CC BY
34
© А.Е.Карелов, 2006 УДК 616-089.5:547.857
А.Е.Карелов
ПРИМЕНЕНИЕ ПУРИНОВ В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
Кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом детской анестезиологии и реаниматологии
(зав. — проф. К.М.Лебединский) Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования
Ключевые слова: пурины, аденозин, адено-зинтрифосфат, аналгезия, наджелудочковая тахикардия, легочная гипертензия, артериальная гипертензия.
Примерно четверть века тому назад стало понятно, что пурины, будучи медиаторами ЦНС и метасимпатического отдела вегетативной нервной системы, обладают гораздо более широкой физиологической активностью, чем считалось ранее. Исследования свойств этих веществ многократно интенсифицировались, что позволило сегодня значительно расширить спектр клинических показаний для применения пуринов, в том числе в клинической анестезиологии и интенсивной терапии. В настоящей работе мы попытались дать обзор именно этой стороны практического использования препаратов пуриновых производных.
Прежде всего, по современным представлениям, пурины являются препаратами выбора в лечении суправентри-кулярной тахикардии [6]. Принято считать, что при любой наджелудочковой тахикардии, за исключением мерцания (трепетания) предсердий, эффективно внутривенное введение аденозина: положительное действие отмечается в более чем 90% случаев [17]. Механизм действия пуринов был продемонстрирован в опытах, когда аденозин подавлял автоматизм синусового узла через активацию А1-рецепторов [44]. Важно отметить, что препараты пуринов очень эффективны для экстренного купирования реципрокных тахиаритмий с участием атриовентрикулярного соединения. АВ-узловые реципрокные тахикардии и тахикардии по типу макрориен-три обрываются внутривенным болюсным введением аденозина почти в 100% случаев [20]. Особо следует выделить возможность купирования наджелудочковых тахикардий, связанных с наличием дополнительных проводящих путей между предсердиями и желудочками при синдромах короткого PQ, в частности, синдромах Wolf—Parkinson—White, Levin—Ganong—Levine и др. Таким образом, пурины позволяют провести дифференциальную диагностику ex juvan-tibus между наджелудочковыми и желудочковыми тахикардиями с широким комплексом QRS [17].
Руководства по кардиологии рекомендуют для лечения тахиаритмий два вещества пуринового ряда — аденозинмо-нофосфат (аденокард, аденокор) и аденозинтрифосфат (аденозинтрифосфат натрия, АТФ-Na). Первый препарат вводят внутривенно болюсно в дозе 6 мг в течение 1—3 с, в отсутствии эффекта — еще 2 дозы по 12 мг с интервалом в
2 мин [17]. Применение АТФ-№ отличается лишь дозой препарата: вначале вводят болюс 10 мг, а затем — по 20 мг [7]. При неэффективности следует использовать другие ан-тиаритмики.
Эти рекомендации наглядно демонстрируют важнейшее свойство пуринов — их чрезвычайно быструю биодеградацию: вначале под действием плазменных нуклеотидаз происходит отщепление фосфатных остатков с образованием собственно аденозина, затем аденозин освобождает рибозу и далее аденин претерпевает дезаминирование и окисление до гипоксантина, ксантина и, наконец, мочевой кислоты [16]. В итоге действие пуринов оказывается очень кратковременным, а значит, и легко управляемым. Предпочтительным способом введения этих препаратов в большинстве ситуаций является инфузия с помощью дозатора, а передозировка составляет динамическую «проблему нескольких секунд» [5].
Способность пуринов быстро и эффективно снижать сосудистый тонус позволила включить их в схемы терапии гипертензии в системе легочной артерии, как одно из наиболее эффективных средств [11]. В основе механизма действия лежит активация А2-рецепторов, что через систему внутриклеточных «вторичных посредников» ведет к снижению тонуса миоцитов сосудистой стенки [33], т. е. к снижению гидродинамического сопротивления сосудистого русла. Большая выраженность вазодилататорного действия пуринов в малом круге кровообращения объясняется тем, что при внутривенном введении они быстро достигают легочной циркуляции, не успев подвергнуться захвату клетками крови и эндотелия и(или) биодеградации под действием плазменных ферментов [8].
