CC BY
26
ЩЯШ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
https://doi.org/10.21682/2311-1267-2020-7-4-48-55
Примитивная миксоидная мезенхимальная опухоль младенцев.
Обзор литературы
В.А. Фоченкова1, Г.Г. Радулеску1, Н.А. Рысев1, И.С. Клецкая2, Д.М. Коновалов2, 3, М.Б. Белогурова1, 4
'ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи
(онкологический)»; Россия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А; 2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Саморы Машела,1; ФГБОУДПО РМАНПО Минздрава России; Россия, 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1; 4ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России; Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2
Контактные данные: Валерия Андреевна Фоченкова valeria.fochenkova@gmail.com
Примитивная миксоидная мезенхимальная опухоль младенцев (ПММОМ) — агрессивная опухоль с высокой частотой локальных рецидивов, редким отдаленным метастазированием, плохим ответом на химиотерапию.
ПММОМ является редкой мягкотканной саркомой первого года жизни, выделенной из группы инфантильных фибросарком (ИФ) и миофибробластических опухолей. Она отличается от других опухолей клиническим течением, морфологическими чертами и в первую очередь молекулярно-генетическими изменениями. Для ИФ характерна перестройка гена ЕТУ6-ЫТЯК3, не выявляемая ни у одного пациента с ПММОМ. У больных ПММОМ обнаружена внутренняя тандемная дупликация БСОЯ (БСОЯ 1ТБ), которая позволяет выделить данную опухоль из группы ИФ.
В настоящее время не определены единые подходы к лечению этой опухоли. Радикальное хирургическое удаление является предпочтительным методом терапии. БСОЯ 1ТБ служит терапевтической мишенью. В настоящее время идет поиск таргетных препаратов, которые, возможно, решат проблему лечения ПММОМ.
Ключевые слова: дети, примитивная миксоидная мезенхимальная опухоль младенцев, мягкотканные саркомы, БСОЯ, детская онкология
Для цитирования: Фоченкова В.А., Радулеску Г.Г., Рысев Н.А., Клецкая И.С., Коновалов Д.М., Белогурова М.Б. Примитивная миксоидная мезенхимальная опухоль младенцев. Обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020;7(4):48—55.
Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy. Review of literature
V.A. Fochenkova1, G.G. Radulesku1, N.A. Rysev1,1.S. Kletskaya2, D.M. Konovalov2'3, M.B. Belogurova1'4
1Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center of Specialized Medical Assistance (Oncological); 68A Leningradskaya St., Pesochny, S.-Petersburg, 197758, Russia; 2Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117997, Russia; 3Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of Russia; Bld. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia; 4Almazov National Medical Research Centre, Ministry of Health of Russia; 2 Akkuratova St., S.-Petersburg, 197341, Russia
Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy (PMMTI) is an aggressive tumor with a high rate of local recurrence, rare metastasis and <e poor response to chemotherapy.
PMMTI is a rare soft-tissue sarcoma that preferentially affects infants. It is isolated from the group of infantile fibrosarcomas or myofibroblasts tumors. PMMTI differs from other tumors in the clinical course, morphological features and primarily molecular genetic changes. ETV6-NTRK3genefusion is characteristic ofinfantilefibrosarcomas. However, it is not detected inpatients with PMMTI. BCORITD had been described in patients with PMMTI and it allowed to define this tumor from the group of infantile fibrosarcomas. Unified treatment approaches have not been identified for this tumor yet. Radical surgical removal is preferred treatment. BCOR ITD is a target. Nowadays search for targeted drugs is ongoing and it could help to solve the problem of PMMTI treatment.
Key words: children, primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy, soft-tissue sarcoma, BCOR, pediatric oncology
For citation: Fochenkova V.A., Radulesku G.G., Rysev N.A., Kletskaya I.S., Konovalov D.M., Belogurova M.B. Primitive myxoid
E
re ш
mesenchymal tumor of infancy. Review of literature. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2020;7(4):48—55.
