CC BY
15
ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО
ЭРИТРОПОЭТИНА В ПРОФИЛАКТИКЕ АНЕМИИ У БЕРЕМЕННЫХ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПИЕЛОНЕФРИТЕ
Базылбекова З.У.
РГП на ПХВ «Научный Центр Акушерства, Гинекологии и Перинатологии» МЗ РК, г. Алматы, Казахстан.
Мусуралиев М.С.
Кыргызская государственная медицинская академия им. И. Ахунбаева. г. Бишкек, Кыргызская Республика.
Сагиндыкова А.А.
Международный Казахско-Турецкий Университет имени Х.А. Ясави, г. Туркестан, Казахстан.
АННОТАЦИЯ
В обзоре представлены данные по составу, механизму действия эритропоэтина, занимающего центральное место в эри-тропоэзе. Показано применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина при хронической почечной недостаточности для лечения одной из основных осложнений - анемий. На этих данных обоснованно представлена исследования по применению его для лечения анемий у беременных при хроническом пиелонефрите.
ABSTRACT
The use of recombinant human erythropoietin in the prevention of anemia in pregnant women with chronic pyelonephritis
The review presents data on the composition, mechanism of action of erythropoietin, which occupies a central place in erythropoiesis. Shows the use of recombinant human erythropoietin in chronic renal failure in the treatment of one of the major complications - anemia. On these data reasonably presented a &udy on the use of it for the treatment of anemia in pregnant women with chronic pyelonephritis.
Ключевые слова: эритропоэтин, гинекология, беременность, эритропоэз, анемия, пиелонефрит.
Keywords: erythropoietin, gynaecology, pregnancy, erythrogenesis, anaemia, pyelonephritis
Переливание эритроцитарной массы долгое время являлось основным методом лечения пациентов, страдающих анемией [1,2]. Однако дефицит доноров и риск, связанный с аллогенными гемотрансфузиями (инфицирование вирусами гепатитов В и С, ВИЧ, риск возникновения аллергических реакций, гемосидероза органов), потребовали поиска новых средств лечения, одним из которых стал рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО) [50].
Разработка и внедрение в клиническую практику рекомбинантного человеческого ЭПО (рч-ЭПО) открыло новую эру в лечении эритророэтин-дефицитной анемии(ЭДА). Использование рч-ЭПО позволило значительно снизить потребность, а в некоторых случаях и полностью отказаться от гемотрансфузий. Включение рч-ЭПО в протоколы лечения пациентов с онкогематологическими заболеваниями позволило эффективно управлять уровнем НЬ на этапах до и во время химиотерапии и существенно повысить качество жизни этих пациентов. [72].
Эритропоэтин (ЭПО) — колониестимулирующий фактор (КСФ), занимающий центральное место в регуляции эритропоэза. Он представляет собой цитокин гликопроте-иновой природы с молекулярной массой 30-34 кД. Первоначально молекула ЭПО состоит из 193 аминокислот, затем в процессе метаболизма из основной последовательности удаляются 27 аминокислот и терминальный аргинин, и в плазму секретируется гликопротеин, содержащий 165 аминокислот. Ген, регулирующий образование ЭПО, у человека локализован на 7-й хромосоме в области 11q-12q [59].
Несмотря на то что основная масса цитокинов является гормоноподобными веществами, ЭПО по своему биологическому действию соответствует истинным гормонам: он вырабатывается преимущественно в почках (в перитубуляр-ных интерстициальных клетках коркового вещества) и частично — в печени (10-15 %) и оказывает стимулирующее
воздействие на костный мозг, то есть действует дистантно в отличие от остальных цитокинов.
Основная функция ЭПО — контроль пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда. На ранних этапах развития эритроидных клеток, начиная с полипотентных стволовых, в регуляции эритропоэза участвуют многие ростовые факторы (интерлейкины-3, -6, -11, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ)), но для окончательной их дифферен-цировки в морфологически распознаваемые клетки-предшественники требуется дополнительное присутствие ЭПО. Наиболее выраженное действие он оказывает на эритроид-ные колониеобразующие единицы и в меньшей степени — на проэритробласты, базофильные эритробласты и нормоб-ласты. На зрелые эритроциты ЭПО не действует, так как они не содержат рецепторов к нему [51,76].
Другой важной особенностью этого цитокина является способность предотвращать апоптоз эритроидных клеток-предшественников на поздних стадиях развития путем торможения их фагоцитоза макрофагами.
Недостаток выработки эндогенного ЭПО приводит к резкому снижению уровня гемоглобина (НЬ) и эритроцитов в крови, то есть к развитию так называемой эритропоэтинде-фицитной анемии. [50]. Основой их патогенеза является неадекватно низкая продукция эритнопоэтина (ЭПО) степени анемии. Являясь гормоном гликопротеидной природы, вырабатываемый в почках в ответ на гипоксию, ЭПО вступает в роли основного регулятора костномозгового кроветворе-ния.(рис.1).
