ПРИМЕНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДИК ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ СИНХРОННОМ ДВУСТОРОННЕМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Раздел - лучевая терапия

Применение различных методик лучевой терапии при синхронном двустороннем раке молочной железы

1,2Салим (Ислим) Н., 1,2Шонус Д.Х., 1Столбовой А.В.

1АО Европейский медицинский центр, 129090, Москва, ул. Щепкина ул., д. 35 2ГБУ Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы, 115184, Москва, ул. Большая Татарская, д. 30 Сведения об авторах

Салим (Ислим) Нидаль - Руководитель Центра лучевой терапии АО «Европейский Медицинский Центр», главный консультант по лучевой терапии и онкологии, руководитель организационно-методического отдела по лучевой терапии ГБУ НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента

Шонус Дарья Харлампиевна - к.м.н., ведущий специалист организационно-методического отдела по лучевой терапии ГБУ НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента, врач-радиолог Центра лучевой терапии АО «Европейский Медицинский Центр»

Столбовой Александр Викторович - д.м.н., врач-радиолог Центра лучевой терапии АО «Европейский Медицинский Центр» Контактное лицо

Шонус Дарья Харлампиевна, e-mail: shonus-daria@mail.ru Резюме

В статье рассмотрены дозиметрические преимущества методики VMAT (Volumetric modulated arc therapy - аркотерапия модуляции интенсивности) по сравнению с методиками IMRT (Intensity-modulated radiation therapy - лучевая терапия с модуляцией интенсивности) и 3DCRT (3D Conform Radiation Treatment - 3D-конформная лучевая

терапия) при облучении синхронного двустороннего рака молочной железы у 9-ти пациенток с данным заболеванием. Планирование лучевой терапии было выполнено семи пациенткам с ранним синхронным двусторонним раком молочной железы после органосохраняющего двустороннего хирургического лечения, одной пациентке - после односторонней мастэктомии и одностороннего органосохраняющего лечения и одной пациентке - после выполненной двусторонней мастэктомии. Планирование лучевой терапии осуществлялось после проведения компьютерной томографии с соблюдением рекомендаций RTOG (Radiation therapy oncology group - группа по изучению эффективности лучевой терапии) по оконтуриванию PTV (Planning Target Volume-планируемый объем мишени) и критических органов. Используя тот же набор структур, планы VMAT, IMRT и 3DCRT были сгенерированы и сравнены дозиметрически. VMAT показал сопоставимый охват PTV, конформность и гомогенность, а также более щадящее воздействие на легкие и сердце, по сравнению с IMRT и 3DCRT. Доза на сосуды сердца была также меньше при использовании VMAT.

Ключевые слова: синхронный двусторонний рак молочной железы, VMAT, IMRT, 3DCRT

Using multiple techniques in radiation therapy of synchronous bilateral breast carcinoma

1,2Salim (Islim) N., 1 2Shonus D.H., 1 Stolbovoy A.V. 1European Medical Center, 129090, Moscow, Schepkina str., 35

State Budgetary Institution «Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department», 115184, Moscow, Bolshaya Tatarskaya str., 30

Authors

Salim (Islim) N. - Head of the Radiation Therapy Center of "European Medical Center", chief consultant on radiation therapy and oncology, head of the organizational and methodological

Department of Radiation Therapy of the State Budgetary Institution «Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department» Shonus D. - PhD, leading specialist of the organizational and methodological Department of Radiation Therapy of the State Budgetary Institution «Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Healthcare Department», radiation oncologist of the Radiation Therapy Center of "European Medical Center" Stolbovoy A. - MD, PhD, radiation oncologist of the Radiation Therapy Center of "European Medical Center"

