CC BY
126
ЛНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ ЛДЪЮВАНТЫ ИПИ АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ?
А. Е. Карелов1-2, К. М. Лебединский2
ANALGESIC ADJUVANTS OR ALTERNATIVE ANALGESICS?
A. E. Karelov12, К. M. Lebedinsky2
1 May ч i ю - и cc л с доватс л ьс к n й и иститут онкологии им. II. II. Петрова. 2Севсро-западиый государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» г. Сан кт-11етер6ург
Обзор посвящен фармакологическим, клиническим, этическим и правовым аспектам неониоид-пой системной анальгезии, в частности использованию агонистов а-адренсргических и пуриновых рецепторов. (3-адрсноблокаторов, ингибиторов циклоокенгеназы и антиконвульсантов как препаратов. уменьшающих потребность вониоидах, а в ряде случаев позволяющих полностью от них отказаться.
Ключевые слова: адъюванты анальгетические, сенснтнзация цс тральная, клон иди н, пурины, АТФ, эсмолол, кетам ин. нрогабалин.
The review deals with ihc pharmacological, clinical, echical, and legal aspects of systemic non-opioid analgesia, in particular the use of a,-adrenergic and purine receptor agonists, p-adrenoblockers, cyclooxygenase inhibitors, and anticonvulsants as drugs that reduce the needs for opioids and, in number of cases, allow their complete refusal.
Key words:analgesic adjuvants, central sensitization, clonidine, purines, ATP, esmolol. ketamine, pregabalin.
Один из многочисленных парадоксов современной анестезиологии, как известно, заключается в том. что краеугольный камень общей анестезии - собственно обезболивание - неподвластен пока прямой количественной оценке. Мы уже повседневно можем объективно оценивать глубину сна, степень нейромышечного блока, эффективность всех составляющих вегетативной коррекции, но в условиях отсутствия сознания пациента лишены даже такою по определению субъективного средства контроля уровня боли, как визуально-аналоговые шкалы. Косвенные же методы оценки ноци-цепции, основанные на мониторинге тех или иных механизмов острой адаптации (активность симпатического канала вегетативной рефляции, включая различные варианты анализа ритма сердца и показателей кровообращения, уровни в плазме крови катехол ам и нов, гл юко корт 11 коидов, тиреоид! I ы х гормонов, глюкозы, свободных жирных кислот и т. д.), страдают очевидной «зашумленностью», нередко многократно превышающей полезный сигнал. Невозможность напрямую оценивать и сравнивать эффективность решения основной задачи анестезиолога создаст почву для методической неопределённости в любом исследовании интраопс-ра1 |ио11ной а»юльгезии.
Теоретическая модель идеального обезболивания предполагает, как известно, полную ноци-
цептивную деафферентацию. Технически это достижимо лишь при полной блокаде афферентных волокон, лежащих дистальнее любых анатомических ветвлений и синаптических переключений, т. е. максимально близко к точке ноцицептивного воздействия, и реализуется методами инфильтра-циошюй и/или в ряде случаев - проводниковой местной анестезии. При более проксимальной блокаде (например, на уровне спинальных корешков или непосредственно спинною мозга) такой «абсолютный» обезболивающий эффект достижим далеко не всегда из-за нодисегмснтарной перекрестной иннервации, в том числе в виде нервных сплетений с высокой анатомической вариативностью, несовпадения сегментарных границ дерма-, мио-, остео- и висцеротомов и наличия афферентных волокон в структурах вегетативной нервной системы, анатомически не совпадающих с соматической иннервацией. Например, высокий торакальный энн-дуральный блок не может считаться радикальным решением для вмешательств на грудной клетке и верхнем этаже брюшной полости из-за наличия афферентных волокон в составе обоих блуждающих и обоих диафрагмал ьных нервов.
В итоге наиболее универсальными анальгетиками были и пока остаются разнообразные препараты системного применения. Они действуют на рецепторы синаптических контактов или свобод-
ной мембраны тех или иных нейронов афферентного пути и способны снизить интенсивность сигнала, отражающего действие достаточно мощного ноцицептивного фактора. При этом, однако, они редко полностью прерывают передачу импульсов («Чувствую, но не болит!» - говорит пациент), а если эффект и достигает такой мощности, то непременно сопровождается выраженным угнетением интегративной деятельности центральной нервной системы, включая подавление сознания. Яркий пример такой «анестезии анальгетиком» - так называемая центральная анальгезия полными агонистами опиоидных рецепторов в дозе (например, 100 мкг • кг 1 фентанила илиЗ мг • кг 1 морфина), когда наблюдается угнетение сознания, т. е. достигается моноанестезия опиоидом. В то же время именно способность обезболивать пациентов. находящихся в ясном сознании, можно считать специфическим отличительным свойством, позволяющим провести грань между «чистыми» анальгетиками и анестетиками. И в этом плане системный анальгетический эффект оииоидов пока остаётся эталоном.
Однако сами опиоиды как фармакологическая группа сегодня не могут считаться идеальным средством обезболивания. Свойственный им высокий наркогенный потенциал и, что тоже немаловажно, соответствующая репутация в массовом сознании, подавление инспираторного драйва и моторики желудочно-кишечного тракта, опасные побочные эффекты реверсии (19, 24], свойственный ремифентанилу феномен оииоидной гипс-ральгезии |47], а в нашей стране ещё и скудость арсенала доступных оииоидов, и «формально-документальные» сложности их назначения во многих типовых ситуациях [2] делают эту группу препаратов весьма далёкой от модели клинического эталона. В этом контексте понятны, с одной стороны, фокусировка внимания исследователей на поиске путей снижения доз оииоидов или так называемой «потребности в опиоидах» 117). в том числе и в детской практике |1|, или вовсе альтернатив оииоидной системной анальгезии 127.28.32, 38,42,44.45 ] и многие другие, а с другой - априорные сомнения коллег-учёных в потенциальной эффективности, целесообразности и даже этичности поиска таких путей и альтернатив 111.15].