Связанное с теми или иными факторами угнетение продукции ЭПО в почках приводит к снижению интенсивности костномозгового кроветворения и развитию анемии.
В обширную группу эритропоэтиндефицитных анемий (ЭДА) входят: анемия при злокачественных новообра-
зованиях (АЗН); анемия хронических болезней (АХБ) при ревматоидном артрите, хронических заболеваниях кишечника, гепатите С, ВИЧ-инфекции; анемия при хронических заболеваниях почек; раняя анемия нодоношенных и другие. [72].
До недавнего времени медикаментозная коррекция такой анемии оставалась невозможной ввиду отсутствия соответствующего лекарственного препарата. Трудности его создания были связаны с тем, что ЭПО находится в организме в очень малых концентрациях, а обычные методы выделения его из тканей животных крайне сложны и дороги. Однако в последние десятилетия благодаря развитию генной инженерии стало возможным производство высокоочищенного синтетического препарата ЭПО — рчЭПО, который имеет две основные формы: рчЭПО-альфа и рчЭПО-бета. Обе изоформы состоят из 165 аминокислот, имеют одинаковую молекулярную массу и биологическую активность (100 000 МЕ на 1 кг белка). Отличие заключается в различной степени гликолизации их молекул. В последнее время появилась еще одна форма препарата — дарбэпоэтин (дарбЭПО). ДарбЭПО содержит большее количество ^связанных углеводных цепей, чем простой рчЭПО (что делает его более стабильным соединением) и имеет в 3 раза больший период полужизни [11].
Одним из самых тяжелых осложнений почечной недостаточности является анемия. В последние 10 лет доказано, что почечная анемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, ведущих к высокой смертности на диализном лечении.
Анемия при паренхиматозных заболеваниях почек начинает развиваться при уровне клубочковой фильтрации менее 30 мл/ мин. При креатинине крови от 0,2 до 0,7 ммоль/л анемия встречается у 81% больных с хроническим гломе-рулонефритом и 93% пациентов с пиелонефритом, а при уровне креатинина более 0,7 ммоль/л она наблюдается у 100% больных [10]. Основными причинами анемии являются: острые и хронические кровопотери, дефицит железа, интоксикация алюминием, гемолиз эритроцитов, дефицит витаминов группы В и фолиевой кислоты, гипо- и аплазия костного мозга. Роль перечисленных факторов в патогенезе анемии в настоящее время не подвергается сомнениям, но основную причину анемии при почечной недостаточности связывают с относительным дефицитом эндогенного эритропоэтина. Эритропоэтин является по своей природе гликопротеиновым гормоном и производится в периту-булярных клетках коркового вещества почки. Эти клетки обозначаются как фибробластоподобные и локализуются в узких интерстициальных пространствах между извитыми канальцами. Неуклонное сморщивание почек при различных почечных патологиях неизбежно ведет к снижению его продукции. Кроме того, при развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате снижается ответ кислородных тканевых сенсоров на гипок-сическую стимуляцию и синтез эпоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Недостаточно активированный эпоэтином костный мозг при ХПН характеризуется неэффективным эритропоэзом, ведущим к анемии, внутри-костномозговому гемолизу, сокращению средней длительности жизни эритроцитов [1079].
Анемия является одним из самых частых проявлений
экстрагенитальной патологии во время беременности. По данным МЗ РФ в 2008 году анемия была выявлена у 37,5 % женщин, закончивших беременность (Основные показатели деятельности службы охраны здоровья матери и ребенка в Российской Федерации, Москва 2009). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно в мире анемия регистрируется, в среднем, у 48% беременныхм [34]. Доказанными неблагоприятными последствиями анемии для беременной женщины и плода являются повышение риска преждевременных родов и рождения маловесных детей. [17,44]. Основной причиной развития анемии при беременности считается дефицит железа (ДЖ). Поэтому ферротерапия на протяжении многих лет считается главным методом лечения анемии беременных (АБ). [37,38,46]. Однако в акушерской практике у беременных с анемией часто приходится наблюдать резистентность к лечению препаратами железа. Данные ряда зарубежных и отечественных авторов о том, что до 30% и более анемий беременных не связаны с дефицитом железа, свидетельствуют о существовании других патофизиологических механизмов развития анемии у беременных. Установлено, что неадекватно низкая продукция эритропоэтина (ЭПО) является одним из важных патогенетических механизмов развития анемии беременных. Эти данные позволили объяснить достаточно высокую эффективность применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) для коррекции АБ [52,54,53,48]. Впервые пилотное исследование, посвященное применению рчЭПО для лечения АБ было проведено Breymann C. еt al. в 1995 году. У 8 (72,7%) из 11 женщин, получавших рч-ЭПО, был получен быстрый эффект, выражающийся в увеличении количества ретикулоцитов и повышении уровня гемоглобина. Несмотря на ряд исследований, посвященных применению препаратов рчЭПО при АБ до сих пор не решены вопросы об оптимальных дозах и схемах применения рчЭПО у беременных женщин с анемией. Учитывая, что эффективность рчЭПО терапии анемии беременных составляет 70-75%, актуальным является определение предикторов ответа на применение рчЭПО у беременных с анемией, что позволит прогнозировать эффективность применения рчЭПО для лечения анемии в каждом конкретном случае [39,40,62,63].