с -
Информация об авторах
В.А. Фоченкова: врач-детский онколог отделения химиотерапии (противоопухолевой лекарственной терапии) и комбинированного лечения опухолей у детей СПб КНпЦСВМП(о), e-mail: valeria.fochenkova@gmai.com; https://orcid.org/0000-0002-5268-8789 Г.Г. Радулеску: врач-детский онколог отделения химиотерапии (противоопухолевой лекарственной терапии) и комбинированного лечения опухолей у детей СПб КНпЦСВМП(о), e-mail: radulesky@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7276-9976
Н.А. Рысев: к.б.н., научный сотрудник патологоанатомического отделения СПб КНпЦСВМП(о), e-mail: nikrysev@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-8261-2438
И.С. Клецкая: врач-патологоанатом патологоанатомического отделения НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: ikletskaya@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-8552-7682
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 |
Д.М. Коновалов: к.м.н., заведующий патологоанатомическим отделением НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, доцент кафедры патологической анатомии РМАНПО, e-mail: dmk_nadf@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7732-8184
М.Б. Белогурова: д.м.н., профессор, заведующая отделением химиотерапии (противоопухолевой лекарственной терапии) и комбинированного лечения опухолей у детей СПб КНпЦСВМП(о), ведущий научный сотрудник института гематологии НМИЦ им. В.А. Алмазова, e-mail: deton.hospital31@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-7471-7181
Information about the authors
V.A. Fochenkova: Pediatric Oncologist Department of Chemotherapy (Anticancer Drug Therapy) and Combined Treatment of Tumors in Children at the Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center of Specialized Medical Assistance (Oncological), e-mail: valeria.fochenkova@gmai.com; https://orcid.org/0000-0002-5268-8789
G.G. Radulesku: Pediatric Oncologist Department of Chemotherapy (Anticancer Drug Therapy) and Combined Treatment of Tumors in Children at the Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center of Specialized Medical Assistance (Oncological), e-mail: radulesky@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7276-9976
N.A. Rysev: Cand. of Sci. (Biol.), Senior Researcher of the Pathology Department at the Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center ofSpecialized Medical Assistance (Oncological), e-mail: nikrysev@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-8261-2438
I.S. Kletskaya: Pathologist of the Pathology Department at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: ikletskaya@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-8552-7682
D.M. Konovalov: Cand. of Sci. (Med.), Head of the Pathology Department at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, Associate Professor of the Pathology Department at the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, e-mail: dmk_nadf@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7732-8184
M.B. Belogurova: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Chemotherapy (Anticancer Drug Therapy) and Combined Treatment of Tumors in Children at the Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center of Specialized Medical Assistance (Oncological), Leading Scientific Collaborator of Institution of Hematology of Almazov National Medical Research Center, Ministry of Health of Russia, e-mail: deton.hospital31@inbox.ru; https://orcid.org/0000-0002-7471-7181
Вклад авторов
В.А. Фоченкова: анализ научного материала, обзор публикаций по теме статьи, разработка дизайна статьи, подготовка списка литературы, написание текста рукописи, составление резюме
Г.Г. Радулеску: анализ научного материала, разработка дизайна статьи, написание текста рукописи
H.А. Рысев, Д.М. Коновалов: научное редактирование статьи
И.С. Клецкая: подготовка иллюстраций, научное редактирование статьи
М.Б. Белогурова: анализ научного материала, разработка дизайна статьи, написание текста рукописи, научное редактирование статьи Authors' contributions
V.A.. Fochenkova: analysis of scientific material, review ofpublications on the topic of the article, design of the article, preparation of a list of references, writing the text of the article, composing a resume
G.G. Radulesku: analysis of scientific material, design of the article, writing the text of the article N.A. Rysev, D.M. Konovalov: scientific editing
I.S. Kletskaya: preparation of illustrations, scientific editing
M.B. Belogurova: analysis of scientific material, design of the article, writing the text of the article, scientific editing
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The author declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской под держки. / Funding. The study was performed without external funding.
Введение
Мягкотканные саркомы по частоте встречаемости занимают 5-е место среди всех опухолей детского возраста. Это чрезвычайно гетерогенная группа опухолей, среди которых чаще всего встречается рабдо-миосаркома [1].
Саркомы мягких тканей у детей первого года жизни представляют собой особую группу, отличающуюся большим разнообразием гистологических вариантов, клиническим течением, степенью злокачественно -сти и прогнозом. Самыми частыми мягкотканными саркомами младенцев являются эмбриональная раб-домиосаркома, инфантильная фибросаркома (ИФ) и недифференцированная саркома [2].
В течение последних 10 лет наметился заметный прогресс в молекулярно-генетических исследованиях при мягкотканных саркомах, что привело к выделению новых нозологических групп.
Примитивная миксоидная мезенхимальная опухоль младенцев (ПММОМ) — это редкая опухоль, впервые описанная в 2006 г. Я. Alaggio й а1. [3]. До этого времени она рассматривалась как вариант
недифференцированной саркомы, позднее как ИФ. Имея морфологические, иммуногистохимические и клинические особенности, отличающиеся от других опухолей, ПММОМ получила название ИФ-подобной опухоли [4]. ПММОМ имеет промежуточный биологический потенциал, характеризуется высокой частотой локальных рецидивов и низким индексом отдаленного метастазирования, в то время как ИФ — опухоль низкой степени злокачественности [1, 5]. Прогноз заболевания ПММОМ значительно хуже, чем при ИФ [6].
