высевается один патоген, у 26-30% -множественные бактериальные культуры
микробной терапии следует проводить в интервале 48-72 часа после начала лечения.
Обычно препарат первой линии для лечения острых инфекций верхних дыхательных путей - амоксициллин. При отсутствии эффекта в лечении назначаются амоксициллин клавуланат либо пероральные цефалоспорины II, III поколений. При наличии факторов риска инфекции, обусловленной резистентным к ß-лактамам S. pneumoniae, препаратами выбора являются амоксицил-лин клавуланат или цефалоспорины II, III поколений.
Объединенный консенсус Американского общества по инфекционным заболеваниям и Американского торакального общества приводит следующие факторы риска инфекции, обусловленной резистентным к ß-лактамам S. pneumoniae.
1) терапия ß-лактамными антибиотиками в предыдущие 3 месяца;
2) возраст <2 или >65 лет;
3) нахождение в закрытых организованных коллективах;
4) сопутствующие заболевания (например, сердечно-сосудистые, сахарный диабет, хроническая об-структивная болезнь легких и др.);
5) алкоголизм;
6) иммуносупрессия медикаментозная или из-за болезни.
Современные эпидемиологические исследования демонстрируют рост устойчивости пневмококка и пиогенного стрептококка к макро-
лидам, преимущественно 14- и 15-членным. Примерно в 1,5-2 раза более активны 16-членные макролиды. В связи с этим макролиды, в том числе и 16-членные, являются препаратами третьей линии, применение которых может считаться обоснованным исключительно при IGE -опосредованной аллергической реакции на весь класс бета-лакта-мов [6].
В настоящее время установлено, что по ряду важнейших параметров -спектру антибактериального действия, фармакокинетике, безопасности и др. - цефалоспорины могут превосходить антибиотики многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира [7].
В начале 40-х гг. прошлого столетия профессор университета Кальяри (Сардиния) Giuseppе Brotzu предположил, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. Ему удалось выделить гриб Cephalosporium acremonium (в настоящее время именуемый Acremonium chrysogenum), облада-вший по отношению к грамположительным и гра-мотрицательным микроорганизмам выраженной антибактериальной активностью, отличной от таковой пенициллина [7]. Следующим этапом (с 1955 по 1962 г.) стало детальное
изучение С. асгетопш. Из продуктов обмена веществ этого гриба удалось выделить бактерицидную субстанцию - цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты - структурной основы цефалоспо-ринов. Но в клиническую практику це-фалоспорины вошли только в конце 50-х гг. прошлого столетия. Однако некоторые фармакологические особенности препаратов того времени, а именно их плохая всасываемость из желудочно-кишечного тракта и необходимость только парентерального применения, сдерживали широкое использование антибиотиков этого ряда. Когда в 70-х гг. были синтезированы первые цефалоспорины с высокой биодоступностью и стало возможным использование их внутрь, цефалоспорины превратились в одни из самых широко используемых в клинической практике антибактериальных препаратов, в том числе и у детей. Сейчас в мире насчитывается около 70 различных цефалоспорино-вых антибиотиков [7].
Популярность этих препаратов объясняется наличием многих положительных качеств: широкого спектра антимикробного действия, охватывающего практически все микроорганизмы; бактерицидного механизма действия; хорошей переносимости и небольшой частоты побочных эффектов; простоты и удобства дозирования.
Из цефалоспоринов II поколения особого внимания заслуживает цеф-прозил (Префикс - препарат компании Nobel), обладающий широким спектром бактерицидного действия в отношении грамположительных и гра-мотрицательных микроорганизмов и отличающийся особой активностью в отношении S. pneumoniae. Кроме того, Префикс активен в отношении анаэробов, что очень важно при лечении затянувшихся синуситов.
Сравнивая широко применяемые в настоящее время пероральные цефа-лоспорины, самые высокие показатели биодоступности имеет Префикс - 95%, причем прием пищи или антацидов не влияет на показатели биодоступности. Вместе с этим стабильность Префикса к некоторым р-лактамазам превышает таковую у других пероральных цефа-лоспоринов [13].
Существенное преимущество Префикса - его выраженная антипневмококковая и антистафилококковая активность по сравнению с другими цефалоспоринами, что позволяет проявлять высокую эффективность при лечении инфекций дыхательных путей [17].
Префикс эффективно используется в схемах эрадикации р-гемолитического стрептококка, но не влияет на а-гемо-литический стрептококк, составляющий нормальную микрофлору тонкого кишечника, что также является его важным преимуществом [14].
По сравнению с амоксициллина клавуланатом Префикс показывает большую эффективность при лечении инфекций дыхательных путей и при этом лучшую переносимость. При приеме цефпрозила такие побочные эффекты, как диарея, тошнота, кожные проявления отмечаются значительно реже [17, 19].
После приема per os цефпрозил (Префикс) начинает действовать в короткие сроки и определяется в плазме уже через 1,5 часа. Префикс применяется вне зависимости от приема пищи, что позволяет пациентам лучше соблюдать режим лечения.
При лечении острого риносинуси-та, ОСО, острого тонзиллофаринги-та Префикс назначается по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-10 дней.