Эффективность пуринов при легочной гипертензии показана на группе детей, оперированных по поводу врожденных пороков сердца с применением АПК. В этой работе сразу после операции использовали препарат АТФ-№(фосфоби-он) в темпе 50 мкг/(кг^мин). После достижения суммарной дозы 50 мг зарегистрировано снижение сопротивления сосудистого русла легких на 40—50% от исходных величин [2].
В другом исследовании в группе больных с первичной легочной артериальной гипертензией использовалась инфузия аденозина с начальной скоростью 50 мкг/(кг^мин) и с последующим ступенчатым ее повышением через каждые 2 мин до максимально эффективного темпа. Такая терапия позволила снизить легочное сосудистое сопротивление в среднем на 37%, в том числе в случае неэффективности блокатора кальциевых каналов нифедипина [25].
Важно помнить, что пурины могут блокировать гипок-сическую вазоконстрикцию Эйлера—Лильестранда — один из важнейших механизмов поддержания вентиляционно-перфузионных отношений в легких [11]. Это увеличивает фракцию внутрилегочного шунта со снижением парциального давления кислорода в артериальной крови.
Для снижения давления в малом круге кровообращения рекомендуется инфузия АТФ-Na (или другого пурина) в начальном темпе 40—50 мкг/(кг^мин) с последующим наращиванием скорости до максимального эффекта. Продолжительность инфузии зависит от причины гипертензии, ее длительности, переносимости препарата и может колебаться от 2 до 24 ч в сутки.
Реакция сосудов большого круга кровообращения принципиально идентична таковой малого круга [26], что обеспечило успешное применение пуринов во время операций по поводу аневризм сосудов головного мозга [46] и аорты [32], феохромоцитомы [22, 38]. Эти препараты хорошо купируют гипертензивные реакции на прямую ларингоскопию и интубацию трахеи, кожный разрез и другие сильные ноцицептивные раздражители [30]. Инфузия аденозина в темпе от 50 до 500 мкг/(кг^мин) высокоэффективна для поддержания стабильности кровообращения в подобных ситуациях [31]. Инфузия же со скоростью до 40 мкг/(кг • мин) оказывает на системную гемодинамику минимальное прямое влияние [19].
Не менее эффективным оказалось использование АТФ-Na для контроля гипертензии в акушерской практике: инфузией в темпе 80—85 мкг/(кг^мин) удалось стабилизировать АД на приемлемом уровне у 31 пациентки с преэк-лампсией [3].
В основе изменений кровообращения в большом круге под действием аденозина лежит снижение постнагрузки сердца, компенсируемое ростом его производительности [47], тогда как преднагрузка желудочков и фракция выброса левого желудочка остаются на неизменном уровне [24]. При этом значительно снижаются расход мощности [32], потребление миокардом кислорода [15]. Считается, что снижение инотро-пизма миокарда, обусловленное влиянием пуринов на элект-рофизиологические функции через активацию тормозных Aj-рецепторов, играет незначительную роль в снижении АД [44]. Это подтверждает и тот факт, что при сердечной недостаточности как в эксперименте, так и в клинике инфузия пуринов увеличивала сердечный выброс, насыщение крови кислородом и улучшала микроциркуляцию, в том числе в системе коронарных артерий [14, 23].
Таким образом, инфузия пуринового препарата может быть использована для быстрого и легко управляемого снижения АД. Темп введения следует подбирать ex tempore, начиная со скорости 40 мкг/(кг • мин). Следует помнить о том, что при скорости введения более 50 мкг/(кг^мин) могут проявиться побочные эффекты: диспноэ, боли за грудиной, ощущение жара и др. [36], что может потребовать отмены терапии.
Почти два десятилетия тому назад обнаружено еще одно принципиально новое свойство пуриновых агонистов — анальгетическая активность [27]. Экспериментально было установлено, что пурины как при внутривенном, так и при ин-тратекальном пути введения уменьшали минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков [13].
