CC BY
88
■ Новости клинической фармакологии и фармацевтики
Применение сарилумаба при новой инфекции COVID-19
А.С. Белевский, А.А. Визель, И.Ю. Визель
Пандемия новой вирусной инфекции COVID-19 поставила перед системой здравоохранения и врачами непростые задачи. Лечение новой болезни значительно отличается от такового встречавшихся ранее острых вирусных инфекций. Одним из неблагоприятных признаков COVID-19 является развитие цитокинового шторма, в предупреждении и лечении которого играет роль воздействие на интерлейкин-6. Обзор литературы посвящен изучению роли интерлейкина-6 в патогенезе COVID-19 и возможности применения сарилумаба при этой инфекции. Ключевые слова: новая инфекция COVID-19, интерлейкин-6, сарилумаб.
Новая инфекция COVID-19
Новая инфекция COVID-19, вызванная коро-навирусом SARS-CoV-2, стала объектом изучения во всех странах мира в связи с ее быстрым распространением, риском летального исхода и отсутствием радикального эффекта от традиционно применявшихся противовирусных препаратов. Глобальные меры по самоизоляции пациентов оказали существенное влияние на экономику [1]. В условиях пандемии ввиду отсутствия популяционного иммунитета и вакцины единственным способом замедления распространения инфекции стали строгие эпидемические мероприятия, а в случае развития COVID-19 при отсутствии эффективной этиотропной терапии -адекватное, полноценное реагирование иммунной системы [2]. Средний инкубационный период болезни составляет 5,2 дня, период от появления первых симптомов до летального исхода варьируется от 6 до 41 дня и зависит от возраста и состояния иммунной системы пациента. На-
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ.
Ирина Юрьевна Визель - докт. мед. наук, доцент кафедры фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ; науч. сотр. ФГБНУ "Центральный НИИ туберкулеза", Москва.
Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru
чальными симптомами заболевания являются лихорадка, кашель и усталость, поздними - кашель с мокротой, головная боль, кровохарканье, диарея, одышка и лимфопения. Наряду с результатами мазка из носоглотки большое диагностическое значение имеет рентгеновская компьютерная томография высокого разрешения, при которой выявляются множественные затемнения в виде "матового стекла", локализующиеся сначала субплеврально, а затем субтотально. Всё это отражает как системный, так и локализованный иммунный ответ, усиливающий воспалительную реакцию, которая становится причиной развития респираторного дистресс-синдрома. У таких больных в крови повышается уровень многих цитокинов и хемокинов, а у пациентов, попадающих в отделение интенсивной терапии, наблюдается высокий уровень провоспалитель-ных цитокинов, влияние на которые может изменить прогноз жизни пациента [1].
Интерлейкин-6
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) - воспалительный ци-токин, характеризующийся плейотропией и избыточностью действия. Он был открыт и изучен J. Weissenbach et al. в 1980 г. [3]. Помимо гематологического, иммунного и печеночного действия ИЛ-6 обладает разнообразными эндокринными и метаболическими эффектами. В частности, он является мощным стимулятором ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и находится под отрицательным контролем глю-кокортикоидов. Он резко стимулирует секрецию гормона роста, ингибирует секрецию гормонов, стимулирующих щитовидную железу, и снижа-
ет концентрацию липидов в сыворотке крови. Кроме того, он выделяется во время стресса под действием катехоламинов. Введение ИЛ-6 приводит к лихорадке, анорексии и усталости. Повышенный уровень циркулирующего ИЛ-6 наблюдается при синдроме отмены глюкокортико-стероидов и при тяжелых воспалительных процессах, инфекциях и травмах - состояниях, при которых может нарушаться секреция вазопрес-сина (антидиуретического гормона). Концентрация циркулирующего ИЛ-6 также повышена при некоторых воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Уровень ИЛ-6 снижается под влиянием эстрогенов и андроге-нов и играет центральную роль в патогенезе остеопороза при дефиците половых стероидов и гиперпаратиреозе. Перепроизводство ИЛ-6 может