Также заслуживает внимания Сефпотек - препарат компании Nobel (цефподоксима проксетил) современный цефалоспориновый антибиотик III поколения для пе-рорального приема. Сефпотек нарушает синтез клеточной стенки бактерий, оказывая бактерицидное действие на широкий спектр микроорганизмов. Сефпотек устойчив к действию р-лактамаз. В то же время показано влияние Сефпотека на жизнедеятельность бактерий в биопленках, что особенно актуально при лечении рецидивирующих инфекций. Проведенные в Испании исследования (2007) показали, что штаммы S. pneumoniae, нечувстви-
тельные к действию пенициллина, чувствительны к цефподоксиму в 99,5% случаев [8].
Подтверждение высокой активности цефподоксима (Сефпотека) в отношении основных респираторных патогенов (S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, M. catarrhal и др.) по сравнению с таковой макролидных антибактериальных препаратов амоксицилли-на и амоксициллина клавуланата было получено в исследовании с участием 3593 пациентов из Австрии, Италии и Испании [8].
Цефподоксим (Сефпотек) показал большую эффективность в борьбе с пневмококковой инфекцией, чем цефаклор, цефиксим и цефтибутен, особенно в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину, и более выраженную антимикробную активность, чем амоксициллин, амоксициллин клавуланат, цефаклор и цефурок-сим при поражении респираторного тракта грамотрицательными микроорганизмами [8].
Немаловажную роль играет способность цефподоксима проксети-ла (Сефпотека) создавать высокие бактерицидные концентрации в тканях и жидкостях ЛОР-органов.
После перорального приема в тонкой кишке происходят деэтерифици-кация и превращение цефподоксима проксетила в активный метаболит -цефподоксим, что существенно минимизирует риск развития дисбактерио-
за кишечника [8]. Режим дозирования препарата Сефпотек удобен - 200 мг 2 раза в сутки в течение 5-10 дней.
Таким образом, пероральные це-фалоспорины II (Префикс) и III (Сефпотек) поколений удовлетворяют основным требованиям к антибактериальным препаратам для лечения бактериальных инфекций ЛОР-органов за счет:
• высокой активности в отношении большинства актуальных грам-положительных и грамотрицатель-ных возбудителей;
• устойчивости к действию подавляющего числа ß-лактамаз;
• создания высоких и длительно сохраняющихся терапевтических концентраций в тканях и в жидкостях организма;
• оптимального режима дозирования и возможности выбора схемы терапии;
• высокого профиля безопасности и комфорта;
• хорошей приверженности пациентов к проводимому лечению.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Крюков, А.И. Лечебно-диагностическая тактика при остром бактериальном синусите / А.И. Крюков [и др.] // Метод. реком. - Москва, 2002. - 12 с.
2. Меркулова, Е.П. Отология. Актуальные аспекты / Е.П. Меркулова, Л.Г. Петрова. Минск: Бел-принт, 2011. - 198 с.
3. Петрова, Л.Г. Современные подходы к лечению синуситов / Л.Г. Петрова, В.Л. Чекан, В.В. Чайковский. - Минск: ARS Medica, 2010. - №11. - С.50-57.
4. Петрова, Л.Г. Осложнения острых респираторных
вирусных инфекций / Л.Г. Петрова // Новости отечественной фармации. - 2013. - №4. - С.11-12.
5. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. А.С. Лопатина. - СПб.: Литера, 2011.
6. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: российские практические рекомендации / под ред. С.В. Яковлева, С.В. Сидоренко, В.В. Рафальского, Т.В. Спичак. - М.: Престо, 2014 - 121 с.
7. Юлиш, Е.И. Дифференцированное применение пероральных цефалоспоринов при острой респираторной патологии у детей / Е.И. Юлиш // Здоровье ребенка. - 2011. - №6 (33).
8. Яремчук, С.Э. Место пероральных цефало-споринов Ill поколения в лечении воспалительных заболеваний ЛОР-органов / С.Э. Яремчук // Антибютикотератя. Конспект лкаря. - 2011. -№7 (260). - С.54.
9. Fokkens, W.J. Europian Position Paper on Phinosinusitis and Nasal Polyps 2012 / W.J. Fokkens [et al.] // Rhinology. - 2012. - Vol.50, suppl.23.
10. Barriere S.L. / L. Steven // The Annals of Pharmacotherapy. - 1993. - Vol.27. - P.1082-1089.
11. Barbhaiya R.H. [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1990. - Vol.34. - P.202-205.
12. Barriere S.L. // Clinical Infectious Diseases. -1992. - Vol.14 (Suppl. 2). - P.184-188.
13. Wise R. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1994. - Vol.10. - P.839-845.
14. Brook I. [et al.] // J. of Antimicrobial Chemotherapy. - 1997. - Vol.40. - P.725-728.
15. Van den Wijngaart W, Verbrugh H, Theopold H.M., Bauernfeind A, Cuenant G. [et al.] // Clinical Therapeutics. - 1992. - Vol.14. - P.306-313.
16. Fenoll, A. Influence of penicillin/amoxicillin non-susceptibility on the activity of third-generation cephalosporins against Streptococcus pneumoniae / A. Fenoll, M.J. Gimenez, O. Robledo, L. Aguilar, D. Tarrago, J.J. Granizo, J.E. Martin-Herrero // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2007. Oct 18 [Epub ahead of print]).
17. Ball P. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1994. - October. -P.851-856.
18. Nolen T. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1994. - Vol.13. - P.866-871.
19. Jeffrey Adelglas [et al.] // Clinical Therapeutics. -1998. - Vol.20, N6.
Поступила 11.11.2015 г.
