CC BY
100
-О
Применение нитратов у больных хронической ишемической болезнью сердца
В.П. Лупанов НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва
В статье показана роль нитратов в терапии хронической ИБС и стабильной стенокардии. Рассмотрены показания, противопоказания к нитратам, возможности применения основных препаратов, профилактика толерантности к нитратам. Даются рекомендации по лечению различных групп больных ИБС.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, лечение, ди- и мононитраты, толерантность к нитратам.
Nitrates in patients with chronic coronary heart disease
V.P.Lupanov Russian Cardiology Scientific and Production Center, Moscow
Role of nitrates in chronic stable coronary heart disease is discussed. Indications, contraindications, specific of use of basic drugs, prevention of nitrate tolerance are considered. Recommendations for treatment of different patients groups are presented.
Key words: coronary heart disease, angina pectoris, treatment, nitrates, nitrate tolerance.
Одними из основных лекарственных средств для лечения стенокардии являются нитраты - препараты из группы нитровазодилататоров. В 1879 г. доктор W. Murrell [1] опубликовал в английском журнале «Lancet» результаты применения 1% спиртового раствора нитроглицерина для купирования приступов стенокардии и для их предупреждения перед физической нагрузкой.
До момента появления p-адреноблокаторов (ББ) и блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция - АК) нитраты были единственными представителями антиангинальных средств в арсенале кардиолога. Несмотря на появление других эффективных препаратов, нитраты, по-прежнему, занимают
прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС. Быстродействующие нитраты до сих пор являются непревзойденными средствами купирования приступов стенокардии. Разнообразные формы пролонгированных нитратов заняли достойное место в длительной поддерживающей терапии хронических форм ИБС. Современную терапию нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда (ИМ) невозможно представить без применения внутривенных форм нитроглицерина и изосорбида динитрата. При лечении больного ИБС врач должен уметь так построить терапию, чтобы избежать как побочных эффектов, так и возникновения толерантности к нитратам.
Классификация. Современная классификация нитратов основана на их фармакологической структуре (органические нитраты, сиднонимины); продолжительности действия (короткого действия, умеренной продолжительности, длительно действующие). Нитраты выпускаются в различных фармакологических формах (для внутривенного, перораль-ного, трансдермального, сублингвального, трансбуккального применения), что значительно расширяет возможности их использования как при стабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), так и при экстренных состояниях.
В настоящее время применяют три препарата этой группы - нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИСДН) и изосорбида мононитрат (ИСМН), являющийся естественным метаболитом ИСДН. Принципиальных различий в их фармакологическом действии нет. Существует классификация нитратов на лекарственные формы по продолжительности действия: таблетки и аэрозоли короткого действия (до 1 ч); обычные таблетки умеренного пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специальные таблетки или капсулы, а также пластыри с нитроглицерином пролонгированного действия (от 6 до 16 ч, иногда до 24 ч).
Механизм действия и фармакологические эффекты. Механизм действия нитратов довольно широк. Нитраты обладают выраженным антиангинальным действием (по крайней мере, не уступающим ББ и АК), в основе которого лежит мощное дилатирую-щее действие на коронарные сосуды и комплекс ге-модинамических изменений, который возникает в связи с расслаблением всей системы периферических сосудов, в том числе и дилатация емкостных вен. В связи с этим уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии и объем желудочков, уменьшается предна-грузка. Все это приводит к уменьшению конечного систолического и диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ). Уменьшается и периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению постнагрузки ЛЖ и давления его наполнения, а также улучшает коронарный кровоток в субэндоте-лиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии. В конечном итоге уменьшается потребление кислорода миокардом. Одновременно увеличивается количество функционирующих кол-латералей в сердце.
Еще один важный механизм действия нитратов связан с дилатирующим эффектом оксида азота (N0). Органические нитраты представляют собой пролекарства [2], в организме они метаболизируют-ся в N0, который вызывает расслабление мышц со-
Лупанов В.П. - д.м.н., профессор, ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва
судов, в том числе коронарных, и их расширение. Считается, что при атеросклерозе, основной причине возникновения ИБС, уменьшается активность эндотелиальной синтазы N0, обеспечивающей его продукцию, и экзогенные нитраты в этом случае оказывают замещающий эффект.