Во и {хх4 о правовой и, в особенности, этической дозволенности исследований типа «а гон ист Х\'-рецепторов вместо фентанила (альфентани-ла, ремифентанила и т. д.)» давно вызывает у отечественной профессиональной аудитории живой интерес, требует обоснованного ответа и потому является одним из важных объектов внимания в настоящем обзоре. Пока же лишь отмстим, что многие цитированные ниже пионерские работы но «апиоид-замецающей» (т. е. безопиоидной) анальгезии проводили в таких странах, как Швеция и
США. традиционно отличающихся непреклонной жёсткостью этических подходов к планированию клинических исследований. Это стало возможным. прежде всего, из-за обширной доклинической доказательной базы, обосновывающей наличие у неопиоидных анальгетиков достаточно мощного обезбо л и ваю 11(его эффек та.
Действительно, в последние несколько десятилетий сформировались не только фундаментально-научные, но и прикладные клинические представления о системном а нал ьгет и чес ком эффекте нескольких групп препаратов, не являющихся (точнее, не являвшихся) анальгетиками по своему исходному назначению. Важнейшим атрибутом действия этих препаратов является способность достоверно уменьшать выраженность боли тот или иного типа у пациентов, находящихся в ясном сознании. .'>го условие чрезвычайно важно, в частности, потому, что многие из них (как, впрочем, и опиоиды, и даже центральные нейро-аксиальные блокады!) облачают способностью на-прямую подавлять те физиологические реакции, которые формируют в сознании врача типовую картину вегетативного ответа на ноцицептивнос воздействие у пациента в наркозе. Речь идёт о прямой вазодилатации, снижении частоты сердечных сокращений, уровня аэробного метаболизма, плазменных концентраций тех или иных маркёров хирургического стресса и т. д. Если в подобной ситуации не ориентироваться на критерий наличия у препарата эффекта анальгезии в сознании, во многих случаях может сложиться впечатление, что во время операции мы не столько обезболиваем, сколько передвигаем стрелки тех приборов, которым привыкли верить, а подход к обезболиванию, утрачивая всякое теоретическое начало, приобретает чисто эмпирический характер.
Ещсодним «моментом истины» может служить интенсивность боли после операции. Безусловно, она зависит и от выбора схемы нослсоперацион-ной анальгезии, но в силу хорошо изученного сегодня механизма центральной сснситизации сама потребность в обезболивающих средствах в этот период тесно связана с эффективностью обезболивания во время вмешательства. В этой связи неизменно удивляют результаты широкомасштабных работ по изучению эффективности терапии нослс-операционного болевого синдрома: водной из них было, например, продемонстрировано, что около 80% хирургических пациентов испытывают боль после операции, из них 86% имели среднюю, тяжёлую или даже экстремально тяжёлую степень тяжести болевого синд|юма [ 18]. Несколько лучшие результаты получены в исследовании M. Sommer ci al. (2008), где срсднстяжелую и тяжёлую боль отмстили до 71% пациентов после некоторых типов операций |46]. Вследствие этого, как принято считать, развивается хронический нослеопераци-
онный болевой синдром, который плохо поддастся терапевтическим вмешательствам [23. 261.
Попытаем ся II роанали зиро ват ь се годня ш нее положение дел с и нтрао нерацио иной неопиоид-ной анальгезией, помня о критериях (а) анальгезии в сознании и (б) интенсивности баш после операции как двух гарантиях того, что не принимаем за анальгезию во время операции прямую коррекцию тем или иным препаратом вовлечённых в ноцицептивный ответ вегетативных функций.
Препараты группы оц-адрсноагонистов (кло-нидин - клофелин и его аналоги) первоначально предназначались для коррекции артериальной пшертензии различного генеза Однако глубокое изучение распределения адрснорсцепторов и эффектов активации различных их подклассов показало существенное противоболевое действие этих средств. Исследования лаборатории академика Ю. Д. Игнатова (1940-2013) ещё в восьмидесятые годы прошлого века убедительно продемонстрирован! обезболивающий потенциал центральных сц-адреноа гон истов в экспериментах на животных, после чего препараты этого класса были внедрены для лечения боли в различных клинических ситуациях [5]. Обезболивающая эффективность клоии-дина в периоперационном периоде была изучена под руководством П. А. Осиновой. Показано, что подкожное введение 100 мкг клон и дина перед операцией значительно снижало интенсивность боли после неё. удлиняя промежуток времени до первого назначения опиоидного агониста на 3-6 ч. а суммарная потребность в он пои дач снизилась в 100 раз |14 ]. В. А. Михайловичу и др. (1996) удалось продемонстрировать эффективность клонидина как анальгетического компонента анестезии, а также показать, что внутривенное ведение 100 мкг препарата при болевом синдроме вследствие острого инфаркта миокарда уже через 10 мин статистически значимо снижает интенсивность болевых ощущений 112]. Особое место заняла схема анестезиологического обеспечения с применением клонидина у нейрохирургических пациентов, разработанная А. II. Кондратьевым и его сотрудниками в Российском НИИ нейрохирургии им. А. Л. Поленова 110 ]. В России только что зарегистрирован дсксме-детомидин (Дексдор, Ргссеёех), ещё один агонист центральных оц-адрснорснснторов, который также показал хорошую противоболевую эффективность после операции |22. 29]. Дексмедстомидин давно и очень широко используют как интраопс-рационный анальгетик в ветеринарии за рубежом |30], где интерес к этическим вопросам уже много лет простирается, как хорошо известно, вплоть до жесткой регламентации процедур общей анестезии при выведении изоиыта мелких лабораторных живолных и при убое скота.
