CC BY
46
ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ISSN 1561-6274. Нефрология. 2016. Том 20. №6. ОБРАЗОВАНИЯ ПО НЕФРОЛОГИИ
© Е.И.Прокопенко, А.В.Ватазин, Е.О.Щербакова, 2016 УДК [616.61-008.64-036.11+616.1]:616.61-089.843
Е.И. Прокопенко, А.В. Ватазин, Е.О. Щербакова
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ У ПАЦИЕНТОВ С АТИПИЧНЫМ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ (лекция)
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Россия
E.I. Prokopenko, A.V. Vatazin, E.O. Shcherbakova
KIDNEY TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH ATYPICAL HAEMOLYTIC URAEMIC SYNDROME (lection)
Moscow Regional Research Clinical Institute n.a. M.F.Vladimirsky, Moscow, Russia
РЕФЕРАТ
Трансплантация почки (ТП) до недавнего времени считалась противопоказанной пациентам с терминальной почечной недостаточностью в исходе атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) из-за высокого риска рецидива основного заболевания и потери трансплантата. Однако в настоящее время разработаны новые подходы к профилактике и лечению рецидива аГУС в посттрансплантационном периоде, что способствовало значительному улучшению результатов ТП у этой категории больных. В статье рассматриваются принципы оценки риска рецидива аГУС после ТП, подбора органного донора, особенности иммуносупрессивной терапии, профилактики и лечения эпизодов аГУС у реципиентов ренального трансплантата.
Ключевые слова: атипичный гемолитико-уремический синдром, хроническая болезнь почек, терминальная почечная недостаточность, трансплантация почки.
ABSTRACT
Kidney transplantation (KT) until recent time was considered contraindicated to patients with end stage kidney failure due to atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) because of high risk of recurrence of the underlying disease and graft loss. However, it has now developed new approaches to prevention and treatment aHUS relapse in posttransplantation period, which significantly improved KT results in these patients. This article discusses the principles of risk assessment aHUS relapse after transplantation, the donor organ selection, features of immunosuppressive therapy, prevention and treatment of aHUS episodes in renal transplant recipients.
Key words: atypical haemolytic uraemic syndrome, chronic kidney disease, end stage kidney failure, kidney transplantation.
Введение
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) представляет собой орфанное заболевание, вызванное генетически обусловленной или приобретенной (антительной) дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента, и проявляющееся морфологически тромботиче-ской микроангиопатией (ТМА), а клинически -триадой в виде тромбоцитопении, неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии и острой почечной недостаточности [1-3]. Нередко у пациентов с аГУС развивается полиорганная недостаточность с высокой вероятностью летального исхода. Поражение почек, обусловленное комплемент-опосредованной ТМА, при отсут-
Прокопенко Е.И. 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2. Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, факультет усовершенствования врачей, кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органов. Тел.: (495)684-57-91; e-mail: [email protected]
ствии своевременно начатого специфического лечения в большинстве случаев прогрессирует до терминальной почечной недостаточности (тПН). аГУС имеет крайне неблагоприятный прогноз при «естественном» течении: 50-75% пациентов с аГУС, имеющих мутации генов фактора Н (СFH), фактора I (СFI), фактора В (СFB), С3-компонента комплемента или тромбомодулина (THBD), достигают тПН или умирают в течение 3-5 лет после первого эпизода ТМА [1]. Плазмаобмен (ПО), традиционно применявшийся для лечения пациентов с аГУС до конца 2000-х годов как единственный доступный тогда метод лечения, эффективен у части больных, но в ряде случаев при использовании ПО отмечаются плазмарези-стентность, плазмазависимость и/или серьезные нежелательные явления, в том числе у пациентов с трансплантированной почкой [4-6].
Новая эра в лечении пациентов с аГУС нача-
лась в 2011 г., когда для терапии этого жизнеу-грожающего заболевания в США и Европе был одобрен экулизумаб - препарат моноклональных антител против С5-компонента комплемента, предотвращающий образование C5a (мощного ана-филатоксина) и мембраноатакующего комплекса, вызывающего лизис клеток. Уже сейчас можно подвести первые итоги, которые свидетельствуют об улучшении исходов аГУС при использовании специфической комплемент-подавляющей терапии [7]. Экулизумаб рекомендуют как препарат первой линии детям с установленным диагнозом аГУС, семейном характере заболевания, наличии экстраренальных проявлений; в то же время у взрослых пациентов, особенно при сомнениях в диагнозе, в качестве стартового лечения может быть использована плазматерапия (инфузии свежезамороженной плазмы или, предпочтительнее, ПО), а к назначению экулизумаба существуют специальные показания [8, 9].