Фармакокинетика. Низкая системная биодоступность НГ при приеме внутрь и в то же время хорошая его всасываемость через кожу и слизистые оболочки объясняют, почему в последние годы все реже используют депо- (или ретард-) таблетки или капсулы НГ.
Для пероральной терапии из органических нитратов используют либо ИСДН, либо ИС-5-МН. Основные фармакокинетические параметры нитратов представлены в табл. 1.
Место в терапии. Показаниями к назначению нитратов являются: купирование приступов стенокардии, профилактика приступов стенокардии, в том числе после перенесенного ИМ, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ и/или диуретиками). Необходимо отметить, что нитраты у больных ИБС, в отличие от ББ и АК, не обладают никаким другим действием, кроме антиангинального, поэтому их назначают исключительно при наличии у больного ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления.
Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения. Существует спектр органических нитратов для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов (таблетки для приема под язык, аэрозоли, обычные таблетки для приема внутрь, специальные медленно высвобождающиеся таблетки и капсулы для приема внутрь, накожные лекарственные формы) дает возможность выбрать для пациента индивидуальную схему лечения. Это, с одной стороны, позволяет максимально использовать терапевтические свойства нитратов, а с другой - свести к минимуму риск побочных эффектов (табл. 2).
В настоящее время из органических нитратов в клинической практике используются: тринитрат глицерина (НГ), изосорбида динитрат (ИСДН), изо-сорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН). Препараты из группы тетранитропентаэритрита (эринит) из-за низкой эффективности даже в дозе 80 мг и более не рекомендуются.
В клинике нитраты назначают в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Для правильного назначения терапии нитратами необходимо точно знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда (нагрузочные пробы, холтеров-ское ЭКГ мониторирование и др.) и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения [4, 5].
Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего характеризовать ее функциональным классом (ФК). Больные I ФК (приступы стенокардии напряжения возникают редко и только при значительных нагрузках), как правило, не нуждаются в постоянном приеме антиангинальных средств. Нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих быстрый и выраженный эффект - таблетки, капсулы, аэрозоли НГ и ИСДН. Такие формы следует принимать за 5-10 мин до предполагаемой физической нагрузки,
Рег. уд. П № 014356/01, П № 014357/01-2002
I АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Таблица 1. Фармакокинетические параметры трех основных органических нитратов [2, 3]
Показатель Нитроглицерин Изосорбида динитрат Изосорбида-Б-мононитрат
Системная биодоступность:
при приеме под язык 30-80% 30-60% Низкая
при приеме внутрь 0-10% 20-30% 100%
при накожном применении 75% 10-30 % Низкая
Период полувыведения 2-4 мин 40-90 мин 4-5 ч
Плазменный клиренс 50-70 л/мин 4 л/мин 0,11 л/мин
Активные метаболиты 1,2- и 1,3-глицерола динитраты Изосорбида 5- и 2-мононитраты Нет
Способы элиминации Денитрация + образование глюкуронидов Денитрация + образование глюкуронидов Денитрация (80%) + образование глюкуронидов (20%)
вызывающей обычно приступ стенокардии. Больным стабильной стенокардией напряжения II ФК (с нечастыми приступами стенокардии и редкими эпизодами ишемии миокарда в дневное время) возможно прерывистое назначение нитратов, перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия. Больным с более тяжелым течением стенокардии Ш-1У ФК (с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда в дневное, а также в ночное время) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого удобны нитраты продолжительного действия, дающие эффект длительностью 10-12 ч. При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее назначать нитраты пролонгированного действия 2 раза в сутки - утром и вечером. Так как приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с ББ.