Подчеркнём, что действующие в России «Инструкции по применению» раствора клофелина
для внутривенного введения (ЛС Р-001049/08-260208 "и ЛС-001627-020606) и фармакопейная статья ГФ XII (ФС 42-0245-07) не предусматривают его использования с какими-либо другими целями, кроме купирования гипертонического криза Каков же в таком случае правовой статус применения клофелина в качестве интраоиераци-ониого анальгетика и вообще методики адрснопо-зити вной анальгези и?
Поскольку дальше нам придётся неоднократно цитировать зарубежные и отечественные работы, в которых препараты использовали не по фармакопейным показаниям, и все эти работы получали одобрение весьма авторитетных этических комитетов, необходимо остановиться на правовой сути этой коллизии и практических выводах для врачей. Почему разрешение этического комитета университета па клиническое изучение препарата но новому показанию, пока не отражённому в фармакопее и инструкции, не вызывает вопросов за рубежом и в редакциях международных журналов, но вызывает опасения и протесту высококвалифицированных отечественных специалистов? Не субъективны и не надуманны ли эти возражения? Ведь правовой статус российской ГФ-ХН и действующей Европейской фармакопеи (в разработке которой, кстати,участвовали отечественные фармакологи!) очень близок, а подозревать европейских коллег в поголовном правовом нигилизме нелогично. Скажем сразу определенно - сомнения и возражения коллег-россиян вполне обоснованы, и вот почему.
Дело в том, что в разных странах сложившаяся практика «нефармакопейного» применения лекарственных препаратов существенно разнится. Так, в Евросоюзе лекарство, не зарегистрированное в данной стране, может быть официально закуплено и применено у пациента в течение ближайших 24 ч на основании формального письменного запроса любого лицензированного лечащего врача в регулирующий орган национального Министерства здравоохранения (т. е. решение принимает врач!). В Великобритании, странах Британского содружества и США в справочниках по фармакотерапии, помимо фармакопейных показаний к применению препарата обычно указываются так называемые показания «off label» {букв. англ. «не помеченные»). В то же время в нашей стране сложившаяся в последнее десятилетие практика применения норм уголовного, административного, налогового и гражданского права судами, органами надзора и следствия отражает принципиально иной подход. С позиций правовой защищённости субъекта .любой деятельности она однозначно предписывает норму «запрещено всё. что в явной форме не ¡мз-¡уешено законом/» в противовес другой известной правовой максиме - «раз^шено всё, что прямо законом не зап/мщено!». В случае с фармакопейной
статьей и «Инструкцией но применению» лекарственною препарата последний принцип означает запрет использования в случае наличия у пациента обозначенных в этих документах абсолютных противопоказаний. Первая же формула, к которой склоняется сегодня отечественная правоприменительная практика, означает запрет применения во всех случаях, кроме указанных в разделе «Показания», а также в любых режимах, отличных от указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Следовательно, использование любых препаратов но показаниям или способом, не предусмотренным фармакопеей и инструкцией, действительно может послужить у нас основанием для преследования или иска Обстоятельствами, делающими отступление от инструкции неуязвимым с точки зрения современного правоприменения в России, могут быть только следующие два случая.
Во-первых, это наличие щютокола клинического исследования, утверждённого федеральным органом исполнительной власти (ст. 5 Федерального закона РФ от 12.04.2010 г. № б 1-ФЗ, в дан ном случае - Минздравом РФ), или разового ¡шзреше-иия органа управления здравоохранением на приобретение и применение препарата В этом случае ответственность и за нарушение неотмснённой инструкции или применение препарата в отсутствие таковой, и за возможные последствия берёт на себя разрешительная инстанция.
Во-вторых, это ситуация крайней необходимости (ст. 39 Общей части УК, ст. 2.7 КоЛП и ст. 1067 ГК РФ), исключающая ответственность за нарушение правовой нормы или причинение ущерба, если они явились единственно возможным в данных обстоятельствах способом предотвратить наступление более тяжких последствий. Например, пациенту показано дренирование субдуралыюй гематомы при отсутствии в данный момент в стационаре наркотических анальгетиков и возможностей современной ингаляционной анестезии. Подчеркнём, что во всех подобных ситуациях действия врача должны быть обоснованы и чётко описаны в истории болезни. Так, внутривенное введение дантролена (регистрация пероральной формы которого в РФ истекла в НЮ7 г.), является единственным доказательно обоснованным способом избежать тбели больного при кризе злокачественной гипертермии, т.е. в России представляет собой нарушение нормативных актов, совершённое в ситуации крайней необходимости.
Наконец, ещё одно важное обстоятельство заключается в том, что в РФ инициатором регистрации препарата или внесения изменений в фармакопею и инструкцию может выступить исключительно «/-мщмботчик лека/)ственного препарата или уполномоченное им другое юридическое лицо» (ст. 18.1 Федерального закона от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ), т. е. поставщик препарата на наш вну-
тренний рынок. Ни орган исполнительной власти, ни врачебный, научный или педагогический коллектив, сколь бы авторитетным он не был, не могут инициировать этот процесс. Мы можем обсуждать целесообразность такого порядка, но обязаны его уважать, как любую другую правовую норму. Именно из-за зависимости регистрации от ожидаемой рентабельности продаж российская медицина лишена ряда жизнсснасающнх средств - того же дантролена или F -фрагментов дигоксин-свя-зывающих антител (МИН - Digoxin Immune Fab), потребность в которых отлично осознает профессиональное сообщество! - но таков закон.