Многие годы в акушерской практике доминирует желе-зодефицитная теория патогенеза анемий беременных (АБ), согласно которой АБ развивается вследствие простого дефицита железа (ДЖ). Многие авторы оценивают распространенность ДЖ у беременных в 90%, иногда даже 100% [37,31]. Именно поэтому ферротерапия до сих пор остается у них наиболее широко используемым методом лечения. Несмотря на неплохую эффективность лечения АБ перораль-ными препаратами железа, этот метод имеет ряд серьезных недостатков, основные из которых — резистентность к проводимой терапии и побочные эффекты от применения наиболее широко используемых солей двухвалентного железа. C.Breymann и соавт. в 1995 г. впервые эффективно применили рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО) как альтернативный способ лечения АБ [5]. В последующие годы рчЭПО-терапия АБ получила научное патогенетическое обоснование . Продолжается разработка наиболее оптимальных схем применения рчЭПО. На сегодняшний день комбинированное использование рчЭПО и железа (III) гидроксид-сахарозного комплекса для внутривенного введения является наиболее эффективным методом терапии АБ,
резистентных к пероральной ферротерапии [52,9,55,56].
Физиологическое функционирование эритрона (совокупность клеток эритроидного ряда) обеспечивается нормальной функцией почек, поддерживающей достаточный уровень эндогенного ЭПО в сыворотке крови (оказывающего стимулирующее влияние на нормально функционирующие эритроидные клетки-предшественники костного мозга -клетки-мишени для ЭПО), и достаточным количеством субстрата (железо, фолиевая кислота, витамин В12, белок и др.) для образования необходимого количества эритроцитов. Дефекты любого звена данного механизма регуляции приводят к нарушению эритропоэза и развитию анемии
Патогенез АБ представляет собой сложное комбинированное нарушение эритропоэза и гомеостаза железа, имеющее признаки анемии хронических болезней, и не может рассматриваться как простой ДЖ. Характерной особенностью патогенеза всех АБ является неадекватно низкая степени анемии продукция эндогенного ЭПО (гипопролифе-ративный эритропоэз), вероятно, вследствие избыточной продукции провоспалительных цитокинов и гиперэстроге-немии. Важную роль в избыточной продукции провоспалительных цитокинов во время беременности играют плацента (особенно в условиях гипоксии) и инфекции. Гипопролифе-ративный эритропоэз усугубляется дефицитом железа и связанным с ним неэффективным эритропоэзом.
По данным различных авторов, в эпидемиологическом аспекте не более 50% АБ являются железодефицитными [44, 38, 48]. У другой половины беременных с анемией АБ развивается при нормальных показателях обмена железа [44]. Полученные исследования показали, что АБ с нормальными показателями обмена железа имеют ряд особенностей, характерных для анемии воспаления: неадекватно низкая продукция ЭПО степени анемии, повышенный сывороточный уровень провоспалительных цитокинов (интерферон у — ИФН-у, интерлейкин-8 — ИЛ-8) и гепцидина [52, 9]. При этом установлено, что неадекватно низкая продукция ЭПО выявляется у большинства беременных с анемией, включая ЖДА. Именно этот факт является патогенетическим обоснованием для применения рчЭПО и объясняет высокую эффективность рчЭПО при терапии АБ [52].
Наиболее часто анемия развивается во второй половине беременности [44,3]. И связано это не только с повышением потребности организма беременной женщины в железе вследствие роста плода и увеличения объема эритроци-тарной массы. Со II триместра беременности происходит быстрое увеличение объема и массы плаценты — весьма гормонально активного органа, способного к синтезу провоспалительных цитокинов, продукция которых значительно возрастает в условиях гипоксии [38,39,3]. Нарастающая в течение беременности концентрация эстрогенов также способствует повышенной продукции Т-лимфоцитами провоспалительных цитокинов, в частности интерферона g [65]. Частые инфекции у беременных (урогенитальные, геста-ционный пиелонефрит, латентная бактериурия и др.) тоже являются причиной повышенной продукции клетками мо-ноцитарно-макрофагальной системы провоспалительных цитокинов, избыток которых в итоге тормозит синтез ЭПО в почках и является основной причиной неадекватно низкой продукции ЭПО степени анемии [54,48].
Одной из хронических форм почечной недостаточности у беременных женщин является хронический пиелонефрит.
Несмотря на значительный прогресс в области медицин-
ской науки, в частности в сфере организации здравоохранения, фармакологии, разработке и использовании высоких медицинских технологий, беременность и роды сопровождаются ухудшением состояния здоровья и даже приводят к летальному исходу [65].
За последние годы отмечается прогрессирующий рост числа инфекционно-воспалительных заболеваний мочевы-водящих путей, в том числе и пиелонефрита, который выявляется у 15 -20% лиц молодого возраста [68,45,59,70,49,67].
Актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой встречаемости этого вида патологии. В США данные инфекции ежегодно являются причиной 7 млн. посещений и более 1 млн. экстренных обращений к врачам. Эта группа заболеваний лидирует среди внутрибольничных инфекций, составляя около 40-45% от их общего числа. На лечение инфекций мочевыводящих путей ежегодно в США тратится более 2 млрд. долларов. Распространенность данных заболеваний в России составляет около 1000 случаев на 100000 населения в год [84,42,8,12,75].
Под понятием инфекции мочевыводящих путей понимают наличие любых микроорганизмов в мочевых путях, в норме являющихся стерильными. Традиционно их разделяют в зависимости от локализации инфекционно-воспа-лительного процесса: в мочевом пузыре - цистит, почках - пиелонефрит или только в моче - бактериурия, а также от наличия или отсутствия клинических проявлений - симптоматические и бессимптомные инфекции мочевыводящих путей [75,85,25,26,32].
Пиелонефрит - самое частое заболевание почек. Он занимает лидирующее место в структуре заболеваний почек во всех возрастных группах — от новорожденных до долгожителей. Девочки от 2 до 15 лет и женщины молодого возраста в 5 - 6 раз чаще страдают острым пиелонефритом, чем мужчины [66].
Эта проблема особенно актуальна с позиций современного акушерства и перинатологии, так как чаще всего заболевание проявляется или возникает впервые во время беременности, обусловливая осложненное течение гестаци-онного процесса и высокую заболеваемость новорожденных при наличии этой патологии у матери [68,59,70,84,60].
У женщин пиелонефрит в 75% случаев развивается в возрасте до 40 лет, чаще во время беременности. Это ограничивает их репродуктивную функцию и ведет к рождению детей, предрасположенных к заболеванию почек.
Частота возникновения острого пиелонефрита на фоне беременности за последние годы возросла и составляет 1012,5%; острый пиелонефрит наблюдается у 6-17% женщин. В последнее десятилетие данная патология возросла в 3,6 раза и заняла второе место после анемии в структуре экстра-генитальных заболеваний беременных [81,49,80,15].
Наиболее часто ПН обнаруживается у первородящих женщин (66%), обычно проявляется во втором-третьем триместрах беременности (начиная с 22-28 недель). Однако в последнее время все чаще наблюдается более раннее начало заболевания - в первом триместре (примерно в 1/3 случаев) [71].
После родов опасность развития пиелонефрита остается высокой еще в течение 2-3 недель (обычно на 4, 6, 12-й день послеродового периода), пока сохраняется дилатация верхних мочевых путей и риск возникновения послеродовых заболеваний (эндометрит, метрофлебит и др.). Послеродовый пиелонефрит является, как правило, обострением хрониче-
ского процесса, существовавшего до беременности или продолжением заболевания, начавшегося во время беременности. Около 10% женщин, перенесших острый пиелонефрит беременных, в последующем страдают хроническим пиелонефритом; в свою очередь у 20-30% женщин, перенесших в прошлом острый пиелонефрит, возможно обострение процесса во время беременности, особенно в поздние сроки [49,61,83,13].
К наиболее частым осложнениям беременности при пиелонефрите относятся невынашивание, гестоз, анемия, плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода и/ или задержка его внутриутробного развития [41,4]. Наличие пиелонефрита также осложняет течение родов и послеродового периода. Установлено, что у рожениц с данной патологией достоверно чаще встречаются преждевременное или раннее излитие околоплодных вод, острая интранатальная гипоксия плода, нарушения сократительной активности матки, процессов отделения и выделения последа [47]. После родов в 2—3 раза возрастает риск возникновения гнойно-воспалительных процессов в мочеполовых органах. Пиелонефрит неблагоприятно влияет на состояние плода и новорожденного, являясь источником внутриутробного инфицирования и обеспечивая развитие плацентарной недостаточности [57,75,32,43,15].
При хроническом пиелонефрите угроза невынашивания беременности составляет 16,7%, гестационной анемии
- 46,7%, внутриутробной гипоксии плода - 44,3%, ХФПН
- 34,1%. Причинами прерывания беременности при хроническом пиелонефрите являются тяжелые формы гестозов, частота которых при значительном нарушении почечной гемодинамики достигает 62-87,5% [78] .
У 40% беременных с хроническим пиелонефритом развивается гестоз, происходят нарушения почечного кровотока. По данным Писисеевой Л.В. и соавт., (2004) при хроническом пиелонефрите отмечены нарушения почечной гемодинамики: уменьшение объемного почечного кровотока и увеличение сосудистого сопротивления почек. Хронический пиелонефрит часто приводит к развитию нефросклероза и хронической почечной недостаточности.
Среди экстрагенитальных заболеваний, самым характерным и распространенным осложнением хронического пиелонефрита является анемия.