Основным представителем группы органических нитратов является нитроглицерин. Именно способность НГ купировать приступы стенокардии и предупреждать их появление делает его необходимой частью терапии больных ИБС. Пациентам со стенокардией, возникающей при больших и средних нагрузках, действие НГ необходимо лишь в течение очень короткого периода времени - когда они дают
себе повышенные нагрузки (например, идут на работу или с работы). Именно для них удобна аэрозольная форма, которую рекомендуется применять до предполагаемой физической нагрузки (за 3-5 минут до выхода на улицу). Применение этими пациентами НГ в виде аэрозоля быстро и надежно предотвращает боль. Иногда нитраты в форме аэрозоля могут быть назначены в дополнение к таблеткам длительного действия, что улучшает переносимость и эффективность назначенного лечения. При назначении НГ следует учитывать возможные побочные эффекты: иногда - головная боль, сердцебиение, временное легкое жжение в полости рта, головокружение, ощущение жара, покраснение кожи лица; редко - потливость, тошнота; очень редко, особенно при передозировке - цианоз. Совместное применение аэрозоля НГ с гипотензивными препаратами и некоторыми антидепрессантами усиливает артериальную гипотензию.
Препараты ИСДН в виде спрея для разбрызгивания на слизистую полости рта, на внутреннюю поверхность щеки также с успехом применяется для купирования приступа стенокардии или для его профилактики перед нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию. Для купирования приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, нужно впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыхание. Препараты ИСДН быстро метаболизируется в печени до ИС-2- и ИС-5-МН (так называемый пре-системный метаболизм - first-pass effect). ИСДН выпускается в виде аэрозоля для ингаляции в полости рта, таблеток для сублингвального приема, таблеток для применения внутрь, трансдермальных и бук-кальных форм, в растворах для внутривенного вве-
о
СП
Ж.
Р
Г-С
го
_Q
X
IS
.с^
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Антиангинальное, сосудорасширяющее. Действует за счет образования оксида азота (N0) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который считается медиатором релаксации. Снижает преднагрузку (за счет расширения периферических вен) и постнагрузку (за счет уменьшения ОПСС).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
После приема внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступность составляет 90-100 %, распределяется по всему организму. Стах достигается в плазме через 1-1,5 ч, Т1/2 - около 5 ч, что в 8 раз выше, чем у изо-сорбида динитрата. Выводится почками в виде метаболитов, около 2% -в неизмененном виде.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Уменьшает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспре-
МОНОЧИНКВЕ® МОНОЧИНКВЕ® РЕТАРД
Изосорбид-5-мононитрат (Берлин-Хеми/Менарини Групп, Германия) Таблетки 40 мг №30. Капсулы ретард 50 мг №30
делению в ишемизированные области, уменьшает конечный диастолический объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС, снижает давление в малом круге кровообращения.
Специальная рецептура Моночинкве® ретард с замедленным высвобождением активного вещества гарантирует, что после одноразовой суточной дозы концентрация в крови обеспечивает терапевтическое действие на протяжении 24 ч.
ПОКАЗАНИЯ
Профилактика и лечение стенокардии, восстановительное лечение после инфаркта миокарда, лечение хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии).
Перед применением необходимо ознакомиться с инструкцией.