Тем не менее, несмотря на успехи в лечении аГУС, существует когорта пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) С5 стадии в исходе поражения почек в рамках аГУС, нуждающихся в ТП. Особенно актуальна ТП у педиатрических пациентов, поскольку диализные методы лечения не способны обеспечить условия для нормального роста и развития детей с тПН. Но если у больных с типичным ГУС (STEC ГУС), ассоциированным с шига-токсином E. coli, результаты ТП принципиально не отличаются от таковых у пациентов с другими нефропатиями [10], то у больных с аГУС риск ранней потери ренального трансплантата (РТ) был до недавнего времени значимо выше, поэтому аГУС считался даже противопоказанием к ТП [11].
Результаты трансплантации почки у пациентов с аГУС до начала применения экулизумаба и оценка риска рецидива аГУС в посттрансплантационном периоде
Результаты ТП у пациентов с тПН в исходе аГУС при отсутствии специфической профилактики нельзя назвать обнадёживающими: 5-летняя выживаемость РТ у взрослых больных с аГУС, по данным французского регистра, составила только 51%, т.е. оказалась существенно хуже по сравнению с общей популяцией реципиентов [6]. Основной причиной потери трансплантатов являются рецидивы аГУС в трансплантате, а также тромбозы магистральных сосудов трансплантированной почки. У педиатрических пациентов частота рецидивов после ТП составляет около 50% в общей группе пациентов и 80% - у больных с наиболее
неблагоприятной мутацией, затрагивающей ген СЕН [12].
Особенностью течения послеоперационного периода у реципиентов ренального трансплантата с аГУС является также достаточно высокая частота острого отторжения трансплантата, достигающая 30%, что значительно превышает данный показатель в общей популяции больных с трансплантированной почкой. К возможным причинам повышенной предрасположенности пациентов с аГУС к острому отторжению РТ можно отнести стремление клиницистов к минимизации ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина, такролиму-са) с учетом известного эффекта этих иммуносу-прессантов вызывать почечную ТМА при высокой их концентрации в крови, более высокую частоту НЬА-сенсибилизации из-за предшествующих ге-мотрансфузий, а также участие компонентов комплемента (СЗа, С5а) в активации Т-клеток и модуляции аллоиммунного ответа [6, 13].
Кроме того, у взрослых реципиентов наблюдается достаточно высокая частота смерти с функционирующим трансплантатом от сердечнососудистых катастроф, даже у молодых больных без кардиоваскулярных факторов риска [6]. Описан также случай смерти ребенка 6,5 лет, страдавшего аГУС, с хорошо функционирующим реналь-ным трансплантатом от массивного ишемического инсульта по причине стеноза крупных мозговых сосудов, обусловленного основным заболеванием [14]. Следует отметить, что недавно описанным у детей, страдающих аГУС, комплемент-опосредованным поражениям крупных сосудов с развитием мозговых инсультов, гангрены пальцев сейчас уделяется большое внимание.
Вероятно, по причине указанных выше проблем, связанных с ТП, этот вид лечения у пациентов с аГУС и тХПН применяется пока в 3 раза реже, чем гемодиализ или перитонеальный диализ [15].
Риск рецидива аГУС после ТП в значительной степени зависит от характера мутаций генов, кодирующих белки-регуляторы комплемента, а в случаях антительного аГУС - от титра антител к фактору Н. Но следует учитывать, что рецидивы в посттрансплантационном периоде могут развиваться и у тех больных, у которых не выявлены известные к настоящему времени мутации [11, 23, 24]. Наиболее высокий риск рецидива аГУС после ТП - 75-90% - имеется у пациентов с мутациями фактора Н, особенно если мутации связаны с его С-терминальным доменом или с образованием гибридного гена СЕН/СЕНЯ1 [6, 16, 17,
18]. Достаточно высокий риск возврата в трансплантате (40-80%) наблюдается у реципиентов с мутациями C3 и фактора I. При мутациях фактора B выполнено пока очень небольшое число трансплантаций, но рецидивы были отмечены практически во всех случаях [19, 20]. Понятно, почему высокая частота рецидивов аГУС после ТП отмечается при мутациях упомянутых выше плазменных факторов, синтез мутантных форм которых продолжает осуществляться печенью реципиента и в посттрансплантационном периоде. Напротив, мембранный кофакторный протеин (MCP) является связанным с мембраной белком, и его дефицит может восполняться самим донорским органом, имеющим нормальный MCP-фенотип. Поэтому частота рецидивов аГУС после ТП у пациентов с мутациями MCP относительно невысока - менее 20%, хотя нужно помнить о том, что 23% таких больных имеют также мутации циркулирующих в плазме факторов, а мультигенные нарушения повышают риск рецидива [21, 22]. Степень риска посттрансплантационного рецидива для пациентов с мутациями THBD, который существует в двух формах - и циркулирующей (плазменной), и связанной с мембраной, пока не установлена.