Таким образом, при хронических формах почечной недостаточности у беременных женщин широко используется человеческий рекомбинантный эритропоэтин с положительным эффектом [17,16,28,33,30,7,2,29]. Другая группа авторов отмечает риск терапии ЭПО при хронической почечной недостаточности [23].
Интересными являются исследования ряда авторов, показывающих кроме антианемического эффекта влияние человеческого рекомбинантного эритропоэтина на «качество жизни» при использовании их у беременных с заболеванием почек, заболеванием крови [24,20,58,64].
В настоящее время показания к его применению значительно расширились: он стал альтернативой гемотрансфу-зиям не только в нефрологии, но также в онкогематологии, хирургии, педиатрии и акушерстве для лечения и профилактики целого ряда анемий с недостаточной продукцией эндогенного ЭПО, при хронических заболеваниях почек. В настоящее время более 300 000 пациентов, подвергающихся гемодиализу, во всем мире лечатся рч-ЭПО. Применение этого препарата для коррекции анемии при хронической по-
чечной недостаточности (ХПН) является «золотым» стандартом. В среднем у 25% больных с ХПН анемия выявляется еще до развития азотемии. В последующем частота её неуклонно нарастает, и при уровне креатинина крови выше 0,45 ммоль/л снижение уровня Hb обнаруживается у всех больных [77]. Считается [35], что главным фактором патогенеза анемии при хронических заболеваниях почек является относительная или абсолютная недостаточность ЭПО, обусловленная уменьшением его продукции почками и чрезмерным выведением с мочой (при протеинурии), приводящая к неэффективному эритропоэзу. К другим факторам такой анемии относятся гемолиз, недостаток железа, увеличенный объём плазмы, кровопотери, гиперпаратиреоидизм, алюминиевая интоксикация (при гемодиализе), инфекции [74,6,22,27].
В многочисленных исследованиях [18,8,6,22,41,82] „показано, что применение рчЭПО у пациентов с ХПН позволяет повысить уровень Hb и эритроцитов, устранить трансфу-зионную зависимость пациентов и тем самым предупредить сенсибилизацию к системе HLA и гемосидероз внутренних органов. Коррекция анемии приводит к значительному улучшению качества жизни диализируемых пациентов: нормализации аппетита, сна, настроения, сексуальной функции и менструального цикла, повышению толерантности к холоду и физическим нагрузкам, уменьшению усталости [36].
Одним из существенных положительных эффектов рч-Э-ПО-терапии у больных с ХПН является улучшение когнитивных функций головного мозга, что зафиксировано психометрическими тестами. Возможным механизмом этого эффекта является повышение концентрации Hb в крови, что приводит к улучшению оксигенации головного мозга.
Препараты рч-ЭПО у больных с ХПН применяются не только для нормализации уровня Hb, но и для коррекции так называемого окислительного стресса, выраженность которого тесно коррелирует с тяжестью анемии. Исследования по лечению нефрогенной анемии с помощью рч-ЭПО продемонстрировали снижение уровня продуктов перекис-ного окисления липидов в крови таких больных. Путем уменьшения гипоксии и окислительного напряжения рч-Э-ПО предотвращает развитие интерстициального фиброза и деструкцию почечных канальцев. Кроме того, он обладает прямым протекторным воздействием на клетки канальцев, уменьшая апоптоз, а также обеспечивает целостность капиллярной сети, воздействуя на эндотелий [27]. Следовательно, применение препаратов, стимулирующих эритро-поэз, у больных с заболеваниями почек может замедлить прогрессирование ХПН [21].
Список литературы
1. Amoedo M.L., Femandes E.. Borras M., Pais В., Montolin J. Successful pregnancy in hemodialysis patient treated with erythropoietin// Hephron. -1995.-Vol.39 N5.-P.831-834.
2. Bagon J.A., Vernaeve H., DeMuylder X., Lafontaine J.S., Martens J., Van Roo& G. Pregnancy and dialysis (see comments)// American Journal of Kidney Diseases. 1998. -Vol.31, N 5. - P.756-765.
3. Benyo DF, Miles TM, Conrad KP. J Clin Endocrinol Metad 1997; 82: 1582-8
4. Bint A.J, Hill D.J Antimicrob chemother, 1994, 33; Suppe. A; P.93-97.
5. Breymann C, Major A Richter G et al. J. PerinatMed, 1995; 23: 89-98
6. Brophy D.F., Ripley E.B., Kockler D.R., Lee S., Proeschel L.A. Darbepoetin alfa therapeutic interchange protocol for anemia in dialysis. Ann Pharmacother. 2005; 39(11):1808-1811.
7. Cavill I. Iron and erythropoiesis in normal subjects and in pregnancy// Journal of Perinatal Medicine. - 1995. -Vol.23, N 1-2. -P.47-50.
8. Condron C., Toomey D., Casey R.G., Shaffii M., Creagh T., Bouchier-Hayes D. Neutrophil bactericidal function is defective in patients with recurrent urinary tract infections. // Urol. Res., 2003; 31(5): P.329-34.