Contacts: Shonus Daria, e-mail: shonus-daria@mail.ru Summary

The purpose of this article is to shed light on the dosimetric benefits of volumetric modulated arc therapy (VMAT) in comparison with intensity-modulated radiotherapy (IMRT) and three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) for bilateral breast cancer radiotherapy in 9 patients with synchronous bilateral breast cancer. Seven patients with early bilateral breast cancer after breast conservation surgery, one patient after unilateral mastectomy and unilateral breast conservation surgery and one patient after bilateral mastectomy were planned for bilateral breast radiotherapy. On the planning computed tomography (CT) dataset, bilateral breast planning treatment volume (PTV) and organs at risk (OARs) were delineated using standard guidelines. Using the same structure set, VMAT, IMRT and 3DCRT plans were generated and compared dosimetrically. VMAT showed comparable target coverage, conformity and homogeneity, while effects on lungs and heart were gentler compared with two other methods. The dose to vessels was reduced by using VMAT. Keywords: Synchronous bilateral breast cancer, VMAT, IMRT, 3DCRT

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) самое частое злокачественное заболевание женского населения. Всего в мире ежегодно регистрируются около 1,4 миллионов случаев РМЖ [11], но только 1-3,5% от этих случаев составляет двусторонняя форма заболевания [5]. Двусторонний рак молочной железы может быть синхронным и метахронным. Синхронным билатеральным раком принято называть два или более злокачественных новообразования в обеих молочных железах, выявленных с интервалом до 6 месяцев [14]. В нашей статье мы рассматриваем лечение пациенток с синхронным двусторонним раком молочной железы (СДСРМЖ).

Лечение при СДСРМЖ состоит из тех же этапов, что и лечение одностороннего рака: хирургическое лечение и лучевая терапия с неоадъюватной или адъюватной химиотерапей. При лучевом лечении СДСРМЖ планирование облучения сложный и длительный процесс. В настоящее время наиболее распространенной остаётся 3DCRT (3D Conform Radiation Treatment - 3D-конформная лучевая терапия) до СОД 45-50 Гр в объеме облучения молочных желез или грудных стенок с включением при необходимости в объем облучения лимфатических узлов. Бустерное облучение ложа опухоли в СОД 1016 Гр проводится по показаниям на усмотрение радиотерапевта [9, 10, 19].

В основном при использовании методики 3DCRT на молочную железу применяются 2 тангенциальных поля, использование которых часто ассоциируется с негомогенностью распределения дозы в PTV (Planning Target Volume - планируемый объем мишени): формируются горячие точки или наоборот, недостаточный охват PTV предписанной дозой. Это приводит к таким осложнениям как мягко-тканный фиброз, десквамация кожи, что снижает качество жизни пациенток [2, 7, 13, 15]. Также отмечены большие дозные нагрузки на сердце и легкие [5], при этом возможна и недолеченность.

Использование более современных методик лучевой терапии, таких как IMRT (intensity-modulated radiation therapy - лучевая терапия с модуляцией интенсивности) и VMAT (volumetric modulated arc therapy - аркотерапия модуляции интенсивности)

позволяет достичь оптимального дозного распределения в PTV с уменьшением дозной нагрузки на критические органы. По сравнению 3DCRT данные методики позволяет также добиться приемлемого косметического результата. Именно поэтому методики IMRT и VMAT рассматриваются как приоритетные для использования при лечении таких сложных случаев как СДСРМЖ [6, 8, 12, 17, 18].

Цель работы: изучение дозовых нагрузок на миокард, левую переднюю нисходящую артерию (ЛПНКА), правую коронарную артерию (ПКА) и лёгкие при использовании методик 3DCRT, IMRT и VMAT для облучения при СДСРМЖ после органосохраняющего хирургического лечения и после мастэктомии. Материалы и методы

Изучено распределение дозы излучения в объёме планируемой мишени (PTV) и в критических органах у 9 пациенток, наблюдавшихся в нашем отделении с 2015 г. по 2019 г.

Возраст пациенток варьировал от 43 до 73 лет, медиана возраста составила 62 года. По объему хирургического лечения в основном все пациентки получили органосохраняющее лечение в объеме лампэктомии с лимфаденэктомией (более подробно характеристика по стадии заболевания и по объему хирургического лечения показана в таблице 1.