Микроскопически: неопластическая ткань с инва-зивным характером роста, построена из диффузных полей мелких примитивных овальных и веретеновид-ных клеток, расположенных среди миксоидного межклеточного вещества, с наличием многочисленных тонкостенных ветвящихся кровеносных сосудов. Кле-точность варьирует, очагово могут отмечаться участки нодулярного и пучкового строения, а также мелкие кистозные полости без выстилки (рис. 1—3). Клетки опухоли с униформными гиперхромными ядрами с мелкодисперсным хроматином, без выраженных ядрышек и вариабельным количеством слабоэози-
<л
ш
09
Sk 03 а»
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
fc^ifôfe
ШШ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
4
2020
<л
ш
03
Sk 03
«в а» S3
ев ^
оз
Рис. 1. Ткань опухоли неравномерной клеточности, с очаговым формированием микрокистозных структур. Окраска гематоксилином и эозином, х 40
Fig. 1. Tumor tissue of uneven cellularity, with focal formation of microcystic structures. Stained with hematoxylin and eosin, х 40
Рис. 3. Участок гипоклеточного строения, веретеновидные и отрост-чатые элементы опухоли расположены неупорядоченно. Окраска гематоксилином и эозином, х 200
Fig. 3. The site of the hypocellular structure, the fusiform and processional elements of the tumor are located irregularly. Stained with hematoxylin and eosin, х 200
Рис. 2. Клетки расположены мелкими пучками среди миксоидного матрикса, визуализируются многочисленные тонкостенные ветвящиеся кровеносные сосуды. Окраска гематоксилином и эозином, х 100 Fig. 2. The cells are located in small bundles among the myxoid matrix, numerous thin-walled branching blood vessels are visualized. Stained with hematoxylin and eosin, х 100
нофильной, а в части клеток — вакуолизированной цитоплазмы (рис. 4) [3, 7].
При иммуногистохимическом исследовании клетки опухоли не демонстрируют специфического иму-нофенотипа, однако, как правило, в них определяется экспрессия виментина, CD56, CD117, NGFR, цикли-на D1, TLE1, SATB2 (рис. 5). Реакция с маркерами эндотелиальной, мышечной, фибробластически-миофибробластической, эпителиальной, нейрональ-ной дифференцировки (CD34, Desmin, Myogenin, MyoD1, SMA, Calponin, S100, Lmo2, Beta-catenin, PanCK, EMA, CD68, CD99, GFAP) всегда негативная. Уровень пролиферативной активности по экспрессии Ki-67 до 15-20 %.
В 2016 г. в журнале "The American Journal of Surgical Pathology" была опубликована работа группы ученых, в которой при молекулярно-генетическом исследовании ПММОМ обнаружена мутация BCOR-ITD (вну-
Рис. 4. Клетки опухоли веретеновидной и овоидной формы, с базофиль-ными ядрами с мелкодисперсным хроматином и слабоэозинофильной цитоплазмой с наличием интрацитоплазматических вакуолей в части клеток. Окраска гематоксилином и эозином, х 400 Fig. 4. Tumor cells are fusiform and ovoid, with basophilic nuclei with finely dispersed chromatin and weakly eosinophilic cytoplasm with the presence of intracytoplasmic vacuoles in some of the cells. Stained with hematoxylin and eosin, х 400
тренняя тандемная дупликация), такие же генетические изменения были найдены при светлоклеточной саркоме почки и высокозлокачественной нейроэпи-телиальной опухоли центральной нервной системы. Эти исследования проводились на группе пациентов детского возраста [6, 8].
Эпидемиологические данные отсутствуют из-за чрезвычайно низкой частоты встречаемости данной опухоли. На момент написания обзора в литературе описаны всего 30 случаев ПММОМ [1, 5, 9]. Локализация опухоли может быть различной. Опубликованы варианты первичной локализации в мягких тканях туловища [1], конечностей [10], брюшной полости [11], головы [12], орбиты [9] и других областей. Эти опухоли имели разные размеры (от 1 до 15 см), нередко без четких границ [1, 13, 14]. Во всех случаях,
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
Cyclin D1
Таблица 1. Характеристики ПММОМ и ИФ [6] Table 1. Characteristics of PMMTI and IF [6]
fb"
Щ
Виментин Vimentin
Возраст
№ Случай Case на момент постановки диагноза Age at initial diagnosis Локализация опухоли Tumor location BCOR-ITD ETV6
-.} ■ -j.^: ' х: х 1Ь чА" 1; V». -
пщшт ШШ
-fei'j? f ¿-:- tlei л; f *;i' satb2
Рис. 5. Иммунофенотип ПММОМ, x a — экспрессия циклина D1; б — экспрессия виментина; в — экспрессия TLE1; г — экспрессия SATB2 Fig. 5. Immunophenotype of PMMTI, x 200: a — expression of cyclin D1; б — vimentin expression; в — expression of TLE1; г — expression of SATB2
кроме 5, заболевание отмечалось у детей младше 1 года, медиана возраста составила 6,6 мес (от 0 до 36 мес).