Возможность применения аденозина в качестве альтернативного оииоидам основного анальгетика во время оперативного вмешательства была впервые продемонстрирована в 1092 г. Alf Solle vi из Каролинского института в Стокгольме (где многие годы функционирует, подчеркнём. не просто локальный этический комитет, а межвузовский Центр этики здравоохранения - совместный проект со Стокгольмским университетом и Королевским технологическим институтом). Материал этой пилотной работы включал поверхностные операции на шее, вмешательства на плечевом суставе и молочной железе у 7 пациенток. Индукцию анестезии проводили с использованием тионентал-натрия (4-5 мг ■ кг'1), интубацию трахеи выполняли на фоне действия сукцинилхолина с последующим переводом больных на самостоятельное дыхание. Поддержание анестезии осуществляли ингаляцией газовой смеси, состоящей из закиси азота (60-70%), кислорода и изофлурана (до 1 об. %). Инфузию аденозина (раствор чистого, нсфосфорилпрова-ного, ну клеши да в специальном буфере) начинали за 5-10 мин до начала операции и заканчивали вместе с прекращением ингаляции изофлурана. Скорость введения пуринового а гон иста варьировали, ориентируясь на уровни АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), с увеличением её до 100 мкг • кг 1 • мин 1 на наиболее агрессивных этапах операции. Никаких клинпческих признаков недостаточного уровня интраоперационного обезболивания - двигательной активности, мимики, слезотечения, тахикардии и гипертензии свыше 125% от исходных величин - ни в одном наблюдении не отмечено. Кожные покровы пациенток были обычной окраски и тёплыми на ощупь. Ни у одной из больных не потребовалось увеличения концентрации изофлурана свыше 1 об. %. Более того, в первые послеоперационные сутки ни одна из пациенток не потребовала использования более 10 мг морфина, а 2 больные вообще отказались от применения опиоидов |45].
В дальнейших работах шведских коллег вмешательства на различных областях тела послужили основой моделирования разных вариантов
острой боли: операции на молочной железе (7:> больных) вызывали острую поверхностную боль, хирургия плечевого сустава представляла модель глубокой соматической боли (30 наблюдений), а боль при гистерэктомии (41 человек) классифицировалась как висцеральная. В проведенных рандомизированных клинических исследованиях показано, что при всём разнообразии вариантов острой боли пуриновыс агонисты во всех случаях оказывали обезболивающий .эффект. При этом наивысший у|ювень анальгезии наблюдался в случае висцеральной бал и, что выразилось в снижении и нтраоне рацион ной потребности в анестетиках наполовину. Интересно, что в этой же группе потребность в агонистах опиоидных рецепторов после операции снизилась лишь на 18%. тогда как в группе острой поверхностной баш пуриновая анальгезия уменьшила необходимость введения опиоидов на 27%. Такой результат связывают с наличием у агонистов нуриновых рецепторов противовоспалительной активности, их способностью ингибировать развитие центральной гииервозбу-димости нейронов задних рогов спинного мозга, а возможно, и эффектами, развивающимися на су-npaci шпалы юм уровне [42].
В последующие несколько лет две фуппы американских исследователей провели клинические работы, результаты которых подтвердили, что сила анальгетического эффекта нуриновых агонистов не только достаточна для обезболивания хирургических вмешательств, но даже сопоставима ерем и-фентанилом - наиболее мощным опиоидным нре-паратом. используемым сегодня в анестезиологии. Одна из работ представляла собой рандомизированное исследование, включавшее 32 пациентки, подвергшихся гистерэктомии |50], другая - проведена в формате рандомизированного слепого исследования на 62 больных гинекологическою и ортопедического профиля |32|.
В большинстве зарубежных исследований для изучения эффективности иитраоперацнонно-го применения агонислов нуриновых рецепторов использовали раствор аденозина. В литературе, однако, можно встретить статьи, в которых анализировали анальгетичсскос действие также фени-лизо! ipo 11»i л аде нозина (L-Р1А, R- Pl А) 139], трини-трофениладснозинтрифосфата (ТНФ-АТФ) \25] и собственно АТФ. Так, результаты исследования Т. llanda et al. (2009) показали, что инфузия последнего из названных нуриновых агонистов во время остеотомии орофациальной области способствовала снижению потребности в обезболивающей терапии в периоперациоином периоде |33].
В нашей стране приоритет изучения внутривенной инфузии АТФ в анестезиалогии и реаниматологии принадлежит А. И. Зильберу |3| - известному специалисту в области биомсдицинской этики, создателю первого в нашей стране Этического ко-
митета Республики Карелия (1987). Другой известный исследователь - В. Д. Слспушкин - руководил работами но применению инфузии АТФ у детей; было показано, что пуриновый агон ист усиливал эффективность терапии перитонита и снижал интенсивность боли в послеоперационном периоде |16]. В наших работах инфузия АТФ-налрия в темпе 40 мкг • кг 1 • мин 1 в условиях общей анестезии, поддержи вас мой комб niiaiшей внутривешюго введения диазспама и ингаляции закиси азота, позволила добиться хорошего обезболивания, сравнимого по качеству с анальгезией фентанилом, при операциях на желудке и кишечнике из лапа ротом -ною доступа |6|. При этом группы он нон дно и и пуриновой анальгезии не различались ни поинтра-оиерационной П0трсб|юсти в миоре.лаксашах, ни но продолжительности пребывания в палатах интенсивной терапии [7 ] и в стационаре в целом |9].
Следует отмстить результаты изучения аналь-гетической эффективности нуриновых агонистов, полученные в совместных со шведскими коллегами исследованиях на волонтерах: действенность внутривенной инфузии раствора аденозина показана. в частности, на модели ишемичсской боли у добровольцев (43]. В другой работе ступенчатое повышение темпа введения АТФ-Na с 10 до 80 мкг • кг 1 • мин 1 позволило выявить эффективность препарата на модели острой ноцицептивной боли |8]; тогда же введением антагониста нуриновых рецепторов теофиллина (эуфиллина) доказано существование б аза л ьи ой (фоновой) активности пуринергического компонента целостной антиноцицептивной системы организма
Наконец, в нескольких слатьях описана высокая эффективность нуриновых агонислов у пациентов. страдающих хронической болью. Эти работы включают контролируемые и мультицентровые исследования, когда у некоторых больных даже однократная инфузия аденозина со скоростью 40 мкг - кг 1 • мин 1 на длительное время полностью избавляла их от неприятных ощущений 121].