способствовать развитию заболеваний при старении и хроническом стрессе. И наконец, введение рекомбинантного человеческого ИЛ-6 может служить тестом со стимуляцией по оценке целостности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник [4]. Интерлейкин-6 может продуцироваться почти всеми стромальными клетками и клетками иммунной системы, такими как В-лимфоциты, Т-лимфоциты, макрофаги, моноциты, дендритные клетки, тучные клетки, фи-бробласты, эндотелиальные клетки, кератино-циты, клубочковые мезангиальные клетки и опухолевые клетки [5]. Данные глубоких аналитических обзоров работ по изучению ИЛ-6 свидетельствуют о том, насколько многогранны его эффекты. Так, например, фенотип ИЛ-6-ре-цептора (ИЛ-6И) проявляется нарушением метаболизма костной ткани у самок, нарушением антивирусного и снижением антибактериального ответа, нарушением острой фазы воспаления. Не менее интересным фактом является существование вирусного аналога ИЛ-6 ^ИЛ-6) - из вируса герпеса человека. Было установлено, что наибольшее значение vИЛ-6 имеет в патогенезе первичной выпотной лимфомы и многоочаговой болезни Кастлемана. Это связывают со стратегией вируса, который использует продукт своего гена для запуска через механизм хозяина пролиферации пермиссивных клеток [6]. Интерлей-кин-6 хорошо изучен в ревматологии, поскольку он играет одну из центральных ролей в спектре цитокинов, инициирующих прогрессирование ревматоидного артрита. К иммуновоспалитель-ным эффектам ИЛ-6 относят регуляцию острофазового ответа (синтез белков острой фазы воспаления, лихорадка), дифференцировку иммунных клеток, участвующих в антиинфекционном иммунитете (в том числе в защите от туберкулезной инфекции), и др. [7].
Влияние на ИЛ-6 в ревматологии
В 2010 г. в клинической ревматологической практике появились гуманизированные моно-клональные антитела к ИЛ-6И - тоцилизумаб (ТОЦ), а в 2018 г. - полностью человеческие мо-ноклональные антитела - сарилумаб (САР), которые блокируют все три пути ИЛ-6-зависимой клеточной сигнализации, что стало важным этапом в лечении ИЛ-6-зависимых болезней человека, к которым относят и ревматоидный артрит. Применение ТОЦ позволило преодолеть резистентность к ингибиторам фактора некроза опухоли а (ФНО-а). Сарилумаб также продемонстрировал более высокую эффективность в сравнении с ФНО-а при ревматоидном артрите, резистентном к терапии базисными противовоспалительными препаратами. Также в небольшом исследовании было отмечено, что переход с ТОЦ на САР позволял преодолеть резистентность к терапии ревматоидного артрита, а данные ме-таанализов свидетельствуют о сходной или более высокой эффективности САР в сравнении с другими генно-инженерными биологическими препаратами [8]. Безопасность САР изучалась в ревматологической практике. При обобщении результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) по применению САР при ревматоидном артрите было установлено, что частота серьезных нежелательных явлений у больных, получавших этот препарат в дозах 150 и 200 мг, составила 6,4 и 8,9% соответственно, а у пациентов группы плацебо - 4,7%. Из-за нежелательных явлений лечение было прекращено у 10,9; 12,6 и 4,7% больных указанных групп соответственно. Наиболее частыми нежелательными эффектами при применении САР в обеих дозах были нейтропения (9,8 и 12,4% соответственно против 0,5% в группе плацебо), инфекции верхних дыхательных путей (6,4 и 7,1% против 4,8%), повышение активности аланинамино-трансферазы (6,7 и 6,8% против 2,6%) и эритема в месте введения (5,3 и 5,3% против 0,9%). Сопутствующая терапия глюкокортикостероидами может способствовать повышению риска инфекционных осложнений. Сниженное число нейтро-филов при применении САР не сопровождалось повышением риска развития инфекций и увеличивалось после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. В целом исследователи пришли к выводу, что профиль безопасности САР при длительном лечении (до 7 лет) оставался стабильным и соответствовал ожидаемому профилю безопасности ингибитора ИЛ-6 [9]. Такая безопасность при длительном приеме дает надежду на безопасное применение САР при ко-ронавирусной инфекции нового типа.