Терапией выбора при данной патологии является полное хирургическое удаление образования. У пациентов с неоперабельными опухолями лучшая стратегия лечения до сих пор не определена [1, 11].
Молекулярные аспекты примитивной миксоидной мезенхимальной опухоли младенцев
Молекулярно-генетическая диагностика ИФ выявила генетические поломки в виде t(12;15)(p13;q25) [6]. Характерным молекулярно-генетическим признаком ИФ является слияние (fusion) 2 генов: ETV6 и NTRK. Химерный транскрипт ETV6- NTRK3 встречается в 90 % случаев ИФ, при врожденной мезобластной нефроме и секреторной карциноме молочной железы. Однако в группе так называемых ИФ-подобных опухолей данное генетическое изменение не было обнаружено ни в одном случае (табл. 1) [6].
Как отмечалось выше, в 2016 г. опубликованы данные о генетической поломке BCOR-ITD, которая была выявлена методами флуоресцентной гибридизации in situ и полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией у 6 из 7 исследуемых пациентов с ПММОМ и не обнаружена ни у одного больного с ИФ [6, 8]. В последующих исследованиях BCOR-ITD определялся методом секвенирования нового поколения [5].
Таким образом, детальное изучение этой опухоли с использованием дополнительных методов и новых молекулярно-генетических исследований позволило уже с большей точностью выделить ПММОМ из общей группы ИФ.
Как известно, туморогенез зависит от последовательно приобретенных генных мутаций и/или потери онкосупрессорной функции. Неадекватная экспрессия как онкогенов, так и онкосупрессоров может играть ключевую роль в возникновении злокачественного заболевания и его прогрессии.
10
11
ПММОМ PMMTI
ПММОМ PMMTI
ПММОМ PMMTI
ПММОМ PMMTI
ПММОМ PMMTI ИФ IF ИФ IF ИФ IF ИФ IF ИФ IF ИФ IF ИФ IF ИФ IF ИФ IF ИФ IF ИФ IF
1 неделя 1 week
9 месяцев 9 months
8 месяцев 8 months
13 месяцев 13 months
2 месяца
2 months 4 месяца
4 months
6 месяцев
6 months 12 месяцев
12 months
7 месяцев
7 months
5 недель 5 week
8 месяцев
8 months
3 месяца 3 months
6 месяцев
6 months
7 недель 7 week
5 недель 5 week
9 месяцев
9 months
Интраверте-брально Paraspinal Спина Back Интраверте-брально Paraspinal Интраверте-брально Paraspinal Ступня Foot Плечо Upper arm Нога Leg Плечо Upper arm Шея Neck Шея Neck Рука Arm Предплечье Forearm Бедро Thigh Ступня Foot Кисть Hand Предплечье Forearm
BCOR — ген, локализованный на 10-й хромосоме (p11.4), является корепрессором (ингибирует экспрессию генов) гена BLC6, который в нормальных условиях отвечает за продукцию белка BLC6 [15, 16].
Подобные генетические изменения были также отмечены у 3 из 4 пациентов со светлоклеточной саркомой почки и у 9 из 22 больных с недифференцированной мелко клеточной саркомой. Авторы также называют ПММОМ возможной мягкотканной версией светлоклеточной саркомы почки [8].
T. Santiago et al. в своей работе подтверждают этот факт и говорят о том, что выявление BCOR-ITD позволяет отдифференцировать ПММОМ от ИФ. В этом исследовании у 17 из 18 пациентов с ПММОМ была выявлена BCOR-ITD, ни у одного больного с ИФ она не обнаружена. Также авторы упоминают о возможной биологической роли гиперэкспрессии белка BCOR/BLC6 в этих редких мезенхимальных опухолях [6].
<л Sä
03
S» 03 а»
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
2
3
4
5
2
3
4
5
6
7
8
9
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 |
<л 09
s»
03
«в а» S3
ев
03
E
re 09
E
В настоящее время мутация ВСОЯ-1ТВ является одним из главных критериев в постановке диагноза ПММОМ и дифференциальной диагностике с другими опухолями.