При аГУС, опосредованном антителами к CFH, риск рецидива после ТП зависит от титра антител, длительности их персистирования в плазме пациента и наличия дополнительных мутаций генов-регуляторов комплемента [11, 23, 24]. Низким риск можно считать только при нулевом титре анти-CFH-антител в течение длительного времени и отсутствии дополнительных мутаций. Даже при невысоком титре антител риск становится средним. А наличие любых дополнительных мутаций белков, контролирующих активность комплемента, как и высокий титр антител к CFH, обусловливает высокий риск посттрансплантационного рецидива аГУС.
Триггеры рецидива аГУС после трансплантации почки и дифференциальный диагноз ТМА de novo и рецидива аГУС в ренальном трансплантате
Известно, что рецидив аГУС после ТП обычно происходит достаточно рано - уже в первые месяцы после операции, в то же время первый в жизни пациента эпизод аГУС с поражением нативных почек может наблюдаться в подростковом и даже во взрослом возрасте. Этот факт обусловлен тем, что сама операция трансплантации и иммуносупрес-сивная терапия создают целый ряд специфических триггеров развития ТМА, как развивающейся de novo, так и в форме рецидива аГУС [6, 11, 21]. К
этим триггерам относятся смерть мозга органного донора, вызывающая воспалительный ответ с системной и локальной (в том числе в почечной ткани) активацией комплемента; ишемически-реперфузионное повреждение; применение ингибиторов кальцинейрина и mTOR-ингибиторов, обладающих эндотелиотоксическим свойством и при совместном применении - синергизмом в индуцировании рецидива аГУС после ТП; гуморальное отторжение, всегда сопровождающееся активацией комплемента; разнообразные инфекционные осложнения, прежде всего - вирусные [25-28]. При гуморальном отторжении трансплантата эндотелий является первичной мишенью анти-НЬА-антител, при этом каскад комплемента активируется в основном по классическому пути, но и активация по альтернативному пути способна усугублять эндотелиальное повреждение. Гуморальное отторжение трансплантированной почки может провоцировать развитие ТМА даже при невысокой генетической предрасположенности к аГУС [29]. Важную роль в развитии рецидива аГУС у реципиентов РТ играют инфекции, как специфичные для иммуносупрессивных пациентов - цитомегаловирусная инфекция и другие герпесвирусные инфекции, BKV-инфекция, инфекция, вызванная парвовирусом B19, так и нередко встречающиеся в общей популяции - грипп, респираторные инфекции, кишечные инфекции [11]. Инфекции провоцируют рецидив аГУС за счет системного воспалительного ответа, а также за счет непосредственного эндотелиотоксическо-го действия некоторых возбудителей.
Известно, что ТМА после ТП может развиваться de novo, а также являться рецидивом аГУС. По мнению ряда авторов, посттрансплантационный рецидив аГУС и ТМА de novo имеют общие патогенетические механизмы, важнейшим из которых является нарушение регуляции системы комплемента, но различаются по вкладу генетических факторов и триггеров. При рецидиве аГУС пациенты имеют, как правило, мутации высокого риска, а вклад триггерного фактора может быть небольшим, напротив, при ТМА, впервые развившейся после трансплантации, главная роль принадлежит мощному триггеру, а мутации обнаруживаются не всегда [17]. Концепция общности патогенеза этих состояний подтверждается обнаружением мутаций генов CFH и CFI у 30% реципиентов с посттрансплантационной системной ТМА, индуцированной ингибиторами кальцинейрина, и хорошим ответом такой ТМА на комплемент-подавляющее лечение [30, 31].