Таблица 2. Лекарственные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы
Препарат, лекарственная форма Дозы (разовые) Кратность приема Начало/продолжительность действия
Нитроглицерин (сублингвальные таблетки, капсулы) 0,3-0,6 мг 1-3 раза в течение 15 мин 1,5-2 мин/10-30 мин
Нитроглицерин (аэрозоль, под язык) 0,4 мг (одна ингаляция) По потребности 2 мин/20-30 мин
Изосорбида динитрат (сублингвальные таблетки) 2,5-10 мг По потребности 5-10 мин/1-2 ч
Изосорбида динитрат (аэрозоль) 1,25 мг (одна ингаляция) По потребности 0,25-1,0 мин/ 1-2 ч
Нитроглицерин пролонгированный (внутрь) таблетки 6,4 мг 3 раза в день 2-5 мин/3-5 ч
Нитроглицерин (буккальные пластины на десну) 1, 2, 3 и 5 мг 2 или 3 раза вдень 2-5 мин/3-5 ч
Изосорбида динитрат (внутрь) 10-40 мг 2 или 3 раза в день 15 мин/4-6 ч
Изосорбида динитрат пролонгированный (внутрь) 40-120 мг Один раз в день Приблизительно 60 мин/10-12 ч
Изосорбида-5-мононитрат (внутрь) 20 мг Дважды в день 30 мин/5-7 ч
Изосорбида-5-мононитрат пролонгированный (внутрь) 50-100 мг Один раз в день Приблизительно 60 мин/10-16 ч
Нитроглицерин в форме 2% мази, накожно 0,5-2,0 дюйма (1 дюйм=2,54 см) Дважды в день 15 мин/ 8 ч
Накожный пластырь с нитроглицерином 0,2-0,8 мг/ч(10 мг/сут) Один раз в день 30 мин/8-24 ч(необходим 12-часовой свободный интервал)
дения (см. табл. 2). Нежелательным свойством ИСДН является низкая и непостоянная биодоступность, т.е. полнота попадания лекарственного средства в системный кровоток (при приеме внутрь ИСДН она равняется 20-25%). К обычным таблеткам (короткого действия) для приема внутрь относятся следующие препараты ИСДН: кардикет, нит-росорбид, изодинит, изомак, изокет. Дозы ИСДН для приема внутрь варьируют от 20 до 120 мг. Препараты короткого действия должны приниматься каждые 4-6 ч.
У больных стенокардией применяют препараты ИСДН пролонгированного действия (с замедленным высвобождением), которые обеспечивают терапевтическую концентрацию лекарственного соединения в плазме до 8-12 ч. Схема назначения ИСДН должна быть асимметричной (прерывистый прием) с сохраненным безнитратным промежутком для предотвращения развития толерантности.
Изосорбид-5-мононитрат. ИС-5-МН был обнаружен как фармакологически активный метаболит ИСДН. При приеме внутрь ИСДН превращается в ИС-5-МН (60%) и ИС-2-МН (25%). В последние годы более широко используют различные лекарственные формы ИСМН, так как их эффект более продолжителен, чем ИСДН. Для получения достаточного антиангинального эффекта требуются высокие дозы ИС-5-МН, но применять препарат можно реже, чем ИСДН. Существуют лекарственные формы ИС-5-МН в виде таблеток обычного и пролонгированного действия для приема внутрь.
Стандартные лекарственные формы ИС-5-МН -таблетки по 20 и 40 мг - (Моночинкве®, эфокс, мономак) назначаются 1-2 раза в день в зависимости от частоты приступов стенокардии. К препаратам ИС-5-МН продленного действия относятся: Моно-чинкве® ретард (капсулы), эфокс-лонг, моно-мак депо, оликард, пектрол. Дозы препаратов от 40 до 100 мг обеспечивают терапевтическую концентрацию в плазме в течение 12 ч и более низкую концентрацию в течение остального времени при однократном приеме.
В отличие от ИСДН, ИС-5-МН в обычных таблетках по 20 мг (например, препарат Моночинкве®) назначают 2 раза в сутки с интервалом между первой и второй дозами не более 7-8 ч. Пролонгированные формы ИСМН назначаются 1 раз в день утром ежедневно, т.к. препараты обеспечивают длительную защиту в течение дневной активности больных. При
таком приеме доказана длительная эффективность ИСМН без развития толерантности.
При сопоставлении клинической эффективности препаратов ИСДН и ИС-5-МН продемонстрирована сопоставимая эффективность обеих групп (при условии, что их назначают, создавая период, свободный от действия нитрата - «безнитратный» интервал в течение дня). Это касается как уменьшения явлений преходящей ишемии при нагрузочных тестах (уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ), так и увеличения толерантности к физической нагрузке при нагрузочных пробах, а также профилактики ангинозных приступов в условиях обыденной жизни пациентов [6, 7].
Многие врачи у больных стабильной стенокардией предпочитают назначать мононитраты. Это связано с такими свойствами препаратов как: высокая биодоступность (полнота попадания препарата в системный кровоток), большая длительность действия (до 16-18 ч), защитой миокарда от болевых и безбо-левых ишемических эпизодов в период наибольшей активности пациента, эффективностью лечения при однократном приеме, меньшим развитием привыкания (толерантности) к препарату, наличием только одного активного вещества, а также - с четкой корреляцией между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом.