Клинические проявления
В иностранной литературе мы нашли данные о 30 пациентах с диагнозом ПММОМ (табл. 2).
Средний возраст постановки диагноза был 6,6 месяца, причем у 5 пациентов опухоль была диагностирована в месячном возрасте и только у 5 больных заболевание манифестировало после 1 года. Частота поражения мальчиков и девочек была одинаковой.
Клинические проявления заболевания у пациентов с ПММОМ зависели от локализации и размера опухоли. Локализации первичного поражения были чрезвычайно разнообразны: мягкие ткани туловища — 56 %, мягкие ткани конечностей — 24 %, мягкие ткани шеи — 15 %, прочие локализации — 5 %. Среди опухолей туловища 40 % были локализованы паравертебрально, инвазия позвоночного канала была зарегистрирована в 2 случаях. Эти пациенты имели неврологические осложнения: парез нижних конечностей, нарушение функции тазовых органов [6]. Описаны единичные случаи вовлечения мягких тканей орбиты, грудной клетки, твердого неба, крестцово-копчиковой области [7, 9, 20, 21]. Три пациента имели отдаленные метастазы в головной мозг, спинной мозг, печень, кости, лимфатические узлы [3, 6, 14].
В большинстве случаев отмечался инфильтратив-ный характер роста, что, по-видимому, и привело к локальному рецидиву.
Подходы к лечению и прогностические факторы
Из представленных в литературе данных о 30 пациентах судьба 10 детей не известна, доступны анализу истории болезни 20 больных [6].
Семнадцать из 20 пациентов получили хирургическое лечение в 1-й линии терапии, 2 были прооперированы и получили адъювантную ХТ, 1 больной с метастатической формой получил только химиоте-рапевтическое лечение.
Два пациента после операции не имели макро-и микроскопически остаточной опухоли и живы, период наблюдения составил 18 и 24 мес. Семь больных имели микроскопически остаточную опухоль, 6 из них живы без признаков заболевания, 1 умер от прогрессирования. Пять пациентов имели макроскопически остаточную опухоль, 3 из них живы с остаточной опухолью. Один пациент с поражением твердого неба первично получал ХТ, ответа на которую не зарегистрировано, затем дважды был оперирован и жив без остаточной опухоли.
ХТ в 1-й линии терапии была применена только у 3 из 20 пациентов, но во 2-й и 3-й линиях цитоста-тическое лечение использовалось значительно чаще. Основными химиотерапевтическими препаратами
были винкристин, циклофосфан, актиномицин Б, ифосфамид, топотекан, доксорубицин. Ответ на первичную ХТ был минимальным, лучший ответ имели пациенты, получавшие доксорубицин в монорежиме или в комбинации с другими препаратами [5].
При анализе результатов лечения представленной группы становится очевидным, что хирургический метод лечения является основным и радикальность операции определяет прогноз заболевания. К сожалению, в данной группе отмечен невысокий процент радикальных операций. По-видимому, это связано с инфильтративным ростом опухоли.
ХТ в целом была малоэффективной, однако наибольшей эффективностью отличались комбинации цитостатиков, содержащих доксорубицин [5, 21].
Локальная ЛТ проводилась 2 пациентам в послеоперационном периоде в дозе до 59,4 Гр [11, 14]. У одного из них через 30 мес возник местный рецидив заболевания в облученной области. Гистологическое исследование рецидивной опухоли показало трансформацию ПММОМ в недифференцированную саркому. В отличие от первичной гистологической картины опухоль имела высокую клеточность, высокий митотический индекс (до 12 митозов), индекс пролиферации (Ю-67) 40 %. Роль ЛТ в этой трансформации является дискутабельной [14]. Провести более детальный анализ характера и объема лечения этих пациентов не представляется возможным из-за недостатка информации. В настоящее время главным прогностическим фактором является характер оперативного вмешательства.
В анализируемой группе молекулярно-генетиче-ское исследование с определением ВСОЯ-1ТВ было выполнено только у 14 из 20 пациентов. В 13 из 14 случаев ВСОЯ-1ТВ был положительным. Данное генетическое событие является главным диагностическим маркером.
Выводы
В настоящее время ПММОМ выделена в отдельную нозологическую группу мягкотканных сарком, благодаря особенностям клинического течения, морфологическим, иммуногистохимическим характеристикам и в первую очередь молекулярно-генети-ческим изменениям, а именно — наличию мутации ВСОЯ-1ТБ.
