CC BY
51Применение препарата экулизумаб (БоПпз®) для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома: мировой опыт и актуальные вопросы
Новиков Александр Викторович,
студент, кафедра нефрологии и гемодиализа, ФГАОУ ВО Первый МгМу им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), gen.vkontakte@yandex.ru
Барсук Мария Вадимовна
студент, кафедра нефрологии и гемодиализа, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
В обзоре литературы представлен анализ современных данных о применении экулизумаба (Soliris®, «Alexion Pharmaceuticals») для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС). Применение экулизумаба значительно увеличило продолжительность и качество жизни пациентов. Исследования, посвящённые индивидуальному подходу к терапии аГУС, открыли возможность врачам обоснованно снижать дозы препарата и кратность их введения. Это позволяет сократить риски осложнений у пациентов, а так же уменьшить финансовые расходы. Однако разработка современных алгоритмов лечения требует охвата как можно большего числа пациентов.
Ключевые слова: экулизумаб, атипичный гемолитико-уремический синдром, система комплемента
Общая информация
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - ультра редкое (орфанное) заболевание, вызванное в большинстве случаев генетически детерминированным нарушением активации альтернативного пути системы комплемента на поверхности сосудистого эндотелия [1]. Неконтролируемая активация комплемента из-за генетических нарушений ряда регуляторных белков, таких как фактор H (complement factor H, CFH) или возникновение аутоантител к CFH, ведёт к увеличению образования С3-конвертазы и/или к нарушению её разрушения. В свою очередь все эти процессы приводят к чрезмерной активации C5-конвертазы и созданию C5b-9 комплексов (так называемых мембраноатакующих комплексов -МАК), которые лизируют клетки эндотелия [1-3]. Повреждение сосудистой стенки лежит в основе развития тромботической микроангиопатии (ТМА), для которой характерны неиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения и повреждение почек. В крови обнаруживаются изменённые эритроциты и повышенный уровень лактатдегидроге-назы (ЛДГ) [2-5].
Независимо от этиологического фактора или индивидуальных особенностей пациента с аГУС реализуется общий патологический механизм -активация С5-конвертазы комплемента. Данное открытие определяет цель фармакологического воздействия при аГУС - это терапевтичекая блокада комплемента.
Распространённость аГУС В детстве аГУС поражает мужчин и женщин в равных количествах. Во взрослом возрасте женщины страдают чаще, чем мужчины, скорее всего, потому что беременность является триггерным событием [1]. Точные общие показатели заболеваемости и распространенности неизвестны. Заболеваемость в Соединенных Штатах - 2 человека на 1 миллион населения в целом. В Европе - 11 на 1 миллион человек в возрасте от 0 до 18 лет [2,6]. Приблизительно 29% детей и 56% взрослых доходят до терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) или умирает в течение года после манифестации болезни [3, 6].
Экулизумаб - прорыв в терапии аГУС Экулизумаб (Soliris®, «Alexion
Pharmaceuticals», Cheshire, CT, U.S.A.) представ-
6 У X
А
>
0-X
tr
гп А
о п m
т;
о
-С
m о т; О
О
З
Д О -о О ГО 0-Я
ляет собой рекомбинантное гуманизированное иммуноглобулин-G антитело к С5-компоненту комплемента. Экулизумаб блокирует расщепление белка C5 до C5b, предотвращая образование провоспалительного пептида C5b и цитоток-сического МАК C5b-9 [1-3].