Компьютерная топометрия всем пациенткам проводилась без контрастного усиления в положении для облучения с использованием фиксирующего устройства QUEST™ Breastboard RT-4543 фирмы Qfix (руки подняты над головой под углом примерно 120 градусов к срединной оси тела). КТ-сканирование выполнялось на свободном дыхании с включением области от нижней челюсти до диафрагмы. Толщина КТ срезов составляла 1 мм. Планы лечения были созданы в компьютерной планирующей системе "Eclipse" версия 11.0 производства Varian Medical Systems.

Таблица 1. Характеристика больных с синхронным двусторонним раком молочных желёз

Характеристика больных Вид хир. операции Объём облучения

№ возраст Сторона Стадия Количество поражённых лимфоузлов

1 56 лет правая левая T1N1cM0 T2N2bM0 <3 >4 ОС=ЛЭ+ЛАЭ* ОС=ЛЭ+ЛАЭ обе молочные железы + все группы л/у, включая парастернальные

2 61 год правая левая T3N2aM0 TisN0M0 >4 0 мастэктомия ОС=ЛЭ грудная стенка+ все группы л/у, включая парастернальные (правая), только молочная железа (левая)

3 43 года правая левая T2N1M0 T1N1M0 <3 <3 мастэктомия мастэктомия грудная стенка справа и слева + л/у 1-3 уровня слева и 1-4 уровня справа

4 68 лет правая левая T1cN0M0 T1cN0M0 0 0 ОС=ЛЭ+ЛАЭ ОС=ЛЭ+ЛАЭ обе молочные железы + л/узлы 1-3 уровня

5 58 лет правая левая TisN0M0 T1cN0M0 0 0 ОС=ЛЭ ОС=ЛЭ+ЛАЭ обе молочные железы

6 64 года правая левая T2N0M0 T1cN2aM0 0 <3 ОС=ЛЭ+ЛАЭ ОС=ЛЭ+ЛАЭ обе молочные железы + л/у 1-2 уровня с обеих сторон

7 61 год правая левая T1cN1aM0 T1bN0M0 <3 0 ОС=ЛЭ+ЛАЭ ОС=ЛЭ+ЛАЭ обе молочные железы + л/у 1-2 уровня с обеих сторон

8 58 лет правая левая T1N0M0 T1N0M0 0 0 ОС=ЛЭ+ЛАЭ ОС=ЛЭ+ЛАЭ обе молочные железы

9 73 года правая левая T1cN1aM0 T1cN0M0 <3 0 мастэктомия мастэктомия грудная стенка справа и слева+ все группы л/у, включая парастернальные с обеих сторон

ЛЭ, лампэктомия; ЛАЭ, лимфаденэктомия; л/у, лмфоузлы; *ОС = органосохраняющая

Во всех случаях оконтуривание мишени производилось с соблюдением рекомендаций RTOG (Radiation therapy oncology group - группа по изучению эффективности лучевой терапии) для рака молочной железы, а также согласно 83-му докладу Международной комисси по радиологическим единицам измерения (МКРЕ). Критериями принятия плана по дозам на PTV были следующие: 95% PTV получает >95% (47,5 Гр) от предписанной дозы 50 Гр. Допустимым считалось отклонение до 90% PTV >90% от объема. Лечение проводилось на линейном ускорителе модели TrueBeam версия 1.6 производства компании Varian Médical System пручками с энергиями 6 и 10 МэВ. Результаты

При различных вариантах облучения при СДСРМЖ как после органосохраняющего лечения, так и после проведения мастэктомии, дозное распределение в лёгких было оптимальным при использовании методики VMAT, несколько худший результат оказался при использовании IMRT. Особенно выражен

эффект low dose bath (эффект низкодозной бани) - самый большой по величине объем лёгких получает 4% от предписанной дозы (мы исследовали низкодозный интервал от 4% до 20%).

Дозы в лёгких, миокарде и ЛПНКА были самыми высокими при использовании 3DCRT. При IMRT в миокарде была самая высокая средняя доза по сравнению с 3DCRT и VMAT, аналогичный эффект был отмечен в ПКА.

Относительно миокарда и ЛПНКА самой щадящей методикой является VMAT, не смотря на то, что в ПКА доза несколько выше, чем при использовании 3DCRT. Более подробно результаты работы приведены в таблице 2.