Предложены дифференциально-диагностические признаки рецидива аГУС после ТП и ТМА, развившейся de novo (таблица).
Основные признаки, отличающие рецидив аГУС от ТМА de novo, заключаются в наличии эпизода ТМА в анамнезе и более тяжелом течении с системными проявлениями и потерей трансплантата во многих случаях.
Особенности обследования пациентов с ТМА нативных почек перед включением в «лист ожидания» трансплантации почки и выбор донора
Для первичного установления диагноза аГУС и начала терапии не требуется генетическое исследование, поскольку, во-первых, оно требует слишком много времени (а клиническая ситуация в большинстве случаев требует немедленного начала лечения), в во-вторых, отрицательный результат поиска мутаций не противоречит диагнозу аГУС, так как не все мутации пока известны [7-9]. В то же время, большинством авторов пациентам с аГУС - кандидатам на ТП перед включением в «Лист ожидания» настоятельное рекомендуется генетическое исследование [6, 8, 9, 11, 22]. Целью такого исследования служит оценка риска рецидива аГУС после трансплантации и необходимости специфической профилактики. Следует особо отметить, что обследование должны пройти не только пациенты с установленным диагнозом аГУС, но и больные с ТМА, этиология которых трактовались ранее не как аГУС: пациенты с тяжелым или необычным течением STEC-ГУС, с послеродовым или индуцированным лекарствами ГУС. В этой группе могут оказаться больные с мутациями регуляторов комплемента, ассоциированных с высоким риском посттрансплантационного рецидива. Исследование должно включать выявление мутаций генов C3, CFH, CFI, CFB, MCP, выявление гибридного гена CFH/ CFHR1, скрининг на анти-CFH-антитела, а также по возможности - определение уровня факторов C3, CFH, CFI, CFB в крови и экспрессии MCP на
лейкоцитах периферической крови. Если аГУС развился на первом году жизни (и в особенности, если заболевание сопровождалось высокой про-теинурией), рекомендуется также поиск мутаций гена, кодирующего диацилглицеролкиназу е (DGKE), дефицит которой способствует развитию аГУС, хотя сам белок не имеет отношения к каскаду комплемента [32].
При выборе типа донора надо иметь в виду, что трансплантация от погибшего донора является более безопасной, хотя качество донорского органа при этом, безусловно, хуже, чем почки от живого донора. Однако трансплантация от живого неродственного донора в нашей стране запрещена законодательно, а ТП от живого родственного донора возможна только в тех случаях, когда соблюдены следующие условия: у донора не выявлены мутации генов, ответственные за развитие аГУС у реципиента; имеется возможность применять экулизумаб; пара донор/реципиент хорошо информирована о возможных рисках [4, 8, 11]. Понятно, что если возможный реципиент и родственный донор имеют общие мутации, имеется высокий риск как рецидива аГУС у реципиента, так и дебюта аГУС у донора после изъятия почки. Если никакие ассоциированные с аГУС мутации не выявлены у реципиента и потенциального родственного донора, следует также отказаться от родственной трансплантации, поскольку оценить риск для обоих участников трансплантационного процесса в этой ситуации невозможно.
Возможности комбинированной трансплантации почки и печени у пациентов с аГУС
Идея комбинированной трансплантации почки и печени у пациентов с аГУС, вызванным мутациями генов, кодирующих факторы регуляции комплемента, преимущественно синтезирующиеся в печени (CFH, CFI, CFB), состоит в том, что донорская печень будет синтезировать нормальные факторы, предотвращая рецидив аГУС. К настоящему времени выполнено более 20 комбинированных трансплантаций почки и печени у
Таблица 1
Дифференциальная диагностика ТМА у пациентов с трансплантированной почкой
Показатель ТМА de novo Рецидив аГУС
ГУС/ТМА в анамнезе Нет Да
Системность поражения Нет Характерно
Тяжесть клинической картины Умеренная Выраженная
Начало Постепенное Внезапное
Тяжесть гематологических симптомов Легкая Тяжелая
Обратимость Да Нет (потеря трансплантата)
Примечание. Адаптировано по: J. Zuber, J.M. Campisto! [8, 11]. ТМА - тромботическая микроангиопатия, аГУС - атипичный гемолитико-уремический синдром.