В табл. 3 представлены основные нитраты и нитратоподобные препараты, применяющиеся у больных стабильной стенокардией.
К нитратоподобным препаратам относятся сидно-нимины: молсидомин - препарат отличный от нитратов по химической структуре, но с подобным механизмом действия. В некоторых исследованиях препарат уменьшал напряжение стенки сосудов, улучшал коллатеральное кровообращение в миокарде и обладал антиагрегационными свойствами. Эффект молсидомина проявляется через 15-20 мин, продолжительность действия от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Молсидомин-ретард 8 мг принимают 1-2 раза в сутки, так как действие препарата длится более 12 ч. Сиднонимины, хотя и являются более «молодыми», чем нитраты, каких-либо преимуществ перед последними не имеют. Препараты сидноними-нов чаще применяются при непереносимости нитратов (для образования N0 при применении молсидомина наличия БН-групп не требуется, поэтому развитие толерантности может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам).
о
2:
о
і—
г-С
<и
го
.а
КАРДИОЛОГИЯ
Таблица 3. Нитраты и нитратоподобные препараты при стабильной стенокардии
Действующее вещество Длительность действия Препарат Обычная дозировка
Нитроглицерин (глицерил тринитрат) Короткодействующие Нитроминт Нитрокор Нитроспрей 0,3-1,5 мг под язык при приступах стенокардии
Длительнодействующие Нитронг-форте 6,5-13 мг 2-4 раза в сутки
Изосорбида динитрат Короткодействующие Изокет-спрей 1,25-3,75 мг под язык
Умеренной продолжительности Кардикет 20 Изо-мак 20 Нитросорбид 20-80 мг/сут
Длительнодействующие Кардикет 40, 60,120 Изо-мак ретард 40-120 мг/сут
Изосорбида-5-мононитрат Умеренной продолжительности Моночинкве® Мононит Моносан 40-120 мг/сут
Длительнодействующие Моночинкве® ретард Оликард ретард Эфокс лонг Мономак депо Пектрол 40-240 мг/сут
Молсидомин Умеренной продолжительности Корватон Сиднофарм Диласидом 4-12 мг/сут 2-4 мг 2-3 раза в сутки
Длительнодействующие Диласидом-ретард 8 мг 1-2 раза в сутки
О
СП
2:
р
Г-С
ГО
_й
X
.сх
Нитраты продолжают широко использоваться для лечения различных форм ИБС. Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать органические нитраты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения. Необходимость применения ретардированных форм ди- и мононитратов в современной кардиологической практике очевидна. Это позволяет добиться выраженного клинического эффекта и сводит к минимуму лекарственно-обусловленные осложнения. Тенденция к отказу от использования пролонгированных форм ди- и мононитратов, связанная с появлением новых антианги-нальных средств, не правомочна, поскольку и в поликлинической и госпитальной практике невозможно отказаться от использования положительных свойств этих препаратов в комбинированном лечении кардиологических больных.
Влияние нитратов на качество жизни. Качество жизни - интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие пациента и отражающий его физические, социальные, познавательные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при оценке качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей -влияние на выживаемость больных и частоту госпитализаций. Качество жизни многих больных стабильной стенокардией низкое в связи со значительными ограничениями в повседневной жизни из-за возникающих приступов стенокардии Установлено, что у больных стенокардией по сравнению со здоровыми лицами качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической подвижности, психических расстройств. В исследованиях, посвященных сравнению ИС-5-МН с ИСДН, было показано, что ИС-5-МН лучше влияет на такие показатели качества жизни, как подвижность, уменьшение психических расстройства и удовлетворение жизнью [8].
Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено. Выживаемость больных может быть оценена только в широкомасштабных,
проспективных исследованиях. Длительные, многоцентровые исследования нитратов при вторичной профилактике ИБС у больных с хронической стенокардией для предупреждения приступов и безболе-вых эпизодов ишемии миокарда, ИМ и коронарной смерти не проводились. Возможно, это связано с трудностями длительного, непрерывного приема препаратов из-за развития толерантности и синдрома отмены. У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности. Согласно последним рекомендациям ВНОК [9], больным ИБС со стенокардией назначают комплексное лечение, включающее: ББ, антитромботическую терапию, ингибиторы АПФ, пролонгированные нитраты, гиполипидеми-ческие средства (статины). При таком лечении, направленном на снижение риска смерти больных ИБС с атеросклерозом, «вычленить» роль нитратов довольно трудно.
Лечение вазоспастической стенокардии. Главными компонентами терапии здесь являются АК и нитраты. При этом нитраты менее эффективны в профилактике приступов стенокардии покоя. АК (ни-федипин, верапамил, дилтиазем) более эффективны для устранения коронароспазма. Комбинированная терапия пролонгированными нитратами и АК у большинства больных приводит к ремиссии вазоспастической стенокардии.
Кардиальный синдром Х. Нитраты эффективны более чем у половины пациентов данной группы, поэтому лечение следует начинать именно с них. При неэффективности лечения к лечению добавляются ББ или АК.
Рефрактерная стенокардия. У пациентов данной группы нитраты, особенно пероральные, являются неэффективными, и их применение следует избегать. Однако внутривенное капельное введение НГ при рефрактерной стенокардии позволяло на какой-то срок стабилизировать состояние больных [10].
Непереносимость, побочные эффекты. Недостатками нитратов являются: развитие толерантности к ним, особенно при длительном приеме, возможность возникновения синдрома рикошета при резком прекращении поступления препарата в орга-
низм и побочные эффекты, затрудняющие их использование (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией. Трансдермальные формы нитратов в виде мазей, пластырей и дисков в силу трудности их дозирования и развития к ним толерантности не нашли широкого применения. Также неизвестно, улучшают ли нитраты прогноз больного стабильной стенокардией при длительном применении, что делает сомнительным целесообразность их назначения в отсутствие стенокардии и ишемии миокарда.
Под толерантностью или привыканием понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта препаратов, в частности нитратов, при регулярном их применении или потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта [11]. Причиной появления толерантности к нитратам считают: уменьшение образования оксида азота, ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие. Классическая гипотеза связана с внутриклеточным снижением концентрации сульфгидридных (SH-групп), необходимых для реализации эффекта NO. Использование донаторов SH-групп может преодолеть толерантность к нитратам. Постепенно развивающаяся толерантность может быть связана с нейрогуморальной гипотезой: венозная дилатация может привести к рефлекторной артериальной вазоконстрикции, уменьшению почечной перфузии и активации ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы. Увеличение содержания ангиотензина II в стенке сосуда приводит к вазо-констрикции. Эта гипотеза обосновала целесообразность применения ингибиторов АПФ для преодоления толерантности, что в последующем было доказано в клинических исследованиях. Кроме того, существует свободнорадикальная гипотеза: избыточное поступление нитратов приводит к выработке в эндотелии супероксида и пероксинитрита, способных ингибировать гуанилатциклазу, нарушать продукцию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и повреждать функцию эндотелия. Таким образом, окислительный стресс (свободнорадикальная гипотеза) может приводить к дисфункции эндотелия и возникновению толерантности к нитратам, а использование антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, витамина Е) и лекарственных препаратов с доказанными антиоксидантными свойствами (гид-ралазин, кандесартан, небиволол, карведилол и др.) частично ее предотвращать [12, 13]. Невозможность перехода нитратов в активную форму может быть связана и с нарушением внутриклеточного митохондриального фермента альдегиддегидрогеназы.
Толерантность к нитратам зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения, она снижает эффективность нитратов и распространяется не только на антиангинальный и гемодинамические эффекты, но также и на антиагрегационное действие [14, 15]. Привыкание к нитратам явление обратимое и после отмены препарата чувствительность к нему, как правило, восстанавливается. Для предупреждения развития привыкания нитраты в клинической практике назначают только прерывисто, таким образом, чтобы обеспечить в течение суток период, свободный от действия препарата (этот период должен составлять не менее 6-8 ч, его, как правило, создают в ночное время, когда в действии нитратов нет необходимости).
