CC BY
24
-1 медицинский
совет mihi 2мо
В.П.МИХИН, д.м.н., профессор, Ю.В.АЛИМЕНКО, Е.Н.БОГОСЛОВСКАЯ, к.м.н., Е.А.РОСЛЯКОВА,
ГОУ ВПО Курский государственный медицинский университет Росздрава, Курск
Применение цитопротектора Мексикора
Повышение эффективности лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС) является одной из самых актуальных и сложных в современной кардиологии. Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику ангиопластики, фибринолиза, создание специальных центров по лечению острой коронарной патологии, инвалидизация и смертность от ОКС остается высокой.
последнее десятилетие в неотложной кардиологии появилось новое направление медикаментозной терапии больных с острыми формами — применение кардиоцитопро-текторов. Учитывая, что острое нарушение коронарного кровообращения сопровождается значительным угнетением энергетического внутриклеточного метаболизма в зоне поражения, колоссальной активацией свободнорадикаль-ных процессов, усугубляющих последствия ишемии и ведущих к непосредственному повреждению кардиомиоцитов, а также инициирующих процессы гиперкоагуляции крови, ускоряющих распад молекул оксида азота (NO), угнетающих экспрессию NO-синтазы, что инициирует нарушение коллатерального кровообращения в миокарде зоны ишемии и в итоге способствует расширению зоны некроза [1, 7], снижению эффективности ан-тиангинальных средств [2, 3, 8]. Особое значение эти патогенетические процесы приобретают в случаях, когда при ОКС не показано или невозможно по каким-то причинам проведение фибри-нолитической терапии либо ангиопластики. Хотя и своевременно проведенная реканализация за-тромбированной коронарной артерии также приводит к развитию реперфузионного синдрома (в основе которого лежит каскадное образование пе-рекисных соединений), сопровождающегося появлением частых желудочковых аритмий [2, 8, 10]. В этой связи представляется патогенетически оправданным применение кардиоцитопротекторов, в основе действия которых лежит способность уменьшать потребность кардиомиоцитов в кислороде, что обеспечивает сохранение жизнеспособности и функциональной активности миокарда в зоне ишемии [2].
В настоящее время основной точкой приложения современных цитопротекторов является митохондрия клетки, где происходит оптимизация
энергообмена путем уменьшения окисления жирных кислот и стимуляции гликолиза, требующего меньшее количество молекул кислорода [9]. В этой связи большой практический интерес вызывает новый отечественный кардиоцитопротектор Мексикор (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), стимулирующий энергообмен путем активации сукцинатоксидазного пути в цикле Кребса, стимуляции цитохромной цепи, что в итоге стимулирует образование АТФ за счет окисления глюкозы, на синтез одной молекулы АТФ требуется на 30—40% меньше молекул кислорода, чем при окислении жирных кислот [1, 4]. Особое внимание к Мексикору привлекает его способность тормозить свободнорадикальные процессы [4, 8, 9], что определяет эффективность препарата в условиях окислительного стресса, сопровождающего ОКС [2, 6]. Препарат, наряду с перораль-ной, имеет инъекционную форму, позволяющую эффективно использовать препарат в неотложных ситуациях.
Поэтому использование Мексикора в составе комплексной терапии ОКС представляется оправданным и перспективным.
Цель исследования — изучить эффективность Мексикора у больных ИБС с ОКС на фоне традиционной терапии.
Н МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В открытое рандомизированное исследование включены больные ИБС с ОКС, которым не была показана тромболитическая терапия. Пациенты были распределены на следующие группы:
I группа включала 40 больных мужчин в возрасте 52,3±3,6 лет с ОКС без подъема сегмента ST (ОКС без ST) с отсутствием повышения уровня креатин-фосфокиназы МВ (КФК МВ) и отрицательной реакцией на тропонин Т в крови.
медицинский ИЦГ СОВеТ №ini2M0
II группу составили 88 больных ОКС с подъемом SТ (ОКС ST) в возрасте 53,4±1,2 года, имеющих в крови превышающий верхнюю границу нормы более чем в 2 раза уровень КФК МВ, позитивный тест на тропонин Т (более 0,03 пг/мл).