Соматические мутации ВСОЯ выявлены во многих опухолевых подгруппах. Химерные транскрипты обнаружены в таких редких опухолях, как недифференцированная крупноклеточная саркома младенцев, ПММОМ, светлоклеточная саркома почки, высокозлокачественные нейроэпителиальные опухоли центральной нервной системы. Также изменения в гене ВСОЯ были определены в ряде лимфопролиферативных заболеваний.
Глубокие знания функциональной роли различных изменений, связанных с геном ВСОЯ, в опухолях из мезенхимальных, гемопоэтических, нейроэпители-альных клеток позволяют установить пути онкоге-
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
Таблица 2. Характеристики ПММОМ и ИФ [6] (начало) Table 2. Characteristics of PMMTI and IF [6] (beginning)
2020 I
№ Автор, год публикации Возраст на момент постановки диагноза Age at time of Локализация BCOR-ITD Первая линия терапии Рецидив Исход
Author, Localization First line of Relapse Outcome
publication year therapy
R. Alaggio, 2006 [3]
Новорожденный Newborn
Грудная клетка, шея, живот,
спинномозговой канал Chest, neck, abdomen, spinal canal
NA
Операция Surgery
Остаточная опухоль Residual disease
Смерть от сепсиса Dead with disease (sepsis)
2 R. Alaggio, Новорожденный Надключичная область NA Операция + NA
2006 [3] Newborn Supraclavicular region Surgery
3 R. Alaggio, 2 месяца Интравертебрально NA Операция NA NA
2006 [3] 2 months Paraspinal Surgery
4 R. Alaggio, 2006 [3] 2 месяца 2 months Предплечье Forearm NA Операция Surgery - Без признаков заболевания No evidence of disease
5 R. Alaggio, 1 месяц Бедро Thigh + Mts + Операция, ХТ + Без признаков заболевания
2006 [3] 1 month Surgery, CT No evidence of disease
6 R. Alaggio, 15 дней Гортань + Операция, ХТ + Жив с заболеванием
2006 [3] 15 days Larynx Surgery, CT Alive with disease
7 L. Muligan, 8 месяцев Ладонная поверхность кисти NA Операция + Без признаков заболевания
2011 [17] 8 months Palmar surface of the hand Surgery No evidence of disease
8 J. Lam, 2010 [18] 3 месяца 3 months Спина Back NA Операция Surgery - Без признаков заболевания No evidence of disease
9 Q. Gong, 5 месяцев Шея NA Операция + Жив с заболеванием
2012[19] 5 months Neck Surgery Alive with disease
10 Q. Gong, 2012 [19] Новорожденный Newborn Пояснично-крестцовая область Dorsal-lumbar region NA Операция Surgery + NA
11 T.C. Su, 2013 [12] 3 месяца 3 months Волосистая часть головы Scalp NA Операция Surgery - Без признаков заболевания No evidence of disease
12 A. Saito, 2013 [20] 19 месяцев 19 months Крестцово-копчиковая область Sacrococcygeal region NA Операция Surgery - Без признаков заболевания No evidence of disease
13 D.W Cuthbertson, 3 года Твердое небо NA Операция + Без признаков заболевания
2014 [7] 3 years Hard palate Surgery No evidence of disease
14 N.A. Cipriani, 2014[10] 15 месяцев 15 months Лодыжка Malleolus NA Операция Surgery - Без признаков заболевания No evidence of disease
15 M.C. Guilbert, 2015 [14] 7 месяцев 7 months Шея Neck + Mts NA Операция, ХТ/ЛТ Surgery, CT/RT + Жив с заболеванием Alive with disease
16 J.H. Foster, 2016 [21] 3 месяца 3 months Грудная стенка Chest wall NA Операция Surgery - Без признаков заболевания No evidence of disease
17 Y.C. Kao, 2016 9 месяцев Брюшная стенка + NA + Жив с заболеванием
[8] 9 months Abdominal wall Alive with disease
18 Y.C. Kao, 2016 [8] 6 месяцев 6 months Забрюшинное пространство Retroperitoneum + NA NA NA
19 Y.C. Kao, 2016 10 месяцев Брюшная полость + NA NA NA
[8] 10 months Abdominal cavity
20 Y.C. Kao, 2016 [8] 4 месяца 4 months Паравертебрально Paravertebral - NA NA NA
21 Y.C. Kao, 2016 [8] 1 год 1 year Бедро Thigh + NA NA NA
22 S.L. Cramer, 13 месяцев Спинномозговой канал + Операция, ЛТ + Без признаков заболевания
2017 [11] 13 months Spinal canal Surgery, RT No evidence of disease
23 T. Santiago, 2018 [6] 14 дней 14 days Интравертебрально Paraspinal + NA NA NA
24 T. Santiago, 2018 [6] 9 месяцев 9 months Спина Back + NA NA NA
<л 09
s»
03
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
