CC BY
32Применение препарата изосорбида-5-мононитрата Эфокс лонг у больных стабильной стенокардией напряжения и безболевой ишемией миокарда
С.С. Казачкина, В.П. Лупанов, Н.Н. Васильева, И.А. Алексеева, В.Г. Наумов
Нитраты - самые известные препараты из группы вазодилататоров -применяются в практической кардиологии более 100 лет. Несмотря на появление в дальнейшем других эффективных средств ф-адреноблокато-ров, антагонистов кальция и др.), нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ише-мической болезни сердца (ИБС), а быстродействующие нитраты до сих пор остаются непревзойденными средствами купирования приступов стенокардии. Пролонгированные формы нитратов выходят на первое место при длительной поддерживающей терапии хронических форм ИБС.
В широко распространенных препаратах изосорбида динитрата (нит-росорбид, кардикет и др.) активным метаболитом является изосорбид-5-мононитрат (ИСМН), который имеет длительный период полужизни в плазме крови, составляющий от 4 до
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ: Светлана Сергеевна Казачкина -аспирант, отдел атеросклероза. Владимир Павлович Лупанов -докт. мед. наук, ведущий науч. сотрудник.
Надежда Николаевна Васильева - врач.
Ирина Александровна Алексеева - канд. мед. наук, науч. сотрудник.
Владимир Геннадьевич Наумов -
докт. мед. наук, рук. отдела атеросклероза.
5 ч. Полная системная биодоступность и более продолжительное фармакологическое действие ИСМН являются его важнейшими преимуществами перед пероральными лекарственными формами как препаратов нитроглицерина (сустак, ни-тронг и др.), так и препаратов изо-сорбида динитрата (ИСДН) [1]. При лечении стабильной стенокардии нитратами разработаны многие практические вопросы их применения, в том числе и проблема снижения толерантности. Однако применение нитратов у больных с безболевой ишемией миокарда остается нерешенным вопросом [2-4], что послужило поводом для выполнения настоящей работы.
Материал и методы
Проведено простое открытое исследование препарата Эфокс лонг 50 мг (Schwarz Pharma AG, Германия). Препарат назначался больным ИБС со стабильной стенокардией II-III ФК по Канадской классификации.
Диагноз ИБС был верифицирован результатами нагрузочной пробы и суточного мониторирования по методу Холтера. В табл. 1 приведены клинические и инструментальные показатели обследованных больных ИБС, принимавших Эфокс лонг.
Двум больным более чем за 6 мес до включения в исследование было произведено аортокоронарное шунтирование, двум - баллонная ангиопластика одной коронарной артерии.
Всем больным проводились 4 ВЭМ-пробы: первая - в период скрининга, вторая - при включении в исследование. Затем назначался Эфокс лонг в дозе 50 мг (по 1 таблетке в день утром после еды). Через 1 мес лечения на пике действия препарата про-
Таблица 1. Клинические и инструментальные показатели больных ИБС
Число боль-
Показатели
Количество больных Из них: мужчин женщин Средний возраст, годы (М ± т) Функциональный класс стенокардии
II
III
Число больных с безболевой ишемией миокарда Перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда
Проведена коронаро-ангиография
Количество пораженных сосудов (стеноз более 70%):
I
II
III
Сопутствующие заболевания:
гипертоническая болезнь И! стадии гиперлипидемия
сахарный диабет II типа (компенсированный)
ных, n (%)
23
21 (91,3%) 2 (8,7%) 58,5 ± 1,2
9 (39,1%) 14 (60,9%) 7 (30,4%)
11 (47,8%)
21 (91,3%)
3 (14,3%) 5 (23,8%) 13 (61,9%)
13 (56,5%)
10 (43,5%) 2 (8,7%)
Таблица 2. Влияние Эфокса лонг на клинические и инструментальные показатели больных ИБС со стабильной стенокардией
Показатель До лечения Эфокс лонг 50 мг Достоверность различий
1 мес лечения 2 мес лечения Ро-1 Ро-2
ЧСС в покое, уд/мин 64,6 ± 1,6 66,6 ± 1,4 65,4 ± 1,7 Нд Нд
ЧСС на высоте 115,6 ± 3,6 118,6 ± 3,9 119 ± 3,5 Нд Нд
нагрузки, уд/мин
САД в покое, 122,2 ± 2,7 119,1 ± 3,2 120,4 ± 3,5 Нд Нд
мм рт. ст.
САД на высоте 160,9 ± 5,9 159,6 ± 4,3 165,6 ± 4,9 Нд Нд
нагрузки, мм рт. ст.