Каждая из групп была разделена на 2 подгруппы — основную и контрольную (соответственно по 20 человек для I группы и по 44 человека для II группы). Все группы больных получали традиционное лечение — ацетилсалициловая кислота, гепарин, ß-адреноблокаторы (метопролол 100—150 мг/сут), при необходимости пролонгированные нитраты, наркотические анальгетики (морфин) для купирования болевого синдрома. Терапия больных основных подгрупп включала Мексикор (400 мг/сут) — дважды в сутки в течение 10 дней парентерально (внутривенно и внутримышечно), затем внутрь в виде капсул в течение последующих 14 дней.
У всех больных в плазме крови определяли общепринятыми методами содержание первичных (диеновые коньюгаты, ДК) [11] и вторичных (малоновый диальдегид, МДА) [12] продуктов пере-кисного окисления, уровни прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и тропонина Т на аппарате Cardiac reader фирмы Roche Diagnostics с использованием тест-наборов по количественному определению концентраций в цельной гепаринизированной венозной крови.
У больных ОКС систолическую и диастоличес-кую функцию левого желудочка оценивали с помощью импульсно-волновой допплерэхокардиогра-фии [14] на аппарате Toshiba при 5 мГц (на 1-е, 5-е, 10-е сутки наблюдения у больных с НС; на 1-е, 7-е, 14-е и 24-е сутки наблюдения у больных острым ИМ) с расчетом фракции выброса (ФВ%), ударного индекса (УИ) и следующих параметров трансмитрального потока: время ускорения (АТЕ, АТа), замедления (ДТЕ, ДТА) и средняя скорость (УЕ, VA) трансмитрального потока, время изоволемическо-го сокращения и расслабления левого желудочка (IVCT, IVRT). У больных ИМ оценивали количество зон гипо-, дис- и акинезии по 4-балльной системе. Стенки левого желудочка при этом разделяли на 16 сегментов, рассчитывали индекс сократимости (ИС) как X баллов по всем сегментам левого желудочка/16 (в норме ИС=1) [15].
Полученные результаты обработаны статистически, с использованием разностного метода Стъюдента, критериев х2 и критерия Фишера.
I РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Под влиянием Мексикора в сочетании с традиционной терапией у больных с ОКС без подъема ST исходная концентрация ДК и МДА в обеих подгруппах была высокой и значительно превышала (в 3—
медицинскии
совет м-12 201»
3,5 раза) нормальные возрастные (45—70 лет) значения (табл. 1). Лечение Мексикором сопровождалось быстрым снижением концентрации ДК и МДА, начиная с 3-х суток введения препарата (соответственно на 31,2 и 24,9%). К 5-м суткам содержание продуктов ПОЛ снизилось на 53,1 и 49,8% соответственно, к 10-м суткам — на 71,0 и 65,5% (р<0,05). В подгруппе сравнения содержание ДК и МДА начинало снижаться с 7-го дня наблюдения (на 33,1 и 24,3%) и к 10-м суткам снижение составило 42,3 и 38,6% соответственно.
У больных с ОКС 8Т исходные значения ДК и МДА (табл. 2) также в несколько раз превышали возрастную норму, что свидетельствовало о наличии выраженного окислительного стресса. Ко 2-м суткам в подгруппе сравнения уровень ДК и МДА резко повысился (соответственно на 62,4 и 74,6%), что обусловлено многофакторной активацией свободноради-кального окисления в остром периоде ИМ [5]. В дальнейшем содержание ДК и МДА медленно снижалось, однако до 7-х суток включительно еще превосходило исходный уровень. Лишь к 24-м суткам концентрации ДК и МДА приблизились к нормальным значениям (рис. 1).
В подгруппе больных с ОКС ST, получавших Мексикор, содержание продуктов липопереокисле-ния изменялось иначе: подъем уровней ДК и МДА ко 2-м и 3-м суткам болезни был достоверно меньшим (р<0,05 по критерию %2). В частности, ко 2-м суткам содержание ДК и МДА по сравнению с исходным уровнем увеличилось лишь на 15,9 и 17,6%, а к 3-м суткам на 13,4 и 19,5% соответственно. Опережающий прирост уровня МДА к 3-м суткам был, вероятно, обусловлен некоторым замедлением деградации липопероксидов в ТБК-активные продукты вследствие истощения ферментативных систем деградации перекисей на фоне выраженного окси-дативного стресса в период реперфузии периин-фарктной зоны [2, 3]. К 7-м суткам содержание ДК и МДА существенно уменьшалось и составляло 64,7 и 65,3% соответственно от исходного уровня, различия в характере динамики уровня ДК и МДА между подгруппами на 2-е, 3-и, 7-е, 14-е сутки достоверны (р<0,05 по критерию %2).