Препарат был одобрен FDA (Food and Drug Administration) в 2011 году после четырёх успешных проспективных не рандомизированных исследований, включивших 100 пациентов - 78 взрослых и 22 ребёнка. У исследуемых определялась гематологическая ремиссия с нормализацией количества тромбоцитов через 7-8 дней и уровня ЛДГ в течение 14-54 дней. Однако, что более важно, расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составила 64 мл / мин / 1. 73м2 у детей и 30-35 мл / мин / 1. 73м2 у взрослых - зависимый от времени начала терапии эффект (более благоприятный исход наблюдался у тех пациентов, кто начал лечение в течение первой недели заболевания). [7-10] С тех пор экулизумаб стал плановым методом лечения пациентов с аГУС на основании его положительного влияния на гематологическую ремиссию и сохранение функции почек [3, 7-10]. Кроме того, анализы серий клинических случаев показали результативность экулизумаба в предотвращении полиорганной недостаточности: при приёме снижался риск поражений центральной нервной системы, ишемической кардиомиопатии, некротических поражений кожи и офтальмологических поражений [12].
До начала применения экулизумаба, данные из регистров пациентов аГУС в разных странах неизменно показывали высокий процент смертности и наступления терминальной стадии ХБП у больных. Риск рецидива заболевания составлял 60% даже у пациентов после трансплантации почек [3]. Последние данные из глобального реестра аГУС продемонстрировали высокую выживаемость пациентов с терминальной стадией ХБП, которые принимали экулизумаб: 79% детей и 69% взрослых через 1 год после терапии и 73% детей и 51% взрослых через 5 лет [13].
Риск менингококковой инфекции при применении экулизумаба
Введение экулизумаба предотвращает образование МАК, которые лежат в основе механизма иммунной защиты против Neisseria meningitis [1-4, 14]. Менингококковая инфекция развивается у 0,5% пациентов, получающих экулизумаб, тогда как относительный риск заражения в 5000 раз выше по сравнению с общей популяцией -как у лиц с врождённым дефицитом белков системы комплемента [14]. Вакцинация против Neisseria серогруппы A, C, W135, и Y и против „ серогруппы В является обязательной перед с началом приема экулизумаба, но назначение © антибиотиков в течение не менее 2 недель по-оТ сле вакцинации позволяет избежать задержки о лечения в экстренных случаях [3. 14]. В случае ^ прерывания блокады косплемента антибиотики
следует поддерживать в течение дополнительных 2-3 месяцев [14-15].
Дозировка и длительность терапии экули-зумабом - есть ли альтернативы?
Экулизумаб - препарат для внутривенного введения [16]. Одобренный протокол применения препарат при аГУС у детей и взрослых включает введение начальной дозы, а затем проведение пожизненной терапии. Поддерживающая доза при этом рассчитывается на основе веса пациента. Добиваются целевых уровней препарата в сыворотке крови - 50-100 мкг/мл [7-10]. Однако существующий стандарт оспаривается некоторыми авторами [15]. Нагрузка на пациента, связанная с пребыванием в стационаре, возможный риск инфекционных осложнений и, разумеется, высокая стоимость инъекций подталкивают мировое сообщество к пересмотру доз и длительности применения экулизумаба.
Анализ серии клинических случаев показал, что пациенты с аГУС, получавшие экулизумаб через промежутки времени длительнее рекомендованных или прекратившие лечение, оставались в состоянии ремиссии.
Экспертные рекомендации открыли путь для применения более низких доз экулизумаба при сохранении блокады комплемента. Для оценки её степени измеряется общая гемолитическая активность комплемента (haemolytic complement activity) CH50 < 10% от нормальной, гемолитическая активность альтернативного пути (alternative complement activity) - АН50 < 10% от нормальной и уровнень экулизумаба 50-100 мкг/мл) [15].
Следуя этой концепции, Gatault et al. разработали однокамерную фармакокинетическую модель (one-compartment model) для прогнозирования фармакокинетики и фармакодинамики экулизума-ба с использованием данных семи пациентов с аГУС. Интервал инъекций получилось увеличить до 4 недель у пациентов с массой тела < 90 кг, а у пациентов с массой тела < 70 кг до 6 недель [17].