Цитокиновый шторм
при новой инфекции COVID-19
Синдром выброса цитокинов является системным воспалительным ответом, который может быть вызван инфекцией, некоторыми лекарственными средствами и другими факторами, характеризующимися резким повышением уровня большого количества провоспалитель-ных цитокинов. Синдром выброса цитокинов чаще всего встречается при заболеваниях, связанных с иммунной системой, или при терапии, связанной с иммунитетом (сепсис при трансплантации органов, вирусная инфекция, CAR-T-клеточная терапия). По данным проведенных исследований, вирус SARS-CoV-2 связывается с альвеолярными эпителиальными клетками, активирует врожденную и адаптивную иммунную систему, что способствует высвобождению большого количества цитокинов, включая ИЛ-6. Кроме того, под воздействием этих провоспалительных факторов повышается проницаемость сосудов, в альвеолах накапливается большое количество жидкости и клеток крови, что приводит к одышке и дыхательной недостаточности. Классический сигнал ИЛ-6 ограничен клетками (макрофагами, нейтрофилами, Т-клет-ками и др.), которые экспрессируют ИЛ-6R и играют ведущую роль в снижении уровня ИЛ-6. Комбинация ИЛ-6 и связанного с клетками ИЛ-6R приводит к гомологичной димеризации gp130 (гликопротеин 130 - трансмембранный белок, который является одним из членов всех рецепторов цитокинов) и инициирует последующий путь. Однако, когда уровень ИЛ-6 повышается, сигнал ИЛ-6 широко экспрессируется, поскольку gp130 присутствует повсюду. В этой ситуации оказался эффективным ТОЦ, который связывался с клеточными и растворимыми ИЛ-6R, тем самым подавляя классические сигналы и транссигналы. Это способствовало подавлению системного выброса цитокинов и, как следствие, цитокинового шторма. В начатых клинических исследованиях были получены обнадеживающие результаты [10].
Сарилумаб в лечении новой инфекции
Идея "гашения цитокинового шторма" получила дальнейшее распространение, и в клинические исследования стали включать препараты разных групп. В марте 2020 г. было заявлено клиническое исследование САР при новой инфекции COVID-19, в котором оценивали динамику уровня С-реактивного белка (фаза 2) и сроки до улучшения по 7-балльной шкале у пациентов с высоким исходным уровнем ИЛ-6 (фаза 3) [11]. 29 апреля 2020 г. были представлены первые
предварительные результаты фазы 2 этого исследования на основании оценки данных 457 госпитализированных пациентов, которые на начальном этапе были классифицированы как имеющие "тяжелое" заболевание (28% пациентов), "критическое" заболевание (49% пациентов) или "полиорганные нарушения" (23% пациентов). Пациенты были классифицированы как "тяжелые", если они нуждались в оксигенотерапии без искусственной вентиляции легких или высокопоточной оксигенации, и как "критические", если им требовалась искусственная вентиляция легких, или высокопоточная оксигенация, или лечение в отделении интенсивной терапии. Было отмечено быстрое снижение уровня С-реактив-ного белка при использовании САР в сравнении с плацебо. Результаты в "тяжелой" группе были лучше, чем ожидалось на основании предыдущих отчетов, независимо от назначенного лечения: например, в фазе 2 приблизительно 80% были выписаны, 10% пациентов умерли, а 10% оставались в больнице под наблюдением на момент проведения анализа. Анализ клинических результатов в фазе 2 исследования был предварительным и заранее сосредоточенным на "тяжелых" и "критических" группах. В предварительном анализе фазы 2 САР не оказал заметного влияния на клинические результаты при объединении "тяжелой" и "критической" групп в сравнении с плацебо. Тем не менее в "критической" группе больных отмечались положительные тенденции для всех критериев [12].
По данным на 6 июня 2020 г., в электронной библиотеке PubMed.gov (https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov) имелось 15 ссылок. Большинство статей носили обзорный характер, и авторы часто ссылались на упомянутое выше начатое исследование.
30 мая 2020 г. была опубликована работа итальянских исследователей. К исследованию САР их подтолкнула нехватка ТОЦ, на тот момент широко применявшегося при новой инфекции COVID-19. Авторы строго выполнили все юридические формальности по переходу с подкожного на внутривенное введение САР. В клиническое исследование (EFC16844) было включено 8 госпитализированных пациентов (6 мужчин, 2 женщины; средний возраст 62 года) с положительным тестом на SARS-CoV-2 по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР). Сарилу-маб был добавлен к ежедневной терапии, включавшей гидроксихлорохин 400 мг, азитромицин 500 мг, дарунавир 800 мг, кобицистат 150 мг, эноксапарин 100 ЕД/кг. Сарилумаб вводили внутривенно в дозе 400 мг (2 шприца) в 100 мл 0,9% хлорида натрия в течение 1 ч. Лечение на-
чинали через 24 ч после госпитализации, а затем через 48 и 96 ч проводили инфузии по 200 мг САР. У 7 из 8 больных произошло улучшение ок-сигенации. Агрессивное и раннее применение ингибитора ИЛ-6 приводило к выписке в течение 14 дней после госпитализации, у 7 из 8 пациентов был получен отрицательный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка и сывороточного амилоида А. Только у одного 83-летнего пациента не наблюдалось улучшения оксигенации, и он умер через 13 дней после госпитализации. Авторы исследования отметили важность ревматологической концепции окна возможностей применения САР, которая может быть преобразована в терапевтическую стратегию его применения при новой инфекции COVID-19 [13].