Полагают, что аденозиновая аналгезия опосредована возбуждением А^рецепторов, расположенных в спинном и головном мозге, что ведет к блокированию пре- и постси-наптической нейротрансмиссии тонких чувствительных волокон заднего рога спинного мозга [37]. Несмотря на то, что гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) непроницаем для пуринов, предоставленные доказательства прерывности ГЭБ в некоторых структурах ЦНС, в частности, структурах
ствола мозга, вполне объясняют их анальгетическую активность при системном введении [36].
В 1990-х годах появилось значительное число публикаций, посвященных анальгетическому эффекту пуринов как при острой [39], так и при хронической боли [43]. Показано, что инфузия в темпе 40 мкг/(кг^мин) вызывает отчетливое снижение интенсивности болевого синдрома [10]. Анализ эффективности пуриновой аналгезии на моделях различных видов острой боли показал, что пурины снижали ее интенсивность, особенно в случае висцеральной боли [39—41]. Сравнительные клинические тесты подтвердили, что сила пуриновой аналгезии достаточна для обеспечения операций и даже сопоставима с активностью наиболее мощного опиоидного препарата, используемого в анестезиологии, — ремифентанила [48].
Первой работой, где описано применение аденозина как адъюванта ингаляционной анестезии, была статья А.8о11еу1 [45], который показал, что инфузия аденозина в темпе 50 мкг/(кг^мин), благодаря стабильности гемодинамики, дает возможность уменьшить дозы опиоидных анальгетиков и (в среднем на четверть) концентрацию ингаляционного анестетика, что приводит к быстрому восстановлению адекватного самостоятельного дыхания и возможности ранней экстубации. Более того, у субъектов в сознании был выявлен эффект стимуляции пуринами внешнего дыхания [12].
Несмотря на очень быструю инактивацию пуринов [31, 46], ряд авторов подчеркивают более высокое качество послеоперационного обезболивания у пациентов, у которых во время операции использовалась пуриновая аналгезия, по сравнению с теми, кто получил интраоперационную инфу-зию ремифентанила [21, 48]. Прямое объяснение этого эффекта в литературе отсутствует, однако недавние открытия в патофизиологии болевого синдрома позволяют сделать по этому поводу обоснованные предположения. Дело в том, что инфузия аденозина ингибирует развитие феномена вторичной гиперальгезии [42], признанного одним из основных механизмов послеоперационной боли [18]. Суммируя сказанное, можно сделать вывод о наличии у пуринов ан-тигиперальгетического эффекта.
Пнтересно, что анальгетический эффект чрескожной электростимуляции нерва или даже механической вибрации, вполне укладывающийся в классическую концепцию «входных ворот» Мелзака и Уолла, по всей видимости, опосредован активацией аденозиновых рецепторов. Механизм здесь заключается в постсинаптическом ингибировании но-цицептивных нейронов заднего рога спинного мозга им-пульсацией неноцицептивных афферентов [35].
Пурины могут вызывать и болевое ощущение. Для проявления альгогенной активности имеют значение концентрация вещества и точка его приложения [36]. В ответ на ин-фузию пуринов иногда возникает загрудинная боль, схожая с болью при приступе стенокардии, но не связанная с ишемией миокарда [29], хотя нельзя забывать о давно описанном синдроме «обкрадывания» у лиц с выраженным стенозом коронарных артерий. Так или иначе, нецелесообразно повышение скорости инфузии пуринов сверх 50 мкг/(кг^мин) у лиц в сознании [36].
Введение антагонистов пуриновых рецепторов позволяет практически мгновенно купировать все эффекты пуринов. Один из таких антагонистов — теофиллин — не только способен нивелировать аденозиновую аналгезию, но и значимо ускоряет посленаркозное восстановление функций ЦНС. Одна из характерных черт теофиллина заключается в малой терапевтической широте, из-за чего его применение чревато передозировкой с проявлением токсических эффектов. Логично заключить, что в качестве антидота при интоксикации теофиллином могут быть использованы пурино-
вые агонисты, хотя внедрение подобной методики требует дальнейших исследований.