пациентов с аГУС и мутациями циркулирующих факторов, однако первые пять реципиентов (не получивших специфического лечения - плазмоте-рапии или экулизумаба) погибли, в том числе трое больных - от комплемент-опосредованного коа-гуляционного некроза трансплантата печени [33, 34]. Оказалось, что даже у пациентов без аГУС при трансплантации печени после реперфузии органа наблюдается выраженная активация комплемента преимущественно по альтернативному пути [35], а в условиях выраженного дефицита регуляторов комплемента развивается необратимое комплемент-опосредованное поражение трансплантированной печени, так как донорская печень не успевает выработать достаточное количество нормальных белков - регуляторов комплемента. В последующем при комбинированной трансплантации почки и печени у пациентов аГУС начали профилактически использовать плазмотера-пию, низкомолекулярные гепарины и аспирин, а позже - экулизумаб, что позволило значительно улучшить результаты таких операций [36-38]. Тем не менее, комбинированная трансплантация почки и печени при аГУС остается операцией повышенного риска, и с появлением новых возможностей профилактики рецидива аГУС после ТП круг показаний к комбинированной трансплантации значительно сузился. В настоящее время комбинированная трансплантация печени и почки может быть рекомендована как лечение второй линии отдельным пациентам с аГУС. Изолированная трансплантация печени с целью предотвращения рецидивов аГУС пациентам, имеющим сохранную функцию почек, не рекомендуется из-за того, что риск постоянной иммуносупрессив-ной терапии превышает риск применения экули-зумаба [11].
Лечение и профилактика рецидива аГУС после трансплантации почки
Пациентам с аГУС выполнять ТП без специфической профилактики можно только при низком риске рецидива, а именно: при изолированной мутации MCP (без дополнительных мутаций), при мутации DGKE, в случае нулевого титра анти-CFH-антител при антительном аГУС [8, 11]. При высоком и среднем риске рецидива необходимо проведение специфической профилактики.
В качестве профилактики ранее использовалась плазмотерапия, в ряде случаев успешно [11]. Однако лечение свежезамороженной плазмой не всегда предотвращает рецидив аГУС, нередко ТМА развивается при урежении сеансов ПО, а качество жизни страдает практически всегда из-
за необходимости сохранения постоянного сосудистого доступа и зависимости от ПО [4-6, 39]. К настоящему времени накоплен позитивный опыт профилактического опыта применения эку-лизумаба для предотвращения рецидива аГУС после ТП, позволяющий считать изолированную ренальную трансплантацию в сочетании с использованием данного препарата эффективным и безопасным методом лечения пациентов с тХПН в исходе аГУС [4, 11, 40-42]. Результаты профилактического применения экулизумаба после ТП у наиболее крупной группы пациентов с аГУС недавно были опубликованы J. Zuber и соавт.: из 9 пациентов у 8 был достигнут благоприятный исход без рецидивов заболевания [43]. Первое введение экулизумаба должно быть выполнено не позже чем за 1 ч до реперфузии трансплантированной почки, а второе - в первые сутки после ТП [43]. Однократная доза для взрослых составляет 900 мг, а у детей - рассчитывается в соответствии с массой тела. Последующие введения осуществляются 1 раз в неделю не менее 1 мес с последующим переходом на стандартный режим введения 1 раз в 2 нед (в дозе 1200 мг для взрослых) по индивидуальному плану. Оптимальная общая продолжительность применения экулизумаба после ТП пока не определена, но однозначно не рекомендуется однократное применение препарата или лечение коротким курсом [11].
Лечение уже развившегося рецидива аГУС представляет собой непростую задачу и является ургентной клинической проблемой. Ранее единственным методом лечения посттрансплантационного рецидива была плазмотерапия, но при использовании ПО далеко не всегда удается сохранить функционирующий трансплантат. Более того, на основании ретроспективного анализа группы, включавшей 44 пациента с посттрансплантационным рецидивом из французского регистра аГУС (33 получали плазмотерапию, а 11 - не получали), было показано, что проведение ПО/инфузий плазмы не улучшало выживаемость трансплантатов. Этот показатель составил через 5 лет менее 50% - как у получавших лечение свежезамороженной плазмой, так и у не получавших плазмотерапию [6]. Группой французских исследователей для лечения рецидива аГУС после ТП у пациентов с отягощенным трансплантационном анамнезом (у 9 из 13 больных в прошлом 14 трансплантатов были потеряны из-за рецидива, а 2 - из-за тромбоза сосудов) был успешно применен экулизумаб [43]. После лечения экулизумабом у всех 13 пациентов был получен полный гематологический ответ, 11
из 13 больных (84,6%) сохранили функционирующий РТ. Необходимо обратить внимание, что у 2 реципиентов, у которых трансплантат утратил функцию, было выполнено только одно введение экулизумаба. К настоящему времени появились и другие публикации, свидетельствующие об эффективности экулизумаба в лечении посттрансплантационного рецидива аГУС или аГУС de novo после ТП, в том числе - при плазморези-стентности [44-46]. Лечение посттрансплантационного рецидива аГУС экулизумабом необходимо начинать как можно раньше, поскольку даже при относительно непродолжительной задержке старта терапии (более 4 нед с начала рецидива) уже не всегда удается полностью восстановить функцию ренального трансплантата [43].