С тех пор опубликовано несколько исследований блокады комплемента на малых когортах пациентов, которые получали лечение с увеличенными интервалами инъекций через некоторое время после ремиссии. Cugno et al. обследовал 18 пациентов с аГУС (в возрасте 2-40 лет), получавших экулизумаб по стандартной схеме. Как только они достигли ремиссии, временные интервалы между инфузиями экулизумаба постепенно увеличили до 3 недель под контролем клинического состояния больных и лабораторных данных (гап-тоглобин, ЛДГ, уровень креатинина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и активность комплемента, измеренная методом Wieslab-CH50). Пациенты находились под строгим наблюдением и еженедельно сдавали мочу на анализ, чтобы исключить гемоглобинурию. Продолжительность исследования составила 160 месяцев. Авторы отметили, что активность комплемента полностью подавляется не только через 1 и 2 недели после последнего приема экулизумаба, но и через 3 недели [18].
Volokhina et al., измеряя уровни препарата у 11 пациентов с аГУС, получавших экулизумаб с интервалом инфузии 4-5 недель, описали что 80% пациентов имели уровни экулизумаба >50 мкг/мл и комплемент был полностью заблокит-рован (по измерению CH50 < 10%) [19].
В 2017 году Ardissino et al. доложили об итогах использования увеличенных интервалов инъекций экулизумаба у 38 пациентов, 13 из которых - дети. Изначально они получали рекомендованные дозы препарата и после 2,6 месяцев стойкой ремиссии были переведены на персонализированную терапию. 22 из 38 пациентов получали экулизумаб каждые 4 недели, а
16 из 38 - каждые 3 недели, с целью достижения CH50 < 30%. После совокупного наблюдения в течение 1208 месяцев, ни один из пациентов не рецидивировал. Медианная вводимая доза экулизумаба составила 0,75 мг/ кг/сут, что значительно ниже рекомендованных 1,2 мг/кг/сут у 70-килограммового взрослого и 1,6 мг/кг/сут у 40-килограммового ребенка [20].
Этот опыт имеет большое значение и может помочь в движении от стандартной и жесткой схемы лечения экулизумабом до более персонализированного подхода к дозированию. Однако перед переходом необходимо провести мони-торирование состояния системы комплемента пациента. Интерпретация уровней экулизумаба затруднена так как анализы отличаются друг от друга, так как может обнаруживаться связанный и несвязанный препарат [15]. Функциональные пробы сыворотки на активность комплемента (C3, C3d, C5, C5a, растворимый C5b-C9, AP50) также дают противоречивые или неубедительные результаты между различными лабораториями. Ex vivo анализ эндотелиальных клеток, предложенный как «золотой стандарт» для мониторинга «активности» аГУС, недоступен вне исследовательских целей [3, 15]. При дозировании экулизумаба для людей с аГУС следует учитывать, что исследования на малых группах пациентов не всегда можно экстраполировать на имеющихся у нас пациентов.
Заключение
Применение экулизумаба изменило естественную историю развития комплемент-опосредованного ГУС, увеличив длительность и качество жизни пациентов. Первоначальные рекомендации по длительному приёму препарата повсеместно пересматриваются на основании клинического опыта экспертных центров лечения аГУС в пользу персонализированного назначения доз. Необходимо стандартизировать методики лабораторной оценки тяжести аГУС для более глубокого понимания состояния каждого пациента. Для данных целей следует проводить мультицен-тровые международные исследования, которые бы учитывали опыт большого числа специалистов и лабораторий. Однако высокая стоимость лекарства и возможные риски при лечении экулизума-бом требуют от врача взвешенного и обоснованного решения о проведении терапии.
Литератyра
1. Новиков АВ (2018) Атипичный гемолитико-уремический синдром в общем и при беременности. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва; 5(3): 132-139.
2. Лора Ш., Фремю-Бачи В. Атипичный гемоли-тико-уремический синдром. Нефрология. 2012; 16 (2): 16-48.
3. Ariceta G. (2019) Optimal duration of treatment with eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS)—a question to be addressed in a scientific way. Pediatr. Nephrol. 34:943-949.
4. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M, Grinyó JM, Macía M,Mendizábal S, Praga M, Román E, Torra R, Valdés F, Vilalta R, Rodríguez de Córdoba S (2015) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefro-logia 35:421-447.
5. Licht C, Ardissino G, Ariceta G, et al. (2015) The global aHUS registry: methodology and initial patient characteristics. BMC Nephrol.;16:207.
6. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaimé F, Dragon-Durey MA, Ngo S, Moulin B, Servais A, Provot F, Rostaing L, Burtey S, Niaudet P, Deschênes G, Lebranchu Y, Zuber J, Loirat C (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a Nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol 8:554562.
7. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, Bingham C, Cohen DJ, Delmas Y, Douglas K, Eitner F, Feldkamp T, Fouque D, Furman RR, Gaber O, Herthelius M, Hourmant M, Karpman D, Lebranchu Y, Mariat C, Menne J, Moulin B, Nürnberger J, OgawaM, Remuzzi G, Richard T, Sberro-Soussan R, Severino B, Sheerin NS, Trivelli A, Zimmerhackl LB, Goodship T, Loirat C (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 368:2169-2181.
8. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, Cata-land SR, Espinosa M, Gaber AO, Menne J, Minetti EE, Provôt F, Rondeau E, Ruggenenti P, Weekers LE, Ogawa M, Bedrosian CL, Legendre CM (2016) Terminal complement inhibitor eculizumab in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome: a single-arm, open-label trial. Am J Kidney Dis 2016:84-93.
9. Greenbaum LA, Fila M, Ardissino G, Al-Akash SI, Evans J, Henning P, Lieberman KV, Maringhini S, Pape L, Rees L, van de Kar NC, Vande Walle J, Ogawa M, Bedrosian CL, Licht C (2016) Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 89:701-711.
10. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, Babu S, Bedrosian CL, Cohen DJ, Delmas Y, Douglas K, Furman RR, Gaber OA, Goodship T, HertheliusM, HourmantM, Legendre CM, Remuzzi G, Sheerin N, Trivelli A, Loirat C (2015) Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies. Kidney Int 87:1061-1073.
6
У
X
ДА
> tr
X
tr
m А
о d m
т;
о
-С
m о т; О -i О
З
Д
о
-о О ГО
Ö-Я
11. US Food and Drug Administration (2015) Soliris (eculizumab) [prescribing information]. Alexion Pharmaceuticals, Inc., Cheshire.
12. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C (2017) Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 390:681-696.
13. Schaefer F, Ardissino G, Ariceta G, Fakhouri F, Scully M, Isbel N,
Lommelé Ä, Kupelian V, Gasteyger C, Green-baum LA, Johnson S,
Ogawa M, Licht C, Vande Walle J, Frémeaux-Bacchi V, Global
aHUS Registry (2018) Global aHUS registry. Clinical and genetic
predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and
outcome. Kidney Int 94:408-418.
14. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N, Bitzan M, Bjerre A, Coppo R, Emma F, Johnson S, Karpman D, Landau D, Langman CB, Lapeyraque AL, Licht C, Nester C, Pecoraro C, Riedl M, van de Kar NC, Van deWalle J, VivarelliM, Frémeaux Bac-chi V, HUS International (2016) An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 31:15-39.
15. Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F, Ferven-za FC, Frémeaux- Bacchi V, Kavanagh D, Nester CM, Noris M, Pickering MC, Rodríguez de Córdoba S, Roumenina LT, Sethi S, Smith RJ, Conference Participants (2017) Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a Bkidney disease: improving global outcomesA (KDIGO) controversies conference. Kidney Int 91:539-551.
16. European Medicines Agency. Soliris (eculizumab): EU summary of product characteristics http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/ docu-
ment_library/EPAR_ProductJnformation/human/0
00791/ WC500054208.pdf. Accessed 13 Jan 2019
17. Gatault P, Brachet G, Ternant D, Degenne D, Récipon G, Barbet C, Gyan E, Gouilleux-Gruart V, Bordes C, Farrell A, Halimi JM, Watier H (2015) Therapeutic drug monitoring of eculizumab: rationale for an individualized dosing schedule. MAbs 7:1205-1211.