Таким образом, применение Мексикора с первых суток ОКС позволяло предотвратить дальнейшую активацию ПОЛ и снизить последствия окислительного стресса, усугубляющего течение заболевания.
У больных ОКС обеих групп допплерэхокардио-графические параметры трансмитрального потока соответствовали 1 типу диастолической дисфункции левого желудочка и характеризовались замедлением скорости падения давления в левом желудочке, снижением скорости нарастания пика Е, удлинением ^Т, компенсаторным усилением систолы предсердий (увеличением амплитуды пика А) и укорочением ЖТ. Мексикор увеличивал к 10-м суткам фракцию выброса (на 8,7%) и ускорял нормализацию некоторых параметров трансмитрального потока: АТе к 5-м суткам возрастало на 19,9%, к 10-м — на 34,6%, в то время как в контрольной подгруппе этот показатель достоверно возрастал лишь к 10-м суткам на 17,8%. Значение DTА в подгруппе сравнения за период наблюдения не изменялось, а у больных, получавших Мексикор, значение DTА к 5-м и 10-м суткам наблюдения возрастало на 30,4 и 27,5% соответственно. Скорость трансмитрального потока Е при лечении Мексикором начинала увеличиваться раньше, чем в группе сравнения, — с 5-х суток на 20,7%, к 10-м суткам на 30,3%, в то время как только при традиционной терапии VЕ возрастала на 14,1% лишь к 10-м суткам. В отличие от подгруппы сравнения, где значение ^Т не менялось, ^Т при лечении Мексикором уменьшалось к 5-м суткам на 15,6% и сохранялось на достигнутом уровне. Различия между подгруппами достоверны.
медицинский ИЦГ СОВеТ №1ш2М0
У больных острым ИМ при лечении Мексико-ром к 14-м суткам наблюдалось снижение числа зон акинезии (на 42,2%), в то время как в подгруппе сравнения этого не отмечалось.
При лечении Мексикором число зон гипокинезии существенно сократилось лишь к 24-м суткам заболевания (на 19,5%), а в подгруппе сравнения число зон гипокинезии уменьшилось к 14-м суткам на 23,4%, а к 24-м суткам — на 28,1%. Подобную динамику под влиянием Мексикора мы объясняем переходом части зон акинезии в состояние гипокинезии и восстановлением сократительной активности тех зон, которые находились в состоянии гипокинезии в первые сутки ОКС ST. В результате общее число зон гипокинезии в основной подгруппе длительное время не изменялось. В подгруппе сравнения переходов из состояния акинезии в гипокинезию отмечено мало, поэтому раннее уменьшение в подгруппе сравнения числа зон гипокинезии обусловлено восстановлением кине-зии только отдельных зон.
Число зон дискинезии в основной подгруппе достоверно уменьшалось начиная с 14-х по 24-е сутки практически в 1,5 раза. В свою очередь, в подгруппе сравнения число зон дискинезии увеличилось в 2,6 раза, что было обусловлено формированием у ряда больных аневризмы сердца.
Указанные эффекты Мексикора, возможно, обусловлены антиоксидантной активностью препарата, в результате которой уменьшается свобод-норадикальная деградация эндогенного и экзогенного NO, а также улучшением энергетического обмена в периинфарктной зоне, что приводит к
переходу гибернирую-щего миокарда в активное состояние [5, 9].
Индекс сократимости в 1-е сутки OKC ST в основной подгруппе составлял 1,35, в подгруппе сравнения —
I,29, что свидетельствовало о наличии выраженных нарушений сократимости левого желудочка. К 24-м суткам при лечении Мек-сикором индекс сократимости уменьшился на
II,2% (р<0,05), в то время как в подгруппе сравнения величина индекса существенно не изменилась.
В обеих подгруппах исходно ФВ% и УИ были снижены. ФВ% на фоне лечения Мексикором достоверно увеличилась к 14-м суткам в обеих подгруппах.
Время изоволемического расслабления (^Т) существенно превышало норму в 1-е сутки болезни в обеих подгруппах. При лечении Мексикором к 14-м суткам наблюдалось его уменьшение (на 17,0%), в то время как аналогичное уменьшение значения ^Т (на 15,2%) в подгруппе сравнения наблюдалось лишь к 24-м суткам.