Двойное произ- 186 ± 3,6 189 ± 4,4 197 ± 3,5 Нд Нд
ведение
Пороговая мощ- 81,5 ± 5,4 95,6 ± 6,7 103,2 ± 5,4* Нд 0,01
ность, Вт
Общее время 9,6 ± 0,9 10,6 ± 0,6 11,7 ± 0,7* Нд 0,05
работы, мин
Частота приступов 19,7 ± 1,5 12,7 ± 1,1* 7,3 ± 0,8* 0,001 0,001
стенокардии
в неделю
Обозначения: р0-1 - достоверность между исходными показателями и 1 мес лечения, р0-2 - достоверность между исходными показателями и 2 мес лечения, Нд - изменения рассматриваемых показателей недостоверны (р > 0,05), САД - систолическое АД.
Таблица 3. Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ до (0) и через 2 мес лечения (II) препаратом Эфокс лонг (М ± т) у 10 больных
Количество эпизодов депрессии сегмента БТ за сутки, мин Суммарная продолжительность эпизодов депрессии сегмента БТ за сутки, мин Максимальная амплитуда снижения сегмента БТ, мм Частота приступов стенокардии в неделю
0 II 0 II 0 II 0 II
6,5 ± 3,5 1,7 ± 0,5 33,3 ± 6,4 6,1 ± 1,8 2,12 ± 0,7 1,21 ± 0,9 21 ± 8,1 7,7 ± 2,2
р = 0,008 р = 0,03 р = 0,004 р = 0,001
водилась третья ВЭМ-проба и через 2 мес четвертая - для оценки эффективности препарата. Продолжительность лечения составляла 2 мес. Во время лечения Эфоксом лонг больные не принимали других нитратов и препаратов молсидомина. Если больные при включении принимали р-адре-ноблокаторы (12 человек), антагонисты кальция (2 человек) или ингибиторы АПФ (8 человек) по поводу артериальной гипертонии, то лечение ими продолжалось в течение всего периода приема Эфокса лонг.
Эффективность лечения оценивали с помощью повторных нагрузочных проб (динамика толерантности к физической нагрузке, признаки ишемии миокарда на ЭКГ) и 24-часового мониторирования ЭКГ (частота и длительность ишемических эпизодов депрессии сегмента ЭТ) и дневников контро-
ля самочувствия пациентов (частота приступов стенокардии) до и после 1 и 2 мес лечения Эфоксом лонг.
Результаты
В табл. 2 представлены основные результаты 2-месячного лечения больных стенокардией напряжения Эфоксом лонг в дозе 50 мг в сутки.
Нами получено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, сохраняющееся в течение 2 мес приема Эфокса лонг (21% на 2-м месяце лечения), снижение частоты приступов стенокардии на 1-м и 2-м месяцах лечения (соответственно на 36 и 63%). Следует подчеркнуть достоверное увеличение пороговой мощности нагрузки, несмотря на наличие у больных стенозирующего коронарного атеросклероза 1-3 артерий и относительно небольшой срок терапии. Реги-
стрируемые в процессе работы показатели частоты сердечных сокращений и САД, а также "двойное произведение" (ЧСС х САД/100) существенно не изменялись на фоне лечения.
При суточном мониторировании ЭКГ только у 10 (43,4%) из 23 человек были выявлены ишемические изменения сегмента ЭТ, из них у 2 (20%) имела место только безболевая ишемия.
При проведении ВЭМ-пробы у 16 человек (69,6%) критерием прекращения нагрузки было снижение сегмента ЭТ более 1 мм, из них у 7 человек (30,4%) выявлена безболевая ишемия миокарда. У 5 пациентов появился дискомфорт за грудиной без изменений на ЭКГ, и только у 1 больного, ранее перенесшего инфаркт миокарда, проба была прекращена из-за достижения субмаксимальной ЧСС (при этом динамика сегмента ЭТ не наблюдалась).
Полученные результаты свидетельствуют о снижении количества ишеми-ческих эпизодов и их общей продол -жительности у пациентов, принимающих Эфокс лонг в течение 2 мес, на фоне некоторого увеличения частотного порога развития депрессий сегмента ЭТ при нагрузке (средней ЧСС в момент развития ишемии миокарда). В табл. 3 представлены результаты холтеровского мониторирования ЭКГ.
Можно отметить, что общее количество ишемических эпизодов на фоне терапии снизилось с 2-15 до 0-7 за сутки. Соответственно снизилась и суммарная суточная продолжительность всех эпизодов ишемии преимущественно за счет уменьшения числа и продолжительности эпизодов болевой ишемии. Кроме того, у 1 больного до лечения зарегистрированы 5 эпизодов подъема сегмента ЭТ более 1 мм, которые при повторном исследовании не обнаружены.
Нами отмечена хорошая переносимость Эфокса лонг: только у 4 (17,4%) из 23 больных на 1-й неделе приема препарата отмечались побочные эффекты в виде головокружения, головной боли, снижения АД до 90/60 мм рт. ст., рефлекторного повышения ЧСС более 90 в минуту. Для купирования возникших реакций
использовали аспирин, парацетамол при головной боли и увеличивали дозу р-блокатора при появлении тахикардии, что позволило продолжить лечение Эфоксом лонг.