При анализе сайта клинических исследований ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov) было обнаружено упоминание о 15 РКИ, в которых проводится изучение САР при новой инфекции COVID-19, однако ни одно из них пока не завершено, набор больных продолжается.
Запланированное РКИ N^04386239 направлено на быстрое получение надежно документированных данных о потенциальной клинической эффективности и переносимости САР при пневмонии COVID-19. Протокол исследования, в которое будет включено 5 пациентов, предполагает повышение дозы препарата. Сначала будет введено внутривенно 200 мг САР с оценкой эффекта через 12 ч, и в случае отсутствия серьезных нежелательных явлений, отсутствия улучшения дыхательной функции и/или сохранения лихорадки и высоких уровней воспалительных маркеров будет внутривенно введена следующая доза 200 мг. Если ни у одного пациента не будет отмечено неблагоприятных явлений и не произойдет явного улучшения у >50% первоначально леченных 5 пациентов через 96 ч после последнего введения, то у остальных пациентов первая и вторая дозы САР будут повышены до 400 мг. Завершить исследование планируется в декабре 2020 г.
Внутривенное введение одной или двух доз САР предусмотрено в РКИ N^04327388, в которое идет набор пациентов. Результаты лечения пациентов, получавших САР, будут сравниваться с результатами лечения пациентов, получавших стандартную терапию, а также получавших другие иммуномодуляторы.
Приостановлено открытое РКИ N^04341870 CORIMUNO-VIRO, целью которого было определение терапевтического эффекта и переносимости вводимого внутривенно САР 400 мг в сочетании с азитромицином и гидроксихлорохином по сравнению только с САР у пациентов с умеренно
тяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID-19. Все пациенты будут получать стандартную помощь наряду с рандомизированным исследовательским лечением. На сайте ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov) имеется отметка: бесполезность, приостановлено по рекомендации DSMB (Data and Safety Monitoring Board - Совет по мониторингу данных и безопасности).
Осуществляется набор пациентов в РКИ NCT04357808 SARCOVID - исследование, проводимое в одном центре, целью которого является оценка эффективности и безопасности однократного подкожного введения 2 доз по 200 мг САР у 30 госпитализированных пациентов со среднетя-желой инфекцией COVID-19 по сравнению с существующим стандартом лечения.
Запланировано исследование NCT04357860 SARICOR, цель которого оценить роль подкожно вводимого САР в дозах 200 и 400 мг на фоне проводимой доступной терапии у госпитализированных больных COVID-19 с наличием инфильтратов в легких для предотвращения прогрессиро-вания процесса и развития острого респираторного дистресс-синдрома. Предполагается включить в исследование 120 больных и наблюдать их 14 дней.
Рандомизированное клиническое исследование NCT04322773 TOCIVID, в которое проводится набор пациентов, предусматривает сравнение подкожного введения 200 мг САР с подкожным и внутривенным введением ТОЦ.
Исследование NCT04345289 CCAP - многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое многостадийное исследование, целью которого является оценка безопасности и эффективности нового варианта лечения умеренно тяжелой COVID-19. Участники будут рандомизированы в соотношении 1 : 1 : 1 : 1 : 1 : 1 в параллельные группы лечения: плазма реконвалесцентов, САР, гидроксихлоро-хин, барицитиниб, внутривенное и подкожное плацебо или пероральное плацебо. Первичным результатом является оценка смертности от всех причин или необходимости инвазивной искусственной вентиляции легких в период до 28 дней.