9. Demikhov V.G., Morshchakova E.F., Pavlov A.D., Demikhova E.V., Klimovakaya E.V. Blunted erythopoiesis in anemia du ring is obviouslyb related to increased product ion of inflammatory cytokines pregnancy pathogenesis// Abflract book, 13 th Congress of the European Hematology Association, Yematologica 2008, 93 (s.1), Copenhagen, Denmark, p. 444
10. Eschbach, J.W. Correction of anemia of end-flarge renal disease with recombinant human erythropoietin results of a combinet hpase I and II clinical trial / J.W. Eschbach, J. C.Egrie,M.R. Domning //N.Engl.J.Ved.-1987.-Vol.316.-P. 7378.
11. Foley R.N. Myocardial disease, anemia, and erythrocyte-flimulating proteins in chronic kidney disease // Rev. Cardiovasc. Med. — 2005. — 6(3). — 27-34.
12. Foxman B, Barlow R, d'Arcy H, et al. Urinary tract infection: eflimated incidence and associated cofls. // Ann Epidemiol. 2000; 10: P.509-515.
13. Grio R., Porpiglia M., Vetra E. et al. // Panminerva Med. - 1999, Vol. 36, 4, P. 195-197.
14. Harris S.A., Payne G., Putman J.M. Erythropoietin treatment of erythropoietin-deficient anemia without renal disease during pregnancy// Obflet. Gynecol N 4.87. - 1996. -Vol.487, N 5 (P.H, Suppl.). - P.812-814.
15. Hooton T.M., Stamm W.E. // Infect. Dis. Clin. N. Am. -1997, Vol. 11, 3.
16. Hou S-H. Frequency and outcome of pregnancy in women on dialysis // American. Journal of Kidney Diseases. -1994. - Vol.23, N 1. - P.60-63.
17. Kalaivani K. Prevalence and conceguences of anaemia in pregnancy // Indian J. Med. Res 130, November 2009; P. 627633.
18. Krieger J.N. Urinary tract infections: Whats new? // Urol. 2002, 168, P. 2351-2358
19. Laird J. Erythropoietin: can we afford to use it? Canwe afford not to? // Transfus. Med. -2006.-16(3) - 204-205.
20. Lin C.P. Huang M.J., Lin H.S., Chang I.Y., Tsai C.H. Successful treatment of acute promyelocytic leukemia in pregnant Jehovah's Witness with all-trans retinoic acid, rhG-GSF, and erythropoietin// American Journal of Hematology. -1996 - Vol.70, N 2. - P.262-263.
21. Lin R.D. Modulation of hematopoiesis by ketanserin in erythropoietin-treated uremic patients: evidence from platelet fludies. Platelets. 1998; 9(1):31-35.
22. Linde T., Furuland H., Wikflrom B. Effect of switching from subcutaneous to intravenous adminiflration of epoetin-alpha in haemodialysis patients: results from a Swedish multicentre survey. Scand J Urol Nephrol. 2005; 39(4):329-333.
23. Matyus J., Ushelyi L., Karpati I., Toth Z., Kakuk G. Usefulness and risk of erythropoietin therapy in pregnancies of patients with chronic renal insufficiency (letter) Nephrology. Dialysis, Transplantation. - 1996. - Vol.11, N 8. -P.1670-1671.
24. Meyer J., Eichhorn K.H., Vetter K., Crimen S., Schluesner E., Klos A., Huch A., Huch R. Does recombinant human erythropoietin not only treat anemia but reduce po^partum (emotional) digress as well// Journal of Perinatal Medicine. -1995 - Vol.23, N 1-2. -P.99-109.
25. Nickel J.K. Management of urinary tract infections: hi^orical perspective and current Srategies: part 2 - modern management. // J Urol. 2005; 173: P.27-32.
26. Nicolle L.E. Urinary tract infections: traditional pharmacologic therapies. // Am J Med. 2002; 113 (1A): P.35S-44S.
27. Rossert J., Froissart M., Jacquot C. Anemia management and chronic renal failure progression. Kidney Int Suppl. 2005; 99:76-81.
28. Rotolo U., Gugliotta G., Lampassona G., Cucinella G., Speciale P., Rinaldi A. Successful treatment of rHuEPO in ureraic pregnancy// Clinical Nephrology. - 19: 4. -Vol.41, N 5.
- P.320.
29. Schmidt R.J., Holley J.L. Fertility and contraception in end Sage renal disease //Advances in Renal Replacement Therapy. - 1998. - Vol.5, N 1. - P.38-44.
30. Scott L.L., Ramin S.M., Richey M., Hanson J., GMrap L.C. Erythropoietin use in pregnancy: two cases and a review of the literature // American Journal of Perinatology. - 1995. -Vol.12, N 1. - P.22-24.
31. Silakis S. Pharmakidts G. Anemia in pregnancy. Ann NY Acad Sci 2000; 900: 125-36
32. Suman E. Gopalkrishna Bhat K., Hegde B.M. Bacterial adherence and immune response in recurrent urinary tract infection. // Int J. Gynaecol. Ob&et, 2001, 75(3), P.263-268.