Профилактика инфекционных осложнений и принципы защиты эндотелия при трансплантации почки у пациентов с аГУС
Сочетанная терапия экулизумабом, блокирующим С5-компонент комплемента, и иммуно-супрессантами, традиционно применяющимися после ТП (ингибиторами кальцинейрина, мико-фенолатами и кортикостероидами), закономерно вызывает опасение повышения частоты инфекционных осложнений. Однако блокада С5 нарушает формирование мембраноатакующего комплекса, но не препятствует C3-зависимой опсонизации микроорганизмов, поэтому общая частота бактериальных и грибковых инфекций после ТП у пациентов с аГУС, получающих экулизумаб, не возрастает [4]. В то же время, имеется значимое повышение риска менингококкового менингита и инфекций, вызванных пневмококком и гемофиль-ной палочкой, что характерно для любых пациентов, получающих экулизумаб. Поэтому до ТП обязательна вакцинация тетравалентной вакциной против менингококка (A, C, Y, W135), а также вакцинация против пневмококковой и гемофиль-ной инфекции не только у детей, но и у взрослых пациентов [4, 47]. Некоторые авторы рекомендуют контролировать в динамике титр защитных антител против менингококка [48]. Ежедневная антибактериальная профилактика менингита у больных после ТП не используется рутинно, но ее проведение возможно у отдельных пациентов с крайне высоким риском менингококковой инфекции. Безусловно, сам реципиент и его родственники должны быть информированы о симптомах менингококкового менингита и порядке действий в случае возникновения таких симптомов.
Особое внимание следует уделять также профилактике вирусных инфекций у пациентов с
аГУС после ТП, особенно герпес-вирусных инфекций (цитомегаловирусная инфекция, простой и опоясывающий герпес, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр) и гриппа, поскольку вирусные инфекции являются важнейшим триггером ТМА. С целью предотвращения цитомегаловирус-ной инфекции применяется профилактический прием валганцикловира в течение 3-6 мес, а для профилактики гриппа - сезонная вакцинация только инактивированными вакцинами (любые живые ослабленные вакцины противопоказаны пациентам с трансплантированными органами) [49].
Для минимизации эндотелиального повреждения у пациентов с аГУС при ТП рекомендуется избегать ситуаций, потенциально способствующих поражению эндотелия: трансплантации при положительной перекрестной пробе (даже виртуальной), при наличии предсуществующих («панель-реактивных») анти-НЬА-антител, применения высоких доз ингибиторов кальцинейри-на, использования сочетания ингибиторов каль-цинейрина и шТОЯ-ингибиторов [11].