Пурины являются предметом исследования и в качестве кардиопротекторов. До 1980-х годов АТФ-Na использовался в терапии заболеваний сердца [4], а его эффект связывали с «дотационным» улучшением энергометаболизма миокардиоцитов. В настоящее время положительный эффект этих препаратов объясняется активацией специфических тормозных А^рецепторов, что ведет к переходу клеток в энергетически щадящий режим функционирования [1].
Определенные клинические перспективы связывают со способностью пуринов смягчать реперфузионные нарушения. Было показано, что применением аденозина можно добиться достоверного улучшения исхода окклюзии коронарной артерии [34], а интракоронарная инфузия аденозина улучшает функцию желудочков и снижает частоту осложнений после ангиопластики в клинике [28]. Не все авторы, однако, смогли выявить эффективность пуринов при реперфузии [9]. Поэтому хотя пурины не могут быть сегодня рекомендованы для рутинной профилактики терапии ре-перфузионных нарушений, проблема требует дальнейшего детального изучения.
В заключение следует подчеркнуть, что пурины обладают широкими возможностями управления физиологическими процессами, а современная наука еще очень далека от исчерпывающего понимания фармакологического потенциала этого класса веществ. Полное раскрытие возможностей применения пуринов в клинической анестезиологии и интенсивной терапии требует дальнейших целенаправленных исследований.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Бочаров С.Н., Кулинский В.И. Защитные стратегии организма в анестезиологии и реаниматологии.—Иркутск: ГУ НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН, 2003.—133 с.
2. Гиммельфарб Г.Н., Каримова Т.З. Терапия легочной гипертензии в ближайшем периоде после общей анестезии и хирургической коррекции открытого артериального протока и дефектов перегородок сердца // Вестн. хир.—1988.— № 6.—С. 123-126.
3. Зильбер А.П., Шифман Е.М., Вартанов В.Я. Нормализация артериального давления с помощью аденозинтрифосфата у беременных с преэклампсией // Вестн. инт. тер.—1999.— № 1.—С. 34-37.
4. Кукес В.Г., Буриак Э.Ф., Секамова С.М. и др. Применение фосфадена при лечении больных хронической ишемической болезнью сердца // Кардиология.—1979.—№ 10.— С. 73-75.
5. Лебединский К.М. Анестезия и системная гемодинамика.— СПб.: Человек, 2000.—200 с.
6. Сметнев А.С., Шевченко Н.М., Гросу А.А. Аденозинтрифос-фат в лечении и диагностике пароксизмальных тахиаритмий // Тер. арх.—1987.—№ 9.—С. 122-125.
7. Стандарты неотложной кардиологической помощи.—М., 1996.—28 с.
8. Bakhle G., Chellian Y. Metabolism of adenine nucleotides and adenosine in the pulmonary circulation of isolated lungs from man and other animals // J. Physiol.—1983.—Vol. 336, № 3.— P. 42-47.
9. Baxter G.F. Hale L. Miki T. et al. Adenosine A1 agonist at reperfusion trial (AART): results of a three-center, blinded, randomized, controlled experimental infarct study // Cardiovasc. Drugs Ther.—2000.—Vol. 14, № 6.—P. 607-614.
10. Belfrage M., Sollevi A., Segerdahl M. et al. Systemic adenosine infusion alleviates spontaneous and stimulus evoked pain in
patients with peripheral neuropathic pain // Anesth. Analg.—
1995.—Vol. 81, № 4.—P. 713-717.
11. Benumof G., Fukunada A., Tronsdala F. ATP inhibits hypoxic pulmonary vasoconstriction // Anesthesiology.—1982.— Vol. 57, № 3.—P. 349-358.
12. Biaggioni I., Olafsson B., Robertson R.M. et al. Cardiovascular and respiratory effects of adenosine in conscious man; evidence for chemoreceptor activation // Circ. Res.—1987.— Vol. 61.—P. 779-786.
13. Birch B.D., Louie G.L., Vickery R.G. et al. L-phenylisopropy-ladenosine (L-PIA) diminishes halothane anesthetic requirements and decreases noradrenergic neurotransmission in rats // Life Sci.—1988.—Vol. 42, № 14.—P. 1355-1360.
14. Cortigiani L., Baroni M., Picano E. et al. Acute hemodynamic effects of endogenous adenosine in patients with chronic heart failure // Am. Heart J.—1998.—Vol. 136.—P. 37-42.
15. Cristal G.J., Rooney M.W., Salem M.R. Myocardial blood flow and oxygen consumption during isovolemic hemodilution alone and in combination with adenosine-induced controlled hypotension // Anesth. Analg.—1988.—Vol. 67.—P. 539-547.
16. Dawicki D.D., Agarwal K.C., Parks R.E. Jr. Adenosine metabolism in human whole blood. Effects of nucleoside transport inhibitors and phosphate concentration // Biochem. Pharmacol.—1988.—Vol. 37, № 4.—P. 621-626.
17. ДиMaрко Д. Нарушения ритма и проводимости сердца // Кардиология (в таблицах и схемах) / Под ред. M.Фридa и С.Грайенса: пер с англ.—M.: Практика, 1996.—С. 201-235.
18. Dirks J., Moiniche S., Hilsted K.-L., Dahl J. B. Mechanisms of postoperative pain: clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization // Anesthesiology.—2002.— Vol. 97.—P. 1591-1596.
19. Edlund A., Siden A., Sollevi A. Evidence for an anti-aggregatory effect of adenosine at physiological concentrations and for its role in the action of dipiridamole // Thromb. Res.—1987.— Vol. 45.—P. 183-190.
20. Фогорос РЖ Aнтиaритмические средства: пер. с англ.— M.: Бином — СПб.: Невский диалект, 1999.—189 с.
21. Fukunaga A.F., Alexander G.E., Stark C.W. Characterization of the analgesic actions of adenosine: comparison of adenosine and remifentanil infusions in patients undergoing major surgical procedures // Pain.—2003.—Vol. 101.—P. 129-138.
22. Grondal S., Bindslev L., Sollevi A., Hamberger B. Adenosine: a new antihypertensive agent during pheochromocytoma removal // World J. Surg.—1988.—Vol. 12.—P. 581-585.
23. Habazettl Р., Vollmar B., Christ M. et al. Heterogeneous microvas-cular coronary vasodilatation by adenosine and nitroglycerin in dogs // J. Appl. Physiol.—1994.—Vol. 76.—P. 1951-1960.
24. Houltz E., Rickstein S.E., Milocco I. et al. Effects of adenosine infusionon systolic and diastolic left ventricular function after coronary artery bypass surgery: evaluation by computer-assisted quantitative 2-D and Doppler echocardiography // Anesth. Analg.—1995.—Vol. 80.—P. 47-53.
25. Inbar S., Schrader B.J., Kaufmann E. et al. Effects of adenosine in combination with calcium channel blockers in patients with primary pulmonary hypertension // J. Am. Coll. Cardiol.—
1993.—Vol. 21, № 2.—P. 413-418.
26. Kien N.D., White D.A., Reitan J.A. et al. Cardiovascular function during controlled hypotension induced by adenosine triphosphate or sodium nitroprusside in the anesthetized dog // Anesth. Analg.—1987.—Vol. 66.—P. 103-110.
27. Mantegazza P., Tammiso R., Zambotti F. et al. Purine involvement in morphine antinociception. // Br. J. Pharmacol.— 1984.—Vol. 83, № 4.—P. 883-888.
28. Marzilli M., Orsini E., Marraccini P., Testa R. Beneficial effects of intracoronary adenosine as an adjunct to primary angioplasty in acute myocardial infarction // Circulation.—2000.—Vol. 101, № 18.—P. 2154-2159.
29. Mehta A.B., Mardikar H.M., Hiregoudar N.S. et al. Adenosine-induced chest pain: is it due to myocardial ischaemia? Clinical, electrocardiographic, haemodynamic and metabolic study // Ind. Heart J.—1997.—Vol. 49, № 3.—P. 267-270.
30. Mikawa K., Maekawa N., Kaetsu H. et al. Effects of adenosine triphosphate on the cardiovascular response to tracheal intubation // Br. J. Anaesth.—1991.—Vol. 67, № 4.—P. 410-415.