Анализ динамики изменения параметров трансмитрального потока в обеих подгруппах показал способность Мексикора ускорять их нормализацию, что свидетельствовало о благоприятном воздействии Мексикора на параметры трансмитрального потока и диастолическую функцию миокарда левого желудочка.
При оценке уровня ОТ-ргоВ№ в крови обследованных больных было установлено следующее.
В группе ОКС ST Q зарегистрирован высокий уровень №Г-ргоВ№, который был выше 900 пг/мл, а у больных ОКС без ST он был ниже 300 пг/мл. При анализе взаимосвязи между характером изменения уровня биохимических маркеров было установлено, что появлению патологического зубца Q на ЭКГ у больных ОКС ST предшествовало более значимое повышение уровня №Г-ргоВ№, значение которого находилось в тесной корреляционной связи с концентрацией КФК МВ (г=0,67, р<0,05) и тропонином Т (г=0,59, р<0,05). При этом статистически значимое увеличение №Г-ргоВ№ предшествовало повышению остальных исследуемых энзимов. У больных с ОКС ST без Q на ЭКГ уровень ОТ-ргоВ№ был достоверно ниже, чем в группе больных с ОКС ST Q, но сте-
-1 медицинский
совет №11-122010
Показатели Группа Срок наблюдения, сут
1 3 5 7 10
ДК, нмоль/л Контроль 29,3±1,6 28,9±1,6 24,8±2,0 19,6±1,7* 16,9±1,3*
Основная 35,2±1,7 24,2±1,0* 16,5±0,8* 12,4±0,4* 10,3±0,3*
МДА, нмоль/л Контроль 25,9±1,5 25,5±1,7 23,4±1,6 18,7±1,9* 15,9±1,1*
Основная 31,3±1,6 23,5±1,1* 15,7±0,9* 12,5±0,8* 10,8±0,7*
Примечание: * — p<0,05 (в сравнении с показателем до лечения в 1 сут); здесь и далее п1, п2 — число больных в основной и основной подгруппах.
Показатели Группа 1 сут 2 сут 3 сут 7 сут 14 сут Выписка
ДК, нмоль/л Основная 28,3±0,8 32,8±0,8* 32,1±0,9* 18,3±0,5* 11,5±0,3* 10,1±0,3*
Контроль 29,8±0,8 48,4±1,2* 44,2±1,1* 35,1±1,1 20,8±0,6* 14,0±0,5*
МДА, нмоль/л Основная 26,2±0,7 30,8±0,7 31,3±0,8* 17,1±0,4 10,9±0,3* 9,8±0,3*
Контроль 25,1±0,6 43,9±1,3* 41,4±0,9* 37,8±0,9* 17,8±0,5* 12,6±0,2*
Примечание: * — p<0,05 (в сравнении с показателем до лечения в 1 сут ИМ).
пень его повышения также находилась в достаточно высокой корреляционной зависимости с изменением КФК МВ (г=0,54, р<0,05) и тропонином Т (г=0,64, р<0,05) и по времени опережала увеличение последних. У больных ОКС без ST (у которых в дальнейшем не зарегистрировано развитие инфаркта миокарда) изменения №Г-ргоВ№ были еще менее значимы и сопровождались отсутствием какой-либо существенной динамики со стороны КФК МВ и тропонина Т.
У больных ОКС ST Q, получавших Мексикор, в отличие от больных, получавших традиционную терапию (рис. 2), уровень №Г-ргоВ№ снижался на 7,8 и 14,4%, в то время как в группе сравнения он возрастал на 6,8 и 15% соответственно (р<0,05).
Учитывая, что уровень №Г-ргоВ№ может служить биохимическим маркером выраженности сердечной недостаточности и отражает нарушение сократительной способности миокарда, иду-
щее к экспрессии системы ОТ-ргоВ№ в миокарде, можно считать, что Мексикор способствует восстановлению сократительной активности миокарда, а динамика содержания №Г-ргоВ№ в крови согласуется с изменениями параметров диастолической дисфункции левого желудочка.
Таким образом, включение в комплексную терапию ряда неотложных кардиологических состояний цитопротектора Мексикора оказывает благоприятное влияние на клиническое течение ОКС, улучшает диастолическую функцию левого желудочка, уменьшает метаболические проявления °И™Ь„°ГО стреса.
Список литературы вы можете запросить в редакции.