Заключение
Таким образом, ТП, до недавнего времени считавшаяся противопоказанной пациентам с аГУС, благодаря новым подходам к подбору пары донор-реципиент, оценке риска рецидива аГУС после трансплантации, профилактике и лечению рецидивов ТМА в посттрансплантационном периоде стала эффективным и относительно безопасным методом лечения тХПН у этой категории больных. Важнейшую роль в улучшении результатов ТП при аГУС играет предтрансплантацион-ное генетическое обследование потенциального реципиента и донора (если планируется трансплантация от живого родственного донора), которое позволяет адекватно оценить риск рецидива аГУС после ТП и безопасность изъятия почки у родственного донора. В случае антительного аГУС, помимо генетического обследования, при подготовке к трансплантации необходим мониторинг титра антител к фактору Н. Применение экулизумаба - препарата моноклональных антител против С5-компонента комплемента - для профилактики посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов, имеющих высокий и средний риск рецидива, а также максимально раннее начало лечения экулизумабом развившегося рецидива аГУС, при условии тщательной профилактики инфекционных осложнений и соблюдении принципов эндотелиопротекции позволяет добиться хороших показателей выживаемости реципиентов и ренальных трансплантатов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS et al. Non-en-teropathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course. Am J Kidney Dis 2004;43: 976-982. doi: 10.1053/j. ajkd.2004.02.010
2. Sullivan M, Erlic Z, Hoffmann MM et al. Epidemiological approach to identifying genetic predispositions for atypical he-molytic uremic syndrome. Ann Hum Genet 2010;74:17-26. doi: 10.1111/j.1469-1809.2009.00554.x
3. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60. doi: 10.1186/17501172-6-60
4. Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT et al. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopa-thies. Nat Rev Nephrol 2012;8(11):643-657. doi: 10.1038/ nrneph.2012.214
5. Davin JC, Buter N, Groothoff J et al. Prophylactic plasma exchange in CD46-associated atypical haemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24(9):1757-1760. doi: 10.1007/ s00467-009-1188-8
6. Le Quintrec M, Zuber J, Moulin B et al. Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. Am J Transplant 2013;13(3):663-675. doi: 10.1111/ajt.12077
7. Davin JC, van de Kar N. Advances and challenges in the management of complement-mediated thrombotic microangiopathies. Ther Adv Hematol 2015;6(4): 171-185. doi: 10.1177/2040620715577613
8. Campistol JM, Arias M, Ariceta G et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia 2015;35(5):421-447. doi: 10.1016/j.nefro.2015.07.005
9. Козловская НЛ, Прокопенко ЕИ, Эмирова ХМ, Серикова СЮ. Клинические рекомендации по диагностике и лечению атипичного гемолитико-уремического синдрома. Нефрология и диализ 2015;17(3): 242-264 [Kozlovskaya NL, Prokopenko EI, Emirova KhM, Serikova SYu. Klinicheskije rekomendacii po diagno-stike i lecheniju atipichnogo gemolitiko-uremicheskogo sindroma. Nefrologija I dializ 2015;17(3): 242-264]
10. Ferraris JR, Ramirez JA, Ruiz S et al. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: absence of recurrence after renal transplantation. Pediatr Nephrol 2002;17(10):809-814. doi: 10.1007/s00467-002-0936-9
11. Zuber J, Le Quintrec M, Morris H et al. Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. Transplant Rev(Orlando) 2013;27(4):117-125. doi: 10.1016/j.trre.2013.07.003
12. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA et al. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol2007;18(8): 2392-2400. doi: 10.1681/ASN.2006080811
13. Raedler H, Heeger PS. Complement regulation of T-cell alloimmunity. Curr Opin Organ Transplant 2011;16(1):54-60. doi: 10.1097/M0T.0b013e3283425419
14. Azukaitis K, Loirat C, Malina M et al. Macrovascular involvement in a child with atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2014; 29(7):1273-1277. doi: 10.1007/s00467-013-2713-3
15. Licht C, Ardissino G, Ariceta G et al. 1.The global aHUS registry: methodology and initial patient characteristics. BMC Nephrol 2015;16:207. doi: 10.1186/s12882-015-0195-1
16. Noris M, Caprioli J, Bresin E et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844-1859. doi: 10.2215/CJN.02210310
17. Zuber J, le Quintrec M, Sberro-Soussan R et al. New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. NatRev Nephrol 2011;7:23-35. doi: 10.1038/nrneph.2010.155
18. Venables JP, Strain L, Routledge D et al. Atypical haemolytic uraemic syndrome associated with a hybrid complement gene. PLoSMed2006;3:e431. doi: 10.1371/journal.pmed.0030431
19. Roumenina LT, Jablonski M, Hue C et al. Hyperfunctional C3 convertase leads to complement deposition on endothelial cells and contributes to atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2009; 114:2837-2845. doi: 10.1182/blood-2009-01-197640