Таблца 2. Дозное распределение в критических органах при использовании различных

методик облучения

Объем облучения Доза Методика облучения

3DCRT IMRT VMAT

Левое легкое Правое легкое Миокард ЛПНКА ПКА Левое легкое Правое легкое Миокард ЛПНКА ПКА Левое легкое Правое легкое Миокард ЛПНКА ПКА

МЖ с обеих сторон D mean 11,7 9,7 6,9 9,2 2,3 9,1 8,6 7,5 7,4 7,9 6,3 7,5 4,8 5,5 6,1

V40 (%) 14,9 10,9 5,9 5,1 0 1,3 1,3 0,1 0 0 0,3 0,7 0 0 0

V25 (%) - - 10,6 13,1 0 - - 5,1 0,7 0 - - 0 0 0

V20 (%) 22,5 17,2 - - - 11 11,6 - - - 3,3 8 - - -

V10 (%) - - 14,8 22,4 0 - - 19,3 15 15,3 - - 3,2 0,2 10,2

V4 (%) 41,8 40,2 - - - 67,4 63,1 - - - 61,3 60,8 - - -

МЖ + л/у 1-2 уровня с обеих сторон D mean 10,9 9,9 4,6 13,9 3,3 9,3 9,6 5,9 9,6 5,4 6,7 7,4 3,8 9,5 5

V40 (%) 8,9 7,4 1,6 0 0 2,8 3,1 0,1 0 0 1,3 1,6 0 0 0

V25 (%) - - 5,6 29,4 0 - - 2,1 3,1 0 - - 0 4,5 0

V20 (%) 22,8 21,6 - - - 12,3 15,7 - - - 5,9 7,7 - - -

V10 (%) - - 8,2 40 0 - - 8,4 37,7 0 - - 0,7 25,1 0

V4 (%) 38,3 37 - - - 69,6 66,7 - - - 56,3 53,8 - - -

МЖ + л/у 1-3 уровня с обеих сторон D mean 16,9 19,4 10,9 27,3 2,9 16 15,6 8,6 12,6 10,6 7,3 8,3 4 5,9 4,6

V40 (%) 20,5 27,9 9,7 37,9 0 5,8 7,6 0,2 0 0 0,1 0,1 0 0 0

V25 (%) - - 19,6 56,4 0 - - 3,8 10,7 0 - - 0 0 0

V20 (%) 35 40,8 - - - 28,8 29,6 - - - 8,8 10,1 - - -

V10 (%) - - 25,8 67,3 0 - - 20,1 46,7 44,9 - - 2,5 12,5 0,1

V4 (%) 57,7 59,8 - - - 94,9 83,6 - - - 54,9 61,7 - - -

МЖ + л/у 1-3 уровня + парастер. с обеих сторон D mean 21,5 20,9 7,9 24,7 3,2 14,2 15,6 8,1 10,8 9,7 11,4 12,2 8 8,6 8,7

V40 (%) 23,8 19,9 4,2 35,4 0 1,5 1,9 0 0 0 0,6 0,7 0 0 0

V25 (%) - - 12,1 47,6 0 - - 0,7 0 0 - - 0 0 0

V20 (%) 48,6 49,9 - - - 24,1 26,7 - - - 12,7 17,1 - - -

V10 (%) - - 19 58,9 0 - - 15,5 38,2 32,4 - - 22 25,4 22,3

V4 (%) 76,6 77,3 - - - 91,8 96,5 - - - 83,1 90,4 - - -

МЖ + л/у 1-4 уровня справа и МЖ + л/у 1-3 уровня D mean 18,2 16,8 8,8 11,1 3,2 12,8 14,6 8,8 10,9 10,4 8,4 8,1 3,6 4,5 3,6

V40 (%) 23,9 16,8 7,5 5 0 4 5,8 0 0 0 3,1 2,3 0 0 0

V25 (%) - - 13,5 17,7 0 - - 0,2 0 0 - - 0 0 0

V20 (%) 36,8 35,2 - - - 17,3 21,1 - - - 13,1 12,1 - - -

V10 (%) - - 18,8 26,4 0 - - 30,8 81,9 56,9 - - 5,4 2,5 0

слева У4 (%) 56,2 64,4 - - - 89,4 95,7 - - - 47,5 48,6 - - -

грудная стенка + все группы л/у, включая парастер. Б теап 18,8 18,8 6,9 13,8 3,9 15,3 15,3 8,4 18,2 7,3 10,4 10,2 5,1 10,2 5,3