Обсуждение
Известно, что при длительном применении органических нитратов их ан-тиангинальные и гемодинамические эффекты могут в значительной мере ослабевать (привыкание или толерантность к нитратам). Чтобы избежать развития толерантности к нитратам, используют высокие дозы ИСМН в ретардных формах [7, 8]. Важными преимуществами ИСМН пролонгированного действия являются: во-первых, полная системная биодоступность, во-вторых, более продолжительное фармакологическое действие (до 12-14 ч), что позволяет назначать их 1 раз в сутки (таким образом, интервал между дозами для ретардных таблеток должен составлять не менее 24 ч). За это время концентрация нитратов в плазме крови резко снижается и чувствительность гладкой мускулатуры сосудистой стенки восстанавливается [9, 10].
Основными требованиями к препаратам, предназначенным для длительной терапии больных ИБС, являются:
1) одноразовый прием (удобство в соблюдении больным режима лечения);
2) быстрое наступление терапевтического эффекта; 3) эффективность в течение 24 ч; 4) отсутствие толерантности к препарату. Этим требованиям отвечают ИСМН пролонгированного действия (например, Эфокс лонг) [11].
Учитывая индивидуальную вариабельность эффекта новых лекарственных форм ИСМН у больных с различной тяжестью стенокардии, для подтверждения их действия следует применять объективные методы исследования. При назначении ИСМН увеличивается порог возникновения ишемии миокарда. Это действие препарата проще всего оценить при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой (по увеличению ее продолжительности до возникновения депрессии сегмента ЭТ на ЭКГ). Антиишемическое действие препарата может быть зарегистри-
ровано и с помощью суточного мони-торирования ЭКГ; в этом случае оно проявляется уменьшением количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда [6, 12].
До последнего времени считалось, что нитраты не столь эффективны, как р-блокаторы, в отношении предупреждения развития безболевой ишемии миокарда [11], тогда как в лечении и профилактике приступов стенокардии напряжения они им не уступают. Однако данные последних лет [6] и результаты наших исследований свидетельствуют о выраженном антиишемичес-ком эффекте пролонгированных форм ИСМН у пациентов с безболевой ишемией миокарда. Так, в наших наблюдениях у 9 из 10 больных отмечалось снижение количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда. Для больных со стабильной стенокардией характерно увеличение частоты эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) в утренние (8-10 ч) и дневные (14-17 ч) периоды, что связано с увеличением ЧСС и повышением потребности миокарда в кислороде. Как раз в эти периоды и отмечается максимальный эффект препаратов депо ИСМН при одноразовом приеме.
По данным литературы, при ангио-графически подтвержденной ИБС безболевые эпизоды наблюдаются чаще, чем болевые. В наших наблюдениях у 8 больных были болевые и безболевые эпизоды и лишь у 2 только одни безболевые. Эфокс лонг снижал и те и другие эпизоды.
В исследовании Ю.М. Пушина и соавт. показано противоишемическое действие пролонгированного ИСМН преимущественно в отношении безболевых эпизодов, что было доказано результатами суточного мониториро-вания [13].
В настоящее время нет сомнения в том, что лечение нитратами, и в частности ИСМН, должно быть строго дифференцированным и ориентированным на особенности течения заболевания и образа жизни больного. Больным с хроническим течением ИБС ИСМН назначают в зависимости от выраженности стенокардии. По-
скольку у больных со стенокардией II и III ФК приступы стенокардии наблюдались лишь в дневное время, им обычно достаточно было принимать Эфокс лонг однократно утром, обеспечивая, таким образом, хороший эффект препарата в период физической активности и низкое его содержание в организме в ночное время. Такой способ, с одной стороны, уменьшает вероятность развития привыкания к препарату, с другой - не содержит риска проявления синдрома отмены.
Анализ записей во время холте-ровского мониторирования позволяет произвести подбор терапии во время естественной активности больного. Однако сложным моментом остается методика анализа и стандартизации физической активности при стенокардии напряжения.
Нами, как и другими авторами [16], показано, что при приеме нитратов может отмечаться значительное запаздывание субъективных ощущений по отношению к ЭКГ-признакам ишемии миокарда.
Выводы
1. Препарат Эфокс лонг 50 мг при приеме 1 раз в сутки в течение 2 мес у больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК обладает выраженным антиангинальным действием: частота приступов стенокардии снижалась в конце 1-го месяца лечения на 36%, 2-го месяца - на 63%.
2. Прием препарата Эфокс лонг достоверно увеличивает пороговую мощность при пробе с физической нагрузкой: в конце 1-го месяца лечения на 15%, 2-го месяца - на 21%.
3. Противоишемическое действие препарата Эфокс лонг подтверждено данными суточного мониторирования ЭКГ (снижением частоты и продолжительности ишемических эпизодов, величины максимальной депрессии сегмента ST).
4. Препарат хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