18. Cugno M, Gualtierotti R, Possenti I, Testa S, Tel F, Griffini S, Grovetti E, Tedeschi S, Salardi S, Cresseri D, Messa P, Ardissino G (2014) Complement functional tests for monitoring eculizumab treatment in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. J Thromb Haemost 12:1440-1448.
19. Volokhina E, Wijnsma K, van der Molen R, Roeleveld N, van der Velden T, Goertz J, Sweep F, Brüggemann RJ, Wetzels J, van de Kar N, van den Heuvel L (2017) Eculizumab dosing regimen in atypical HUS: possibilities for individualized treatment. Clin Pharmacol Ther 102:671-678.
20. Ardissino G, Tel F, SgarbantiM, Cresseri D, Giussani A, Griffini S, Grovetto E, Possenti I, Perro-neM, Testa S, Paglialonga F,Messa P, Cugno M (2018) Complement functional tests for monitoring eculizumab treatment in patients with atypical he-
molytic uremic syndrome: an update. Pediatr Nephrol 33:457-461.
The use of Eculizumab (Soliris®) for the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome: international experience and current issues Novikov A.V., Barsuk M.V.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The literature review presents an analysis of current data on the use of eculizumab (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals) for the treatment of atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS). The use of eculizumab significantly increased the duration and quality of life of patients. Research of an individual approach to the therapy of aHUS have opened up the possibility for doctors to reasonably reduce the dose and frequency of use. This innovation mitigates complications in patients, as well as reduce financial costs. However, the development of modern treatment algorithms requires reaching as many patients as possible. Keywords: eculizumab, atypical hemolytic-uremic syndrome,
complement system References
1. Novikov AB (2018) Atypical hemolytic uremic syndrome in gen-
eral and during pregnancy. Archive of Obstetrics and Gynecology. V.F. Snegireva; 5 (3): 132-139.
2. Laura S., Fremü-Bachi V. Atypical hemolytic uremic syndrome.
Nephrology. 2012; 16 (2): 16-48.
3. Ariceta G. (2019) Optimal duration of treatment with eculizumab
in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) —a question to be addressed in a scientific way. Pediatr. Nephrol. 34: 943949.
4. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espi-
nosa M, Grinyó JM, Macía M, Mendizábal S, Praga M, Román
E, Torra R, Valdés F, Vilalta R, Rodríguez de Córdoba S (2015 ) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia 35: 421447.
5. Licht C, Ardissino G, Ariceta G, et al. (2015) The global aHUS
registry: methodology and initial patient characteristics. BMC Nephrol.; 16: 207.
6. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaimé F, Dragon-
Durey MA, Ngo S, Moulin B, Servais A, Provot F, Rostaing L, Burtey S, Niaudet P, Deschênes G, Lebranchu Y, Zuber J , Loirat C (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a Nationwide French series comparing children and adults. Clin J Am Soc Nephrol 8: 554-562.
7. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bed-
rosian C, Bingham C, Cohen DJ, Delmas Y, Douglas K, Eitner
F, Feldkamp T, Fouque D, Furman RR, Gaber O, Herthelius M, Hourmant M, Karpman D, Lebranchu Y, Mariat C, Menne J, Moulin B, Nürnberger J, OgawaM, Remuzzi G, Richard T, Sberro-Soussan R, Severino B, Sheerin NS, Trivelli A, Zim-merhackl LB, Goodship T, Loirat C (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 368: 2169-2181.
8. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, Cataland SR, Espinosa
M, Gaber AO, Menne J, Minetti EE, Provôt F, Rondeau E, Ruggenenti P, Weekers LE, Ogawa M, Bedrosian CL, Legendre CM (2016) Terminal complement inhibitor eculizumab in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome: a single-arm, open-label trial. Am J Kidney Dis 2016: 84-93.