Таким образом, в литературе имеется достаточно данных о существовании пуринсргического компонента анти ноцицептивной системы организма, а неселективные агонисты нуриновых рецепторов многократно доказали свою эффективность как вещества с анальгетическими свойствами у лиц в сознании - добровольцев, пациентов в послеоперационном периоде и больных, страдающих ней ропати ч сской бол ью.
Подчеркнём, что ни одна фармакопея или инструкция пока не содержит показаний к применению препаратов аденозина в качестве анальгетиков. Таким образом, все без исключения вышеперечисленные исследования - и зарубежные, и отечественные! - имеют правовой статус, идентичный применению клофелина внулривенно не для снижения АД.
Большой интерес исследователей привлекают в последние годы «анестезиологические» эффекты улыракорогкодсйствующего (3-6локатора эсмоло-ла (Бровиблок). И здесь специалисту, не погружённому глубоко в проблему, может показаться, что анальгезия с помощью эемтола - очередная неуклюжая попытка «косметически» убрать вегетативную составляющую ноцицептивного ответа у плохо обезболенного пациента. По это только на первый взгляд: обзор теоретических и клинических исследований, посвящённых прежде всего антиноцицептивным, но также гипнотическим свойствам препарата и его влиянию на механизмы памяти, представлен в работе южпокорейского исследователя V. II. Kim (2010) 137].
Интраопсрационная инфузия эс молол а в качестве анальгетика при выполнении операций небольшой трааматичности позволяет добиться сопоставимого по качеству с короткодействующими опиоидами обезболивания. В одном из первых исследований (Smith 1., 1991, США) с проспективным, двойным, слепым рандомизированным дизайном нацистам, подвергнутым артроскопическим вмешательствам на коленном суставе, применяли ин-фузию эсмолола или альфентанила с подбором скорости введения 1ю частоте сердечных сокращений и величине артериального давления на фоне инфузии пропофола и ингаляции закиси азота Преимущество применения эсмолола выразилось в более раннем самостоятельном открывании глаз после анестезии и более быстром переводе из операционной |44).
В другой работе пациенткам на фоне ингаляции закиси азота и дезфлурана при лапароскопическом лигировании маточных труб в амбулаторных условиях проводили внутривенную инфузию ре мифа 1-та пила в темпе 0.04 мкг • кг 1 • мин 1 или эсмолола со скоростью 13 мкг • кг 1 • мин \ которая была подобрана, опираясь на величину ЧСС |28]. В ipynne Р-ачреноблокатора была отмечена значимо меньшая частота тошноты и рвоты, не было задержек с выпиской, а все пациентки выразили удовлетворение качеством анестезии. Тем не менее во время анестезии было отмечено статистически значимое увеличение потребности в миорелаксантах.
Ещё одно исследование, проведённое в квебекском университете Мак Гил л а. было посвящено сравнению инфузии эсмолола фентанила и реми-фентанила при лапароскопической холецистэкто-мии в амбулаторной хирургии. При использовании эсмолола авторы отмстили меньшую интенсивность боли и сниженную потребность в опиоидах в послеоперационном периоде, меньшую частоту тошноты и рвоты, а также более раннюю выписку |27]. Отметим, что в университете МакТилла существует специальное управление этики исследований, координирующее деятельность девяти этических советов, в состав которых входят 120 врачей, юристов и представителей общественности.
Наконец, одна из последних работ выполнена в Испании: на фоне ингаляции севофлурана, введения парацетамола и дскскетонрофена, а также инфильтрации левобупивакаином мест установки портов сравнили антиноцицептивную эффективность эсмолола в темпе 5-15 мкг • кг 1 ■ мин ' и комбинации болюса кетамина (0,5 мкг - кг ') с ин-фузией [х?мифентанила (0,1-0,5 мкг • кг 1 ■ мин ') при лапароскопической холецистэктомии. Оказалось, что пациенты фуппы эсмолола испытывали после операции боль меньшей интенсивности и потребовал и меньше о п ионд ны х a roí«i ютов 138 ].
К сожалению, нам не встретились работы но изучению обезболивающей активности эсмолола на моделях острой боли у добровольцев.
Снова отмстим, что за рубежом, как и в России, фармакопеи и инструкции по применению эсмолола не содержат показаний в виде обезболивания хирургических вмешательств. Следовательно, санкционируя все вышеописанные работы, зарубежные этические комитеты руководствовались не только профессиональным здравым смыслом, но и правовым принципом «/шрешено всё, что не запрещено!». применение которого сегодня в нашей стране не гарантирует правовой защищенности, а потому неприемлемо. Па языке юристов практика правоприменения в формах правового прецедента и правового обычая является одним из источников права, и врачи обязаны с нею считаться.
Ещё одной предпосылкой поиска неопиоид-ных системных анальгетиков оказался прогресс в понимании патогенеза послеоперационного болевого синдрома, в частности роли феномена гинеральгезии в его формировании. В начале 1990-х годов в профессиональный обиход вошел термин «упреждающая анальгезия» (англ. Preemptive analgesia). Суть метода заключается в предотвращении образования веществ, увеличивающих чувствительность ноциценторов к внешнему воздействию, введением препаратов-ингибиторов до нанесения повреждения. Например, введение лорноксикама в дозе 8 мг за 30 мин до кожного разреза позволяет значительно снизить потребность в анальгетиках после операции |41]. Ингибиторы циклооксигеназы, однако, не могут ослабить ноцицептивную реакцию, связанную с повреждением, а только препятствуют развитию периферической сснситизации, связанной с образованием в месте травмы медиаторов воспаления нростагландинов |36]. Поэтому надо согласиться с J. С. Eisenach (2000) в том. что такую методику следует называть * упреждаю ¡це и антигипе-/тльгезией» (31]. Упреждающее антигиперальге-тичсскос действие было выявлено не только у ингибиторов циклооксигеназы; в этом качестве могут быть использованы малые дозы антагониста NMDA-рсценторов кетамина антиконвуль-санты и др.
Ингнбнроваиие центральной сенситизации как метод, позволяющий снизить тяжесть послеоперационного болевою синдрома, активно обсуждается в мировой литературе. Наибольшее внимание привлечено к одному из самых эффективных препаратов для лечения нейропатической боли - прегабалину, изначально относящемуся к антнконвульсантам. 11ремедикация прегабалином в дозе 300 мг достоверно снижает потребность в опиоидных препаратах после операции (20]. В настоящее время метод рассматривается как перспективный, продолжается активное изучение возможностей использования в пери операционном периоде препаратов этого класса (40,48]. в том числе для борьбы с шнеральгезией, вызванной опиоидными агонистами (34].
Аналогичную задачу можно решать при помощи периоперационного применения блокатора ММОЛ-рецепторов кетамина. Введение этого препарата со скоростью 2 мкг • кг 1 • мин 1 в течение 48 ч после операции позволяет достоверно снизить потребность в морфине после абдоминальной операции (49]. Такой же темп введения в пер ионе-рационном периоде противодействует развитию опиоид-индуцированной гниеральгезии [35]. В нашей стране аналогичные результаты были получены П. А. Осиновой и др. (13].
В заключение следует отметить, что проблема идеальной интраоперационной анальгезии пока далека от разрешения. Не будущее зависит от дальнейшего прогресса в физиологии ноцицентивной и антиноцицептивной систем и от успехов фармакологии. По и клиническая анестезиология не может стоять в стороне, поскольку воспроизводимые клинические результаты даёт лишь реальная работа с пациентами. И в этом плане клиницисту важно понимание того, что работы по поиску альтернативных анальгетиков могут и должны планироваться и проводиться именно так, как это делается сегодня в мировой практике - на основе широкой доклинической доказательной базы, включая исследования на животных и добровольцах.
Для целенаправленною поиска новых путей обезболивания полезно представлять себе свойства «идеального анальгетика», которые, следуя фармакологической моде на создание подобных моделей-векторов, попытались обобщить ниже:
• способность избирательно ингибировать проведение си шала но периферическим и центральным ноцицептивным волокнам посредством прямого или косвенного воздействия на ионные потоки;
• отсутствие прямого влияния на работу ме-диаторных систем организма, регулирующих вегетативные фу нкци и;
отсутствие угнетения когнитивных функций. наркогенного потенциала, феноменов привы-
кания и тахифилакени, способности вызывать неиммунную дегрануляцию тучных клеток («прямое освобождение гнетам и на», анафнлактоидная реакция);
• малая индивидуальная вариабельность параметров фармакокинетики у здоровых лиц;
отсутствие биологической активности у метабол иго в препарата;
• неучастие цитохромоксидаз печени в биотранс фор ма I ш и ве 11 tec тва;
• выведение неизменённого активного препарата печенью и ночками должно играть минимальную роль в окончании его действия;
неспособность химически взаимодействовать или сорбироваться материалами инфузион-ных систем и флаконов;
• доля белковосвязанной фракции препарата не должна превышать порога, т ребующего коррекции доз на фоне значимой гиноальбуминемии;
• фармакоэкономичсская эффективность.
Таким образом, неуклонный рол- интереса к
безопиоидным схемам ннтрао не рационного обезболивания свидетельствует не только о практической актуальности проблемы, но и о расширяющихся с каждым годом возможностях её эффективного решения, безупречного не только с медицинской, но и с этической точки зрения, прежде всего на базе все более глубокого понимания структурных и функциональных основ болевого синдрома. Безусловно, невозможность объективно оценить во время полноценной общей анестезии субъективное по своей природе ощущение боли лишает исследователей наиболее очевидного аргумента. И всё же, вероятно, пришло время признать, что сегодня применение опиондов уже не является необходимым условием (лат. Conditio sine qua поп) эффективного интраоперациониого системного обезболивания подобно тому, как намного раньше оно перестало быть непременным компонентом лечения нейропа-тической боли любой степени тяжести.
Важность констатации этого факта не зависит от того, каким родовым термином мы будем обозначать тс нсопиоидные препараты, которые продемонстрировали в эксперименте и клинике способность обезболивать без подавления сознания. уменьшать потребность в послеоперационной анальгезии и, наконец, обеспечивать эффективное системное обезболивание хирургических вмешательств. По подробно объясненным выше причинам задача авторов далека от призыва коллег к использованию в России сегодня всех тех методик, о которых идёт речь в обзоре. 11о в этом ведь и состоит бремя профессионального и личностного кругозора - меньше удивляешься и споришь, когда с течением времени и сменой эпох то, с чем никогда раньше не приходилось сталкиваться, постепенно становится рутиной!
ДЛЯ КО РРЕС 1ЮНДEI IЦИИ:
Карелов Алексей Евгеньевич
НИИ онкологии им. И. II. Петрова.
доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный
сотрудник отделения анестезиологии, реанимации и
паллиативной онкологии.
191124, г. Санкт-Петербург, y:t. Красного
Текстильщика, д. 10-12.
Е -mail: a karelot<& mail, ru
Лебединский Константин Михайлович
Северо-западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, доктор медицинских наук, щюфессор, заведующей кафедрой анестезиологии и реаниматологии и». В. Л. Ваневского.
191015, г. Санкт-Петербург, ул. Ки/ючная, д. 41. Тел./факс: 8 (812) 275-18-51, (812)275-19-42. E-mail: [email protected]
Лиге рату pa
1. Александрович ТО. С., Суханов Ю. В. Мультимодачь-ный подход к послеоперационному обезболинашио у детей с применением анапгезни морфином, контролируемой пациентом, и парацетамолом // Вести, анесте-зиол. и реанимагол. - 2009. - № 5. - С. 9-15.