33. Szukowski M., Wiecek A., Kokot F., Daniel K. Safety and efficiency of recombinant human erythropoietin treatment in anemic pregnant women with a kidney transplant// Nephron.
- 1994. - Vol.67, N 2. - P.242-243.
34. Tapiero H., Gate L., Tew K.D. lron: deficiencies and reguirements // Biomed Pharmacouther 2001, 55 (6): P. 324-332.
35. Terrier B., Fakhouri F., Sultanik P., Delarue R., Hummel A. Urinary erythropoietin excretion: an unknown cause of anemia during nephrotic syndrome. Rev Med Interne. 2006; 37(2):122-125.
36. Thomas C., Kirschbaum A., Boehm D., Thomas L. The diagno^ic plot: a concept for identifying different Sates of iron deficiency and monitoring the response to epoetin therapy. Med Oncol. 2006; 23(1):23-36
37. Айламазян Э.К., Самарина А.В. Рекомбинантный эритропоэтин человека - современные аспекты примнене-ия в акушерстве. // Журнал Акушерства и женских болезней 2000 вып. 4 - Т. XLIX - С. 68-76.
38. Айламазян Э.К., Самарина А.В., Тарасова М.А. Ре-комбинантный эритропоэтин в дечении анемии беременных и родильниц. // Журнал Акушерства и женских болезней 2003 № 2 - С. 68-70.
39. Айламазян Э.К., Тарасова М.А., Зайцев А.А., Самарина А.В. Роль эритропоэтина в патогенезе и лечении желе-зодефицитной анемии при беременности и в послеродовом периоде. // Журнал Акушерства и женских болезней 2003 вып. 4 - т. LII - С. 17-22.
40. Айламазян Э.К.Применение рекомбинантного эри-тропоэтина для лечения анемий в акушерской практике. // Журнал для врачей всех специальностей Terra Medica 2004 -№ 1 С. 29-32.
41. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Григорян В.А. и др. При-
менение растительного препарата Канефрона Н у больных с хроническим циститом и мочекаменной болезнью.// Урология, 2005;4: С. 29-33
42. Амосов А.В. Растительный препарат Канефрон в урологической практике. // Врач, 2000;6: С. 36-38.
43. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные нарушения фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности. //Новосибирск: Наука, 1997; 345 с.
44. Анемии // Авторский коллектив. Под редакцией О.А. Рукавицына и А.Д. Павлова Санкт-Петербург - 2011 - С. 240.
45. Антошина Н.Л., Михалевич С.И. Хронический пиелонефрит и беременность: этиология, патогенез, клиника, диагноста, лечение. // Журнал «Медицинские новости», Белоруссия, 2006 г. № 2. С. 24-33.
46. Баев О.Р., Буданов П.В., Рыбин М.В. Профилактика железодефицита у беременных основа лечения анемии и ассоциированных осложнений беременности. // Журнал Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии -2006 Т. 5-№4-С.89-92.
47. Быстрицкая Т.С., Малахова Т.А., Вербицкий М.Ш. // Вестник Росс. асс. акушеров и гинекологов, 1996, 4, С. 1821.
48. В.Г.Демихов Патогенетическое обоснование современных методов терапии анемий беременных. Гинекология. Том 13,. № 2.
49. Вартанова А.О., Кирющенков А.П., Довлатян А.А. Особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у пациенток с острым гестационным пиелонефритом. //Акушерство и гинекология, 2006, 2, 8-14.
50. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Шевелек А.Н. Некоторые аспекты клинического применения рекомбинантно-го эритропоэтина. // Журнал «Внутрення медицина» 4 (10) 2008.
51. Гайдукова С.М., Видиборець С.В., Сивак Л.А., Пя-сецька Н.М. Анемп. — К.: Три крапки, 2005. — 386 с.
52. Демихов В.Г. Анемии беременных: дефференциаль-ная диагностика и патогенетическое обоснование терапии. // Автореферат диссертации доктора медицинских наук ,Ря-зань - 2003 .
53. Демихов В.Г. Лечебно диагностическая тактика при лечении анемии беременных. // Журнал Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2004-Т.З № -1,-С.44-49
54. Демихов В.Г. Этиология и патогенез анемии беременных. // Журнал Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатриии 2004-Т.З - №1-С736-42.
55. Демихов В.Г., Климовская Е.В., Миров И.М., Журина О.Н., Головицына О.Ф., Морщакова Е.Ф. Применение ре-комбинантного человеческого эритропоэтина для лечения анемий в акушерской практике: сравнительная характеристика эффективности различных доз.//Гинекология. 2010-Том 12, № 6 С.46-49
56. Демихов В.Г., Климовская Е.В., Миров И.М., Журина О.Н., Головицына О.Ф., Морщакова Е.Ф. Эффективность применения различных доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина для лечения анемии беременных.//Акушер-ство и гинекология № 1/2011, С. 32-38.