1
ЩЙЦ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
4
Таблица 2. Характеристики ПММОМ и ИФ [6] (окончание) Table 2. Characteristics of PMMTI and IF [6] (end)
№ Автор, год публикации Author, publication year Возраст на момент постановки диагноза Age at time of Локализация Localization BCOR-ITD Первая линия терапии First line of therapy Рецидив Relapse Исход Outcome
25 T. Santiago, 2018 [6] 8 месяцев 8 months Интравертебрально Paraspinal + NA NA NA
26 T. Santiago, 2018 [6] 13 месяцев 13 months Интравертебрально Paraspinal + NA NA NA
27 T. Santiago, 2018 [6] 2 месяца 2 months Стопа Foot + NA NA NA
28 A.A. Saeed, 2018 [13] 2 года 2 years Плечо Arm + Mts NA Операция, ХТ Surgery, CT + NA
29 D. Chacon, 2018[22] 7 месяцев 7 month Тонкий кишечник Small bowel NA Операция Surgery NA NA
30 R.A. Hayes, 2020 [9] NA Орбита Orbite + Операция Surgery NA NA
03 a»
03
<«
a» 03
E
re 09
E
Примечание. NA — нет данных; Mts — метастазы; ХТ — химиотерапия; ЛТ — лучевая терапия. Note. NA — not available; Mts — metastasis; CT — chemotherapy; RT — radiation therapy.
<л 03
неза при данных заболеваниях. Гистологически разные опухоли могут иметь одинаковые генетические поломки и нуждаться в одинаковых лечебных подходах с использованием таргетных препаратов.
В настоящее время используемые методы лечения ПММОМ являются малоэффективными.
Как известно, сегодня, согласно выявленным генетическим особенностям ИФ, секреторная карцинома молочной железы, мезобластная нефрома могут быть объединены в группу ЛТЯ^-позитивных опухолей и в их лечении могут использоваться ингибиторы тирозин-рецепторной киназы (ТЯК).
Такие же подходы могут рассматриваться и в отношении других групп опухолей — ПММОМ, недиф-
ференцированной крупноклеточной саркомы младенцев и светлоклеточной саркомы почки, имеющих ВСОЯ-1ТБ.
Если таргетный препарат станет для пациентов доступной опцией терапии, то они должны будут лечиться одинаково независимо от локализации и гистологической картины опухоли. В настоящее время препарата для этой мишени нет, но многочисленные исследования обнадеживают [6, 23].
Благодаря успехам молекулярной генетики, в частности выявлению специфических генетических изменений в опухолях и созданию таргетных препаратов к этим мишеням, возможна персонализация лечебных подходов.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2020 I
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Ward E., De Santis C., Robbins A., Kohler B., Jemal A. Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64(2):83-103. doi: 10.3322/caac.21219.
2. Ferrari A., Orbach D., Sultan I., Casanova M., Bisogno G. Neonatal soft tissue sarcomas. Semin Fetal Neonatal Med 2012;17(4):231-8.
doi: 10.1016/j.siny.2012.05.003.
3. Alaggio R., Ninfo V., Rosolen A., Coffin C.M. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy. A clinicopathologic report of 6 cases. Am J Surg Pathol 2006;30(3):388-94. doi: 10.1097/01.pas.0000190784.18198.d8.
4. Parham D.M. Fibroblastic and myofibroblasts tumors of children: new genetic entities and new ancillary testing. F1000Res 2018;7:F1000. Faculty Rev-1963. doi: 10.12688/f1000research.16236.1.
5. Asaftei S.D., Campello A., Tirtei E., Colombo S., Vallero S., Boffano M., Fagioli F. Management of unresectable metastatic primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy: a case report and systematic review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2020;42(3):163-9.
doi: 10.1097/MPH.0000000000001764.
6. Santiago T., Clay M.R., Allen J.S., Orr B.A. Recurrent BCOR internal tandem duplication and BCOR or BCL6 expression distinguish primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy from congenital infantile fibrosarcoma. Mod Pathol 2018;31(2):374. doi: 10.1038/modpathol.2017.178.
7. Cuthbertson D.W., Caceres K., Hicks J., Friedman E.M. A cooperative approach to diagnosis of rare diseases: primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy. Ann Clin Lab Sci 2014;44(3):310-6. PMID: 25117104.