У40 (%) 24,8 26,6 5,2 8,8 0 6,3 7,3 0 0 0 2,9 3,1 0 0 0

У25 (%) - - 7,5 19,6 0 - - 3,5 6,1 0 - - 1,1 2,4 0

У20 (%) 35,6 36,1 - - - 29 28 - - - 15 15,7 - - -

Ую (%) - - 13,8 41 0 - В- 24,8 92,1 5,9 - - 7,8 39,7 3,4

У4 (%) 69,2 65,2 - - - 84,7 88,4 - - - 74,4 67,6 - - -

грудная стенка + все группы л/у, включая парастер. справа + МЖ Б теап 12,2 17,9 3,6 6,7 3,6 9,1 13,8 7,2 9,6 10,3 7,1 11,1 4,4 6,2 4,3

У40 (%) 10,7 22,1 0,2 0 0 0,9 5,4 0 0 0 0 5,9 0 0 0

У25 (%) - - 1,1 7,1 0 - - 0 0 0 - - 0 0 0

У20 (%) 26,1 37,2 - - - 11,6 25,5 - - - 5,9 19,4 - - -

Ую (%) - - 4 49,7 25 - - 18,9 41,7 58,8 - - 4,6 3,2 0

У4 (%) 48,9 62,1 75,3 87,8 70 58,2

все пациенты D теап 15,7 16,2 7,1 15,2 3,2 12,2 13,3 7,8 11,3 8,8 8,2 9,2 4,8 7,2 5,4

У40 (%) 18,2 18,8 4,9 13,2 0 3,2 4,6 0 0 0 1,2 2 0 0 0

У25 (%) - - 10 27,3 0 - - 2,2 3 0 - - 0,2 1 0

У20 (%) 32,5 34 - - - 19,2 22,6 - - - 9,1 12,9 - - -

Ую (%) - - 14,9 43,7 3,6 - - 19,7 50,5 30,6 - - 6,6 15,5 5,1

У4 (%) 55,5 58 - - 81,9 83,1 - - - 63,9 63 - - -

МЖ, молочная железа; парастер., парастернальные лимфоузлы

Ниже приведены варианты дозиметрических планов лучевого лечения СДСРМЖ, а также примеры сравнительной гистограммы дозо-объемного распределения при различных методиках лечения (Рисунки 1 - 5).

Рисунок 1. Планирование облучения методикой ЗБСЯТ

Рисунок 2. Планирование облучения методикой ГМЯТ

\МАТ

лечеоныи

план

Рисунок 3. Планирование облучения методикой VMAT

Рисунок 4. Сравнительная гистограмма дозо-объемного распределения в сердце и в ЛПНКА при различных методиках облучения

Рисунок 5. Сравнительная гистограмма дозо-объемного распределения в правом и левом лёгких при различных методиках облучения

Выводы

VMAT при СДСРМЖ показывает себя весьма эффективной и достаточно щадящей для критических органов методикой облучения. При её использовании независимо от объема и стороны облучения отмечено более низкое дозовое распределение в критических органах (миокард, ЛПНКА, лёгкие). При использовании методики 3DCRT при СДСРМЖ существенно повышается доза ионизирующего излучения, приходящая в лёгкие и миокард с ЛПНКА, что может впоследствии вызвать осложнения со стороны сердечнососудистой системы и лёгких. Список литературы

1. Alongi F., Ricchetti F., Fiorentino A., Gori S. Postoperative breast radiotherapy after neoadjuvant chemotherapy: which uncertainties still remain? Tumori. 2014. V. 100. No. 5. P. e212-e213.

2. Back M., Guerrieri M., Wratten C., Stegler A. Impact of radiation therapy on acute toxicity in breast conservation therapy for early breast cancer. Clin Oncol (R Coll RADIOL). 2004. V. 16. No. 1. P. 12-16.