2. Забалуева II. И., Гарбузова Л. П.. Махонин Д А. Порядок работы с лекарственными средствами, иеиоль зуемыми в анестезиологии и реаниматологии // Вести, анестезиол. и реаниматол. - 2010. - № \. - С. 44-50.
3. Зильбер А. П.. Шнфман Е. М.. Вартанов В. Я. Изменения центральной гемодинамики и сократительной способности миокарда в процессе интенсивной терапии I и-подинамического варианта артериальной гипертензии у больных гестозом // Вести, интенс. терапии. - 1992. -№ 1.-С. 23-28.
4. Игнатов 10. Д.. Зайцев А. А. Средства и методы неопи-атной анатгезпп с позиций концепции обадренергиче-ской регуляции болевой чувствительности // Анестезиол. и реанимагол. - 1991. - №3. - С. 654)8.
5. Игнатов Ю. Д., Зайцев А. А.. Михайлович В. А. и др. Адренергпческая анапезня. - СПб.: АИТ-М, 1991. -216с.
6. Карелов А. Е. Анализ потребности в обезболивании после абдоминальной операции под общей анестезией с различными схемами системной анатьгезии // Эффе-рен. терапия. - 2011. - Т. 17. № 1. - С. 46-50.
7. Карелов А. Е. Влияние метода системного обезболивания на продолжительность лечения в О РИТ и длительность госпитализации после крупной абдоминальной операции // Эффереит. терапия. - 2010. - Т. 16, № 1. - С. 58-62.
8. Карелов А. Е. Горохов К. А.. Алеева Р III. и др. Эффекты активации и блокады пурнновых рецепторов при сильном ноцнцегггнвном раздражении у бодрствующих добровольцев // Эффереит. терапия. - 2010. - Т. 16. № 3.-С. 86-90.
9. Карелов А. Е. Сравнение потребности в миорелаксан-тах во время абдоминальных операций на фоне пурино-вой или опиоидной анатьгезии // Эффереит. терапия. -2010.-Т. 16,№ 4. - С.47-50.
10. Кондратьев А. П.. Тиглиев Г. С., Берснев В. П. и др. Фентанил-клофелнновый наркоз в нейроонкологии // Пейроанестезнол. и интенс.терапия. - СПб., 1991. -С. 22-36.
11. Лихвапцев В. В. Снижение пнтраоперационного расхода наркот пческнх аналыетиков: абсолюта ли цель, и всегда ли «цельоправдывает средства»? // Вести, анестезиол. и реаниматол. - 2012. - № 5. - С. 3-5.
12. Михайлович В. А.. Кузнецова О. К).. Булга и ин А. Д и др. Кдофелин в системе анестезиологического обеспечения хирургических операций // Хирургия. Журнал им. 11.11 Пирогова. - 19%. - № 6. - С. 78-81.
13. Оси нова П. А. Антнноцицепгнвные ком нонеты общей анестезии и послеоперационной анатьгезии //Анестезиол. и реанимагол. - 1998. - М- 5. - С. 11 -15.
11. ОсиповаИ. А.. Игнатов IO. Д.. Вепнева М. С. Кюфелин как компонент обще»! анестезин и средствопослеопера-ционного обезболивания в оикохнруртип // Анестезиол. и реаниматол. - 1989. - №6. - С. 14-18.
15. Полуишн 10. С. Всегда ли «совершенствование» методик анестезии ведёт к повышению их адекватности? // Вести, анестезиол. и реаниматол. - 2012. - № 5. -С. 5-7.
16. Слепушкин В. Д.. Горохов С. В.. Хуцпшвилп М. II. Использование АТФ в качест ве компонента атаралгезии у детей // В сб.: Педиатрическая анестезиология, реанимация. интенсивная терапия. Материалы I Российского конгресса. - М.. 2001. - С. 192.
17. Танатаров С. 3. Совершенствование анестезии при абдоминальных операциях в онкологии путем парентерального применения парацетамола// Вести.анестезиол. и реаниматол. - 2012. - №5. - С. 20-23.
18. Apfelbaum J. L., Chen С.. Mehta S. S. et al. Postoperative pain experience: results from a national survey suggest postoperative pain continues to be under managed //An-esth Analg. - 2003. - Vol 97. № 2. - P. 531-540.
19. Azar I.. Turndorf 11. Severe hypertension and multiple atri al premature contractions following naloxone administration.// Anesth. Analg. - 1979. - Vol. 58. - P. 524.
20. BaLilian E, Yagar S.. Ozg6k A.etal. A randomized, placebo-controlled study of pregahalin for postoperative pain intensity after laparoscopic cholecystectomy //J. Clin. Anesth. - 2012. - Vol. 24, №■ 3. - P. 175-178. '
21. Belfrage M.. Sollevi A., Segerdahl M. et al. Systemic adenosine infusion alleviates spontaneous and stimulus evoked jiain in patients with peripheral neuropathic pain // Anesth. Analg. - 1995. - Vol. 81. № 4. - P. 713-717.
22. Blaudszun G., Lysakowski C, Elia N. etal. Effect of perio-
perarive systemic a, agonists on postoperative morphine consumption and pain intensity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Anesthesiology. - 2012. - Vol. 116, №• 6. - P. 1312-1322.
23. Borsook D., Kussman B. D., George E. et al. Surgically induced neuropathic pain: understanding the perioperative process // Ann. Surg. - 2013. - Vol. 257. № 3. -P. 403-412.
24. Brimacombe J., Archdeacon J., Newell S. et al. Two cases of naloxone-induced pulmonary oedema - the possible use of phentolamine in management. // Anaesth. Int. Care. -1991. - Vol. 19.-P. 578-580.
25. Bumstock G. Pathophysiology and Therapeutic Potential of Purinergic Signaling // Pharmacol. Rev. - 2006. -Vol.58. -P 58-86.
26. Classen T.. Zaps D., Landgraeber S. et al. Assessment and management of chronic pain in patients with stable total hip arthroplasty// Int. Orthop. - 2013. - \bl. 37. № 1. -P 1 -7.