8. Kao Y.C., Sung S.Y., Zhang L., Huang S.C., Argani P., Chung C.T., Graf N.S., Wright D.C., Kellie S.J., Agaram N.P., Ludwig K., Zin A., Alaggio R., Antonescu C.R. Recurrent BCOR internal tandem duplication and YWHAE-NUTM2B fusions in soft tissue undifferentiated round cell sarcoma of infancy. Am J Surg Pathol 2016;40:1009-20.
doi: 10.3410/f.726195193.793554209.
9. Hayes R.A., Nicholls W., Davies J., Sullivan T.J. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy in the orbit: a new location for a rare tumor. Ophthalmic Plast Reconstr Surg 2020;36(4):e91-3.
doi: 10.1097/IOP.0000000000001604.
10. Cipriani N.A., Ryan D.P., Nielsen G.P. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy with rosettes: a new finding and literature review. Int J Surg Pathol 2013;22(7):647-51. doi: 10.1177/1066896913509006.
11. Cramer S.L., Li R., Ali S., Bradley J.A., Kim H.K., Pressey J.G. Successful treatment of recurrent primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy with BCOR internal tandem duplication. J Natl Compr Canc Netw 2017;15:868-71. doi: 10.6004/jnccn.2017.0124.
12. Su T.C., Hwang M.J., Li C.F., Wang S.C., Lee C.H., Chen C.J. A rare malignant tumor of scalp in a 3-month-old Taiwanese infancy: case report of primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy with molecular study. Med Mol Morphol 2013;46(2):109-13. doi: 10.1007/s00795-013-0032-1.
13. Saeed A.A., Riaz Q., Din N.U., Altaf S. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy with brain metastasis: first reported case. Childs Nerv Syst 2018;35(2):363-8. doi: 10.1007/s00381-018-3964-x.
14. Guilbert M.C., Rougemont A.L., Samson Y., Mac-Thiong J.M., Fournet J.C., Bouron-Dal Soglio D. Transformation of a primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy to an undifferentiated sarcoma: a first reported case.
J Pediatr Hematol Oncol 2015;37(2):e118-20. doi: 10.1097/MPH.0000000000000107.
15. Astolfi A., Fiore M., Melchionda F., Indio V., Bertuccio S.N., Pession A. BCOR involvement in cancer. Epigenomics 2019;11(7):835-55.
doi: 10.2217/epi-2018-0195.
16. Aldera A.P., Govender D. Gene of the month: BCOR. J Clin Pathol 2020;73(6):314-7. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206513.
17. Mulligan L., O'Meara A., Orr D., Eadie P., Hayes R., McDermott M. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy: a report of a further case with locally aggressive behavior. Pediatr Dev Pathol 2011;14(1):75-9.
doi: 10.2350/09-12-0770-CR.1.
18. Lam J., Lara-Corrales I., Cammisuli S., Somers G.R., Pope E. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy in a preterm infant. Pediatr Dermatol 2010;27(6):635-7. doi: 10.1111/j.1525-1470.2010.01323.x.
19. Gong Q., Wang Z., Li X., Fan Q. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy: report of two cases and review of the literature. Pathol Int 2012;62:549-53. doi: 10.1111/j.1440-1827.2012.02836.x.
20. Saito A., Taketani T., Kanai R., Kanagawa T., Kumori K., Yamamoto N., Ishikawa N., Takita J., Yamaguchi S. A case with sacrococcygeal primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy: a case report and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2013;35:280-2.
doi: 10.1097/MPH.0b013e31829182bb.
21. Foster J.H., Vasudevan S.A., Hicks M.J., Schady D., Chintagumpala M. Primitive myxoid mesenchymal tumor of infancy involving chest wall in an infant: a case report and clinicopathologic correlation. Pediatr Devl Pathol 2016;19(3):244-8. doi: 10.2350/15-05-1644-CR.1.
22. Chacon D., Correa C., Luengas J.P. Mesenteric primitive myxoid mesenchymal tumor in a 7-month-old boy. J Pediatr Hematol Oncol 2018;40:e260-2. doi: 10.1097/MPH.0000000000000945.
23. Juckett L.T., Lin D.I., Madison R., Ross J.S., Schrock A.B., Ali S. A Pan-Cancer Landscape Analysis Reveals a Subset of Endometrial Stromal and Pediatric Tumors Defined by Internal Tandem Duplications of BCOR. Oncology 2019;96(2):101-9. doi: 10.1159/000493322.
<л
09
Sk
03 ^
03
Статья поступила в редакцию: 02.06.2020. Принята в печать: 11.08.2020. Article was received by the editorial staff: 02.06.2020. Accepted for publication: 11.08.2020.
CO a» 03
E
ra
09
E