3. Carmichael A.R., Bendall S., Lockerbie L., et al. The long-term outcome of synchronous bilateral breast cancer is worse than metachronous or unilateral tumours. Eur J Surg Oncol. 2002. V. 28. No. 4. P. 388-391.

4. Darby S., McGale P., Correa C., et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011. V. 378. No. 9804. P. 1707-1716.

5. Fiorentino A., Mazzola R., Naccarato S., et al. Synchronous bilateral breast cancer irradiation: clinical and dosimetrical issues using volumetric modulated arc therapy and simultaneous integrated boost. Radiol Med. 2017. V. 122. No. 6. P. 464-471.

6. Fiorentino A., Mazzola R., Ricchetti F., et al. Intensity modulated radiation therapy with simultaneous integrated boost in early breast cancer irradiation. Report of feasibility and preliminary toxicity. Cancer Radiother. 2015. V. 19. No. 5. P. 289-294.

7. Fisher J., Scott C., Stevens R., et al. Randomized phase III study comparing Best Supportive Care to Biafine as a prophylactic agent for radiation-induced skin toxicity for women undergoing breast irradiation: Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9713. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. V. 48. No. 5. P. 1307-1310.

8. Franco P., Migliaccio F., Torielli P., et al. Bilateral breast radiation delivered with static angle tomotherapy (TomoDirect): clinical feasibility and dosimetric results of a single patient. Tumori. 2015. V. 101. No. 1. P. e4-e8.

9. FungM.C., SchultzD.J., SolinL.J. Early-stage bilateral breast cancer treated with breast-conserving surgery and definitive irradiation: the University of Pennsylvania experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997. V. 38. No. 5. P. 959-967.

10. Heron D.E., Komarnicky L.T., Hyslop T., et al. Bilateral breast carcinoma: risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease. Cancer. 2000. V. 88. No. 12. P. 2739-2750.

11. Jemal A., Center M.M., DeSantis C., Ward E.M. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends. CANCER Epidemiol BIOMARkers Prev. 2010. V.19. No. 8. P. 1893-1907.

12. Mcdonald M.W., Godette K.D., Butker E.K., et al. Long-term outcomes of IMRT for breast cancer: a single-institution cohort analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008. V. 72. No. 4. P.1031-1040.

13.Mukesh M.B., Harris E., Collette S., et al. Normal tissue complication probability (NTCP) parameters for breast fibrosis: pooled results from two randomised trials. Radiother Oncol. 2013. V. 108. P. 293-298.

14. Padmanabhan N., Subramanyan A., Radhakrishna S. Synchronous bilateral breast cancers. J Clin Diagn Res. 2015. V. 9. No. 9. XC05-XC08.

15. Poortmans P., Marsiglia H., De Las Heras M., et al. Clinical and technological transition in breast cancer. Rep Pract Oncol Radiother. 2013. V. 18. No. 6. P. 345-352.

16. Schwentner L., Wolters R., Wischnewsky M., et al. Survival of patients with bilateral versus unilateral breast cancer and impact of guideline adherent adjuvant treatment: a multicentre cohort study of 5292 patients. Breast. 2012. V. 21. No. 2. P. 171-177.

17. Scorsetti M., Alongi F., Fogliata A., et al. Phase I—II study of hypofractionated simultaneous integrated boost using volumetric modulated arc therapy for adjuvant radiation therapy in breast cancer patients: a report of feasibility and early toxicity results in the first 50 treatments. Radiat Oncol. 2012. V. 7. Article ID 145.

18. Seppala J., Heikkila J., Myllyoja K., Koskela K. Volumetric modulated arc therapy for synchronous bilateral whole breast irradiation - a case study. Rep Pract Oncol Radiother. 2015. V. 20. No. 5. P. 398-402.

19. Yamauchi C., Mitsumori M., Nagata Y., et al. Bilateral breast-conserving therapy for bilateral breast cancer: results and consideration of radiation technique. Breast Cancer. 2005. V. 12. No. 2. P. 135-139.