57. Елисеев О.М., Шехтман М.М. Беременность. Диагностика и лечение болезней сердца, сосудов и почек. Ростов-на-Дону: Феникс 1997; 190 с.
58. Ермоленко В. М., Николаев А. Ю. Эритропоэтин:
биологические свойства и применение в клинике //Терапевтический архив. - 1991.- Т. 63, 6. - С. 81-86. .
59. Зак К.П., Бутенко А.К., Анучин А.Н. Биологические и лечебные свойства эритропоэтина // Врачебное дело. — 2002. — № 8. — С. 113-120.
60. Ишкабулова Г.Дж. Особенности функционального состояния почек у новорожденных от матерей, больных хроническим пиелонефритом. // Педиатрия 2001; 3: С. 42-45.
61. Качалина Т.С., Каткова Н.Ю., Николаева О.А. Клинические аспекты дифференцированного подхода к лечению и профилактике пиелонефрита у беременных. // Гинекология, 2004, Т. 06, 6, с.80-84.
62. Климовская Е.В. Сравнительная характеристика различных схем применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина для лечения анемии беременных. Акушерство АГ - инфо - 3/2012.
63. Климовская Е.В. Сравнительная характеристика эффективности различных схем применения рекомбинант-ного человеческого эритропоэтина для лечения анемии беременных. 14.01.21-гематология и переливания крови 14.01.01-акушерство и гинекология. 2 август. 2012. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Рязань 2012.
64. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Шмаков Р.Г. Профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц. // Журнал Лечащий врач-2010-№3-С.33-36
65. Кравцова Т.Г., Каюпова Л.С., Базылбекова З.О. Пути снижения смертности в группах высокого риска. //Акушерство, гинекология и перинатология. Алматы. 2009, 1 (37), С. 17-19.
66. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. - М., 1998, Т. 2, С. 334-347
67. Нефрология: Руководство для врачей // Под ред. И. Е. Тареевой. М. Медицина, 2000.
68. Никифоровский Н.К. Неосложненный пиелонефрит у беременных //Рос вестник акушеров и гинекологов 2002; 1: С. 19-24.
69. Никольская И.Г. Акушерские и перинатальные аспекты пиелонефрита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1999, 24 с.
70. Никольская И.Г., Тареева Т.Г., Микаелян А.В. и др. // Рос. вестник акушера-гинеколога. - 2003. - N 2. - С. 34-36.
71. Никонов А.П. Инфекции мочевыводящих путей и беременность// Гинекология. - 2002, т.4,5, С. 243-247
72. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф.,.Г., Скобин В.Д., Та-винцев В.Д. Борисова И.П., Безнощенко А.Г., Пятибратов В.А. Применение рекормона (человеческого рекомбинант-ного эритропоэтина бета) в лечении эритропоэтиндефицит-ных анемий у детей и подростков. Пособия для врачей-гематологов и педиатров, Рязань, 2014.
73. Погорелова В.М. / Морфология апаптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе // В.М. Погорелова, Г.И. Козинец, // Гематология и трансфузиология. - 1995. - № 5. - С. 17-25.
74. Пурло Н.В., Бирюкова Л.С., Козинец Г.И. Эффективность применения рекомбинантного эритропоэтина у больных с терминальной стадией ХПН. Нефрология и диализ. 2004; 6(4): 325-330.
75. Пытель Ю.А., Амосов А.В. Растительный препарат Канефрон в урологической практике. // Лечащий врач, 1999;6: С. 38-39.
76. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритро-
поэтин: биологические свойства, возрастная регуляция эри-тропоэза, клиническое применение. — М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. — 395 с.
77. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритро-поэтин: биологические свойства, возрастная регуляция эри-тропоэза, клиническое применение. 2002; ГЭОТАР МЕД, Москва, 395 с.
78. Талаев А.М. Прогнозирование развития гестоза у беременных с хроническим пиелонефритом с помощью компьютерной ренографии. Вестн Иван мед акад Иваново 2001; 34: 96 с.
79. Фролова А.Б. Клинико-биохимическая эффективность примнения рекомбинантного человеческого эритро-поэтина у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности [Электронный ресурс]: Диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.00.05 Внутренние болезни, 2005, 163 стр. Тюмень.
80. Чижова Г.В., Владимирова Н. Ю., Бессмертная Н.Г., Когут Е.П. Течение беременности и исходы родов у женщин с пиелонефритом // Вестник Росс. ассоц. акуш. гин., 2000,2, С.41-44.
81. Шехтман М.М. Акушерская нефрология. - М., 2000, 255 с.
82. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных II ГШ,-2011, с 412-448.
83. Шехтман М.М. Экстрагенитальная патология и беременность. - М., 1987.
84. Шехтман М.М., Павлов В.В., Линева О.И. Почки и беременность. // Самара: ГП «Перспектива», 2000; 256 с.
85. Яковлев С.В., Деревянко И.И. Какие антибиотики действительно нужны для лечения урогенитальных инфекций? // Consilium medicum, 2004;6,1: С. 40-45.