Cиндром отмены (withdrawal, rebound). После внезапной отмены ранее эффективной терапии
нитратами, особенно у больных ИБС со стенози-рующим коронарным атеросклерозом и в тех случаях, если препарат не способен к кумуляции в организме, может наступить обострение ИБС в виде учащения приступов стенокардии, возникновения ИМ и даже внезапной смерти. Механизм развития этого синдрома представляется следующим: длительный прием нитратов стимулирует эндогенные вазоконстрикторные реакции организма, приводя к развитию фармакологической толерантности. Медиаторами в этом механизме констриктивных реакций, вероятно, являются такие нейрогуморальные факторы, как ренин, ангиотензин, катехоламины. Прерывистый прием нитратов в течение суток для предупреждения развития толерантности представляется небезопасным из-за риска развития синдрома отмены, в частности, если в периоды после окончания положительного эффекта первой дозы нитрата больной будет выполнять физические нагрузки. У больных с тяжелой стенокардией напряжения (III и IV ФК), при частых приступах стенокардии и при нестабильной стенокардии прерывистое назначение нитратов можно проводить только на фоне сопутствующей терапии эффективными антиангиналь-ными препаратами для предупреждения осложнений в связи с развитием синдрома отмены. При использовании лекарственных форм нитратов пролонгированного действия (ИСДН, ИС-5-МН) не происходит резкого спада концентрации препарата в крови и поэтому на фоне их приема развитие синдрома отмены наименее вероятно. Синдром отмены не наблюдается или его проявления не так выражены у пациентов, получающих комбинированную терапию (нитраты + ББ).
При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия, в частности нитратов, у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности.
Следует с осторожностью назначать нитраты людям с повышенной чувствительностью к ним, с выраженной гипотензией, при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг, с черепномозговой травмой, анемией. При выраженном про-лабировании митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (из-за возможности усиления митральной регургитации и увеличения обструкции выносящего тракта ЛЖ) возможно развитие предобморочных и обморочных состояний. Совместное применение нитратов с силденафилом (виагра) может привести к значительному снижению АД, возникновению ишемии миокарда (из-за снижения кровотока в стенозированных коронарных артериях). Ингибиторы фосфодиэстеразы, используемые для лечения эректильной дисфункции из группы силденафила, варденафила, тадала-фила, потенцируют гипотензивное действие нитратов, поэтому использования нитратов следует избегать в течение 24-48 ч после применения ингибиторов фосфодиэстеразы.
Противопоказания к применению нитратов можно разделить на абсолютные: повышенная чувствительность к нитратам, выраженная артериальная гипотония, гиповолемия, левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагический инсульт; и относительные: ортостатическая артериальная гипотония, гипертрофическая кардио-
о
2
О
I—
гС
<и
го
-О
КАРДИОЛОГИЯ
I АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
О
Р
г-С
го
_Q
X
IS
.Ci
миопатия с обструкцией путей оттока, выраженный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия, повышение внутричерепного давления, закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением.
Требуется осторожность при использовании нитратов у больных, получающих другие вазодилатато-ры (ингибиторы АПФ, АК), а также диуретики из-за возможности избыточного снижения АД, особенно у больных, у которых систолическое АД не превышает 100-120 мм рт. ст. Наиболее выраженную гипотензивную реакцию следует ожидать у больных, принимающих дигидропиридиновые АК (нифеди-пин, амлодипин, фелодипин и др.). С осторожностью нитраты следует назначать пациентам с высокой степенью митральной регургитации.
Взаимодействия. Для достижения более полного антиангинального эффекта нередко используют комбинации разных антиангинальных препаратов. У больных ИБС при наличии приступов стенокардии следует назначать ББ, нитраты, АК, антиишеми-ческий эффект которых связан с изменениями гемо-динамических показателей. Пролонгированные нитраты редко применяются в виде монотерапии (обычно в тех случаях, когда ББ или АК либо противопоказаны, либо имеют побочные эффекты, препятствующие назначению полной дозы). Однако в ряде случаев при совместном применении двух ан-тиангинальных препаратов их действие не усиливается, и даже может ослабевать. Например, при комбинированном назначении нитратов и дигидропи-ридиновых АК (нифедипин, амлодипин, фелоди-пин и др.) у 20-30% больных антиангинальное действие снижается (по сравнению с применением каждого из препаратов в отдельности), при этом нарастает риск побочных явлений [15]. Таким образом, перед назначением второго препарата следует увеличить дозу первого до оптимального уровня, а перед комбинированной терапией тремя препаратами необходимо испытать различные комбинации двух антиангинальных средств. Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного из более высокого ФК в I ФК при сохранении хорошего качества жизни.
Антиангинальная эффективность нитратов может быть усилена и с помощью миокардиальных цитопротекторов (триметазидин МВ), повышающих устойчивость кардиомиоцитов к ишемии вследствие метаболического воздействия.
Заключение
Наличие выраженного антиангинального и анти-ишемического действия позволяет с успехом использовать органические нитраты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения [16]. При приеме нитратов значительно увеличивается переносимость больными физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни. К сожалению, применяемые для лечения стенокардии нитраты не способны полностью излечивать заболевание, однако они изменяют физиологическую ситуацию в миокарде и существенно облегчают работу больного сердца [17-19].
Нитраты до сих пор продолжают использоваться для лечения различных форм ИБС. Нитраты можно рассматривать и как препараты выбора в тех случаях, когда терапия ББ противопоказана или на фоне их приема регистрируются побочные эффекты [9]. Чаще нитраты применяются не изолированно, а в комбинированной антиангинальной терапии. Используются различные комбинации препаратов: нитраты (Моночинкве®) + ББ (например, Небилет), нитраты + АК (дилтиазем, верапамил).
Литература
1. Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet. 1879; 1: 80-81.
2. Abrams J. The role of nitrates in coronary heart disease. Arch Intern Med. 1995; 155 (4): 357-364.
3. Dendorfer A. Pharmacology of nitrates and other NO donors. Herz. 1996; 21: Suppl. 1: 38-49.
4. Лупанов В.П.Терапия нитратами больных хронической ишемической болезнью сердца (вопросы и ответы). Справочник поликлинического врача. 2009; 9: 13-19.
5. Kazachkina S., Balakhonova T, Lupanov V. et al. Improvement of endothelial dysfunction by isosorbide-5-mononitrate in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis 2005; Suppl: 6: 1: 14.
6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Нитраты, Москва, ЗАО «Информатик», 1998; 133.
7. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания. Кардиология. 2006; 1: 74-83.
8. Беленков Ю.Н. ,Чазова И.Е., Ратова Л.Т и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология. 2003; 9: 4-7.
9. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Комитет экспертов ВНОК. М.: 2008 (второй пересмотр); 40.
10. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Нитраты при стабильных формах ИБС: работают ли старые авторитеты? Сердце. 2009; 8: 1: 9-11.
11. Thadani U. Oral nitrates: more than symptomatic therapy in coronary artery disease? Cardiovasc Drugs Ther. 1997; 11: Suppl. 1: 213-218.
12. Mayer B., Beretta M. The enigma of nitroglycerin bioactivation and nitrate tolerance: news, views and troubles. Br J Pharmacol. 2008; 155: 170-184.
13. Munzel T, Daiber A., Gori T. Nitrate Therapy: New Aspects Concerning Molecular Action and Tolerance. Circulation. 2011; 123: 2132-2144.
14. Munzel T, Wenzel P, Daiber A. Do we still organic nitrates? JACC. 2007; 49 (12):1296-1298.
15. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005; 87-125.
16. Gori T, Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy. JACC. 2004; 44 (3): 632-634.
17. Лупанов В.П., Казачкина С.С., Наумов В.Г. Различные формы мононитратов в лечении больных стенокардией напряжения. Тер. Архив. 2003; 75 (1): 40-45.
18. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология. 2005; 8: 92-96.
19. Жиляев Е.В. Нитраты в лечении стабильной стенокардии: новые горизонты. mNSIUUM MEDICUM. 2010; 12; 1: 14-18.