27. G)llard V.. Mistraletti G.. Taqi A. et al. Intraoperativ e esm-olol infusion in the absence of opioids spares postoperative to many I in patients undergoing ambulatory laparoscopic cholecystectomy // Anesth. Analg. - 2007. - \<>l. 105, №5. -P. 1255-1262.
28. Coloma M.. ChiuJ. W.t White P F. et al. The use of esmolol as an alternat ive to rcmifentanil during desllurane anesthesia for fast-track outpatient gynecologic laparoscopic surgery // Anesth. Analg. - 2001. - Vol. 92. - P. 352-357.
29. DemuroJ. P. Botros D.. Nedeau E. ft al. Use of dexme-detornidine (or postoperative analgesia in spine patients // J. Neurosurg. Sci. - 2013. - Vol. 57. № 2. - P. 171 -174.
30. Donnelly A. J., Baughman V. L.. Gonzales J. P. et al. Lexi-Comp's anesthesiology and critical care drug handbook. 6th Ed. - Lexi-Comp - APhA: 2005. - 1711 p.
31. Eisenach J. C. Preemptive hyperalgesia, not analgesia? // Anesthesiology. - 2000. - Vol. 92. № 2. - P. 308-309.
32. Eukunaga A. E. Alexander G. E.. Stark C. W. Characteri zation of the analgesic actions of adenosine: comparison of adenosine and rcmifentanil infusions in patients undergoing major surgical procedures // Pain. - 2003. - Vol. 101. -P 129-138.
33. Ilanda T.. Fukuda K.. I lavas hid a M. et al. Effects of intravenous adenosine 5*-triphosphate on intraoperative hemodynamics and postoperative pain in patients undergoing major orofacial surgery: a double-blind placebo-controlled study //J. Anesth. - 2009. - \fot 23. № 3. - P. 315-322.
31. Jo II. R.. C'hae Y. K.. Kim Y. II. et al. RemifentaniI induced pronociceptive effect and its prevention with pregabalin // Korean J. Anesthesiol. - 2011. - Vol. 60. - P 198-204.
35. Joly V.. Richebe P. Guignard B. et al. Remifentani! induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine //Anesthesiology. - 2005. - Vol. 103, №■1.- P. 147-155.
36. Katz J„ Clarke II.. Seltzer Z. Preventive analgesia: quo vadimus? // Anesth. Analg. - 2011. - \b\. 11. № 5. -
P. 1242-1253.
37. Kim Y. II. The antinociceptive effect of esmolol // Korean J. Anesthesiol. - 2010 - Vol. 59. №3. - P 141 -143.
38. I .opez-Alvarez S., Mayo-Moldes M.. Zahallos M. et al. Es-molol versus ketamine-remifentanil combination for early postoperative analgesia after laparoscopic cholecystectomy: a randomized controlled trial // Can. J. Anaesth. -2012. - Vol. 59. № 5. - P. 442-448.
39. Ma II. C. Wang Y. E. Eeng C. S. et al. Effects of adenosine agonist R-phenylisopropyl-adenosine on halothane anesthesia and antinociception in rats // Acta Pharmacol. Sin.
- 2005. - Vol. 26. № 2. - P. 181 -185.
10. Sagit M, Yalcin S.. Polat II. et al. Efficacy of a single preoperative dose of pregabalin for postoperative pain after septoplasty //J. Craniofac. Surg. - 2013. - Vol. 21. № 2. -P. 373-375.
41. Sapolya ().. Karamanhoglu B„ Me mis D. Analgesic effects of lornoxicam after total abdominal hysterectomy // J. Opioid Manag. - 2007. - Vol. 3. № 3. - P 155-159.
42. Segeidahl M„ Irestedt L.. Sollevi A. Antinociceptive el* feet of perioperative adenosine infusion in hysterectomy // Acta Anaesth. Scand. - 1997. - Vol. 41.- P. 473-479.
43. Segerdahl M., Karelov A. Experimentally induced ischae mic pain in healthy humans is attenuated by the adenosine receptor antagonist theophylline // Acta Physiol. Scand.
- 2001. - Vol. 180. №■ 3. - P. 301-306.
44. Smith T.. Ilemelrijck J. V. White P. E Efficacy of esmolol versus a I font anil as a supplement to propofol-nitrous oxide anesthesia // Anesth. Analg. - 1991. - Vol. 73. -P. 540-546.
45. Sollevi A. Adenosine infusion during isoflurane-nitrous oxide anaesthesia: i ndications of perioperative analgesic effect // Acta Anesthesiol. Scand. - 1992. - Vol. 36. № 6. -P. 595-599.
46. Sommer M„ de Rijke J. M„ van Kleef M. et al. The prevalence of postoperative pain in a sample of 1490 surgical inpatients// Eur. J. Anaeuhesiol. - 2008. - Vol. 25. № 4. -P. 267-274.
47. Varney S.M.. Bebarta VS. Opioid-induced hyperalgesia
- worsening pain in opioid-dependent patients // Am. J. Emerg. Med. - 2013. - Vol. 31. № 2. - P. 458-462.
48. Yadeau J. T., Paroli I... Kahn R. L et al. Addition of pregabalin to multimodal analgesic therapy following ankle surgery: a randomized double-blind, place bo-control led trial // Reg. Anesth. Pain Med. - 2012. - Vol. 37. № 3. -P. 302-307.
49. ZakineJ., Samarcq D.. Lorne E.et al. Postoperative ketamine administration decreases morphine consumption in major abdominal surgery: a prospective, randomized, double blind, control led study// Anesth. Analg. - 2008. -Vol. 106. №6.-P 1856-1861.
50. Ziirate E.. Sa Rcgo M. M. White P E et al. Comparison of adenosine and remifentanil infusions as adjuvants to desllurane anesthesia // Anesthesiology. - 1999. - Vol. 90. Ms 4. - P. 956-963.