31. Moser G.H., Schrader J., Deussen A. Turnover of adenosine in plasma of human and dog blood // Am. J. Physiol.—1989.—Vol. 256.—P. C799-806.
32. Owall A., Jarnberg P.O., Brodin L.A. et al. Effects of adenosine-induced hypotension on myocardial hemodynamics and metabolism in fentanyl anaesthetized patients with peripheral vascular disease // Anesthesiology.—1988.—Vol. 68.—P. 416-421.
33. Pearl R.G. Adenosine produced pulmonary vasodilatation in the perfused rabbit lung via an adenosine A2 receptor // Anesth. Analg.—1994. Vol. 79.—P. 46-51.
34. Pitarys C.J. 2nd, Virmani R., Vildibill H.D. Jr. et al. Reduction of myocardial reperfusion injury by intravenous adenosine administered during the early reperfusion period // Circulation.— 1991.—Vol. 83, № 1.—P. 237-247.
35. Salter M.W., DeKoninck Y., Henry J.L. Physiological role for adenosine and ATP in synaptic transmission in the spinal dorsal horn // Prog. Neurobiol.—1993.—Vol. 41.—P. 125-156.
36. Salter M.W., Sollevi A. Roles of purines in nociception and pain // Handbook of experimental pharmacology / Ed. by M.P. Abbracchio and M. Williams.—Berlin: Springer, 2001. — Vol. 151/I, Purinergic and pyrimidinergic signalling I molecular, nervous and urogenitary system function.—P. 391-327.
37. Sawynok J., Sweeney M.I. The role of purines in nociception // Neuroscience.—1989.—Vol. 32.—P. 557-569.
38. Schrader J.R., Baumann G., Gerlach E. Adenosine as inhibitor of myocardial effects of catecholamines // Pflug. arch.— 1977.—Vol. 372.—P. 29.
39. Segerdahl M., Ekblom A., Sandelin K. et al. Perioperative adenosine infusion reduces the requirements for isoflurane and postoperative analgesics // Anesth. Analg.—1995.—Vol. 80.— P. 1145-1149.
40. Segerdahl M., Persson E., Ekblom A., Sollevi A. Perioperative adenosine infusion reduces the requirements for isoflurane during general anesthesia for shoulder surgery // Acta Anaesthesiol. Scand.—1996.—Vol. 40.—P. 192-197.
41. Segerdahl M., Irestedt L., Sollevi A. Antinociceptive effect of perioperative adenosine infusion in hysterectomy // Acta Anaesthesiol. Scand.—1997.—Vol. 41.—P. 473-479.
42. Sjolund K.-F., Segerdahl M., Sollevi A. Adenosine reduces secondary hyperalgesia in two human models of cutaneous inflammatory pain // Anesth. Analg.—1999.—Vol. 88, № 3.— P. 605-610.
43. Sjolund K.-F., Sollevi A., Segerdahl M. et al. Intrathecal and systemic R-phenylisopropyladenosine reduce scratching behaviour in a rat mononeuropathy model // Neuroreport.—
1996.—Vol. 7.—P. 1856-1860.
44. Sollevi A. Cardiovascular effects of adenosine in man; possible clinical implications // Prog. Neurobiol.—1986.—Vol. 27.— P. 319-339.
45. Sollevi A. Adenosine infusion during isoflurane-nitrous oxide anaesthesia: indications of perioperative analgesic effect // Anesth. Analg.—1992.—Vol. 80, № 6.—P. 595-599.
46. Sollevi A., Lagerkranser J.P., Irestedt L. et al. Controlled hypotension with adenosine in cerebral aneurysm surgery // Anesthesiology.—1984.—Vol. 61.—P. 400-404.
47. Ujhelyi M.R., Huhula G., Skau K.A. Role of exogenous adenosine as a modulator of theophylline toxicity // Crit. Care Med.—
1994.—Vol. 22.—P. 1639-1646.
48. Zarate E., Sa Rego M.M., White P.F. et al. Comparison of adenosine and remifentanil infusions as adjuvants to desflurane anesthesia // Anesthesiology.—1999.—Vol. 90.—№ 4.— P. 956-963.
Пocтyпилa в peдaкцию 15.G5.2GG6 г.