9. Greenbaum LA, Fila M, Ardissino G, Al-Akash SI, Evans J, Hen-
ning P, Lieberman KV, Maringhini S, Pape L, Rees L, van de Kar NC, Vande Walle J, Ogawa M, Bedrosian CL, Licht C (2016) Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 89: 701-711.
10. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, Babu S, Bedrosian CL, Cohen DJ, Delmas Y, Douglas K, Furman RR, Gaber OA, Good-ship T, HertheliusM, HourmantM, Legendre CM, Remuzzi G, Sheerin N, Trivelli A , Loirat C (2015) Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies. Kidney Int 87: 1061-1073.
11. US Food and Drug Administration (2015) Soliris (eculizumab) [prescribing information]. Alexion Pharmaceuticals, Inc., Cheshire.
12. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C (2017) Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 390: 681-696.
13. Schaefer F, Ardissino G, Ariceta G, Fakhouri F, Scully M, Isbel N, Lommelé A, Kupelian V, Gasteyger C, Greenbaum LA, Johnson S, Ogawa M, Licht C, Vande Walle J, Frémeaux-Bacchi V, Global aHUS Registry (2018) Global aHUS registry. Clinical and genetic predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome. Kidney Int 94: 408-418.
14. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N, Bitzan M, Bjerre A, Coppo R, Emma F, Johnson S, Karpman D, Landau D, Langman CB, Lapeyraque AL, Licht C, Nester C, Pecoraro C, Riedl M, van de Kar NC, Van deWalle J, VivarelliM, Frémeaux Bacchi V, HUS International (2016) An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 31: 15-39.
15. Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F, Fervenza FC, Frémeaux-Bacchi V, Kavanagh D, Nester CM, Noris M, Pickering MC, Rodríguez de Córdoba S, Roumenina LT, Sethi S, Smith RJ, Conference Participants (2017) Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a Bkidney disease: improving global outcomes A (KDIGO) controversies conference. Kidney Int 91: 539-551.
6
У
X А
Д
m
X
H А
Л
tr
X
tr
m А
о
D
m
т;
H
tr
П
о
s
X
s
-C
m
о
т;
О
-i
О
u
Д
о
TJ
О
ГО
tr
20
39
16. European Medicines Agency. Soliris (eculizumab): EU summary of product characteristics http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/ documentjibrary /
EPAR_Productjnformation / human / 000791 /
WC500054208.pdf. Accessed 13 Jan 2019
17. Gatault P, Brachet G, Ternant D, Degenne D, Récipon G, Barbet C, Gyan E, Gouilleux-Gruart V, Bordes C, Farrell A, Halimi JM, Watier H (2015) Therapeutic drug monitoring of eculizumab: rationale for an individualized dosing schedule. MAbs 7: 1205-1211.
18. Cugno M, Gualtierotti R, Possenti I, Testa S, Tel F, Griffini S, Grovetti E, Tedeschi S, Salardi S, Cresseri D, Messa P, Ardissino G (2014) Complement functional tests for monitoring eculizumab treatment in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. J Thromb Haemost 12: 1440-1448.
19. Volokhina E, Wijnsma K, van der Molen R, Roeleveld N, van der Velden T, Goertz J, Sweep F, Brüggemann RJ, Wetzels J, van de Kar N, van den Heuvel L (2017) Eculizumab dosing regimen in atypical HUS: possibilities for individualized treatment. Clin Pharmacol Ther 102: 671-678.
20. Ardissino G, Tel F, SgarbantiM, Cresseri D, Giussani A, Griffini S, Grovetto E, Possenti I, PerroneM, Testa S, Paglialonga F, Messa P, Cugno M (2018) Complement functional tests for monitoring eculizumab treatment in patients with atypical he-molytic uremic syndrome: an update. Pediatr Nephrol 33: 457461.