Исследование NCT04366206, проводимое во Франции, предусматривает ретроспективный анализ регистра, включающего несколько сотен больных COVID-19, которые получали гидрок-сихлорохин, азитромицин, лопинавир/ритона-вир, ТОЦ, барицитиниб, САР, глюкокортикосте-роиды и системные антибиотики. Это когортное исследование направлено на оценку факторов, связанных с клиническими исходами у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19,
путем анализа связей между методами лечения и исходами. Все данные, собранные в электронном виде, получены в обычной практике. Аналогичный дизайн имеет исследование NCT04365764. Еще более широкий спектр вариантов терапии предусматривает исследование NCT02735707, проводимое в Австралии и Новой Зеландии.
Заключение
Проведенный анализ литературы, доступной в отечественных и зарубежных электронных библиотеках, показал, что начало применения моноклональных антител - блокаторов ИЛ-6И при новой инфекции COVID-19 было основано на экстраполяции ревматологического опыта на цитокиновый шторм. То есть в основу лег когда-то популярный вариант "медицины, основанной на мнениях" (opinion based medicine), когда мнение экспертов ложится в основу начала применения и одновременно изучения нового варианта лечения. В отношении применения САР у пациентов с COVID-19 опубликованы предварительные результаты только одного клинического исследования и описано 8 клинических случаев. Первые данные дают надежду на предупреждение блокаторами ИЛ-6И цитокинового шторма, если они будут назначены своевременно, на высоте начала синдрома выброса цитокинов.
Список литературы
1. Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of Coronavirus disease (COVID-19) outbreak. Journal of Autoimmunity 2020 May;109:102433.
2. Костинов М.П. Иммунопатогенные свойства SARS-CoV-2 как основа для выбора патогенетической терапии. Иммунология 2020;41(1):83-93.
3. Weissenbach J, Chernajovsky Y, Zeevi M, Shulman L, Soreq H, Nir U, Wallach D, Perricaudet M, Tiollais P, Revel M. Two interferon mRNAs in human fibroblasts: in vitro translation and Escherichia coli cloning studies. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1980 Dec;77(12):7152-6.
4. Papanicolaou DA, Wilder RL, Manolagas SC, Chrousos GP. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Annals of Internal Medicine 1998 Jan;128(2):127-37.
5. Jones SA, Jenkins BJ. Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nature Reviews. Immunology 2018 Dec;18(12):773-89.
6. Носенко М.А., Бочаров А.А., Друцкая М.С., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. Свойства некоторых цитокинов семейства интерлейкина-6 и их значение для медицины. Российский иммунологический журнал 2016;19(1):25-37.
7. Мазуров В.И., Беляева И.Б. Роль ИЛ-6 в формировании патогенетических механизмов ревматоидного артрита. Поликлиника 2019;3:42-7.
8. Насонов Е.Л. Фармакотерапия иммуновоспалительных ревматических заболеваний: новые возможности. Терапия 2019;6(32):151-62.
9. Новиков П.И., Моисеев С.В. Сарилумаб - новый блокатор рецепторов к интерлейкину-6: фармакологические свойства, клиническая эффективность и безопасность у больных ревматоидным артритом. Клиническая фармакология и терапия 2019;28(4):37-42.
10. Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality. International Journal of Antimicrobial Agents 2020 May;55(5):105954.
11. NIH. U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Evaluation of the efficacy and safety of sarilumab in hospitalized patients with COVID-19. Available from: https://clinical-trials.gov/show/NCT04315298 Accessed 2020 Jun 25.
12. Sanofi press releases. 2020 Apr 27. Sanofi and Regeneron provide update on U.S. Phase 2/3 adaptive-designed trial in hospitalized COVID-19 patients. Available from: https://bit. ly/3f24XnG Accessed 2020 Jun 25.
13. Benucci M, Giannasi G, Cecchini P, Gobbi FL, Damiani A, Grossi V, Infantino M, Manfredi M. COVID-19 pneumonia treated with sarilumab: a clinical series of eight patients. Journal of Medical Virology 2020 May 30;10.1002/jmv.26062. doi: 10.1002/jmv.26062. Online ahead of print.
Use of Sarilumab for the New COVID-19 Infection
A.S. Belevskiy, A.A. Vizel, and I.Yu. Vizel
The pandemic of the new viral COVID-19 infection has presented with challenges to the healthcare system and doctors. Treatment of this new disease differs significantly from that of previous acute viral infections. One of the unfavorable signs of COVID-19 is the cytokine storm development. Interleukin-6 plays an important role in its prevention and treatment. This literature review focuses on the study of interleukin-6 role in COVID-19 pathogenesis and possible use of sarilumab in this infection.
Key words: novel COVID-19 infection, interleukin-6, sarilumab.