20. Goicoechea de Jorge E, Harris CL, Esparza-Gordillo J et al. Gain-of-function mutations in complement factor B are associated with atypical hemolytic uremic syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:240-245. doi: 10.1073/pnas.0603420103
21. Bresin E, Daina E, Noris M et al. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88-99. doi: 10.2215/CJN.00050505
22. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Hemolytic uremic syndrome recurrence after renal transplantation. Pediatr Transplant 2008;12: 619-629. doi: 10.1111/j.1399-3046.2008.00910
23. Le Quintrec M, Zuber J, Noel LH et al. Anti-factor H autoantibodies in a fifth renal transplant recipient with atypical hemolytic and uremic syndrome. Am J Transplant 2009;9:1223-1229. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02586
24. Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A et al. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010; 21:2180-2187. doi: 10.1681/ ASN.2010030315
25. van Werkhoven MB, Damman J, van Dijk MC et al. Complement mediated renal inflammation induced by donor brain death: role of renal C5a-C5aR interaction. Am J Transplant 2013;13(4): 875-882. doi: 10.1111/ajt.12130
26. Blogowski W, Dolçgowska B, Salata D et al. Clinical analysis of perioperative complement activity during ischemia/ reperfusion injury following renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol2012;7(11):1843-1851. doi: 10.2215/CJN.02200312
27. Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(2):481-508. doi: 10.2215/CJN.04800908
28. Lovric S, Kielstein JT, Kayser D et al. Combination of evero-limus with calcineurin inhibitor medication resulted in post-transplant haemolytic uraemic syndrome in lung transplant recipients--a case series. Nephrol Dial Transplant 2011;26(9):3032-3038. doi: 10.1093/ndt/gfq842
29. Noone D, Al-Matrafi J, Tinckam K et al. Antibody mediated rejection associated with complement factor h-related protein 3/1 deficiency successfully treated with eculizumab. Am J Transplant 2012;12(9):2546-2553. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04124
30. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N et al. Complement mutation-associated de novo thrombotic microangiopathy following kidney transplantation. Am J Transplant 2008;8(8):1694-1701. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02297
31. Wilson CH, Brown AL, White SA et al. Successful treatment of de novo posttransplant thrombotic microangiopathy with eculizumab. Transplantation 2011;92(8):e42-43. doi: 10.1097/ TP.0b013e318230c0bd
32. Bruneau S, Néel M, Roumenina LT et al. Loss of DGK induces endothelial cell activation and death independently of complement activation. Blood 2015;125(6):1038-1046. doi: 10.1182/blood-2014-06-579953
33. Loirat C, Saland J, Bitzan M. Management of hemolytic uremic syndrome. Presse Med 2012;41(3 Pt 2):e115-135. doi: 10.1016/j.lpm.2011.11.013
34. Saland JM, Ruggenenti P, Remuzzi G; Consensus Study Group. Liver-kidney transplantation to cure atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):940-949. doi: 10.1681/ASN.2008080906
35. Koskinen AR, Tukiainen E, Arola J et al. Complement activation during liver transplantation-special emphasis on patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Am J Transplant 2011;11(9):1885-1895. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03612
36. Saland JM, Shneider BL, Bromberg JS et al. Successful split liver-kidney transplant for factor H associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:201-206. doi: 10.2215/CJN.02170508
37. Wilson C, Torpey N, Jaques B et al. Successful simultaneous liver-kidney transplant in an adult with atypical hemo-
lytic uremic syndrome associated with a mutation in complement factor H. Am J Kidney Dis 2011;58(1):109-112. doi: 10.1053/j. ajkd.2011.04.008
38. Tran H, Chaudhuri A, Concepcion W, Grimm PC. Use of eculizumab and plasma exchange in successful combined liver-kidney transplantation in a case of atypical HUS associated with complement factor H mutation. Pediatr Nephrol 2014;29(3):477-480. doi: 10.1007/s00467-013-2630-5
39. Chatelet V, Frémeaux-Bacchi V, Lobbedez T et al. Safety and long-term efficacy of eculizumab in a renal transplant patient with recurrent atypical hemolytic-uremic syndrome. Am J Transplant 2009;9(11):2644-2645. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02817
40. Zimmerhackl LB, Hofer J, Cortina G et al. Prophylactic eculizumab after renal transplantation in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2010;362(18):1746-1748. doi: 10.1056/ NEJMc1001060
41. Weitz M, Amon O, Bassler D et al. Prophylactic eculizumab prior to kidney transplantation for atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2011;26(8):1325-1329. doi: 10.1007/ s00467-011-1879-9
42. Român-Ortiz E, Mendizabal Oteiza S, Pinto S et al. Eculizumab long-term therapy for pediatric renal transplant in aHUS with CFH/CFHR1 hybrid gene. Pediatr Nephrol 2014;29(1):149-153. doi: 10.1007/s00467-013-2591-8
43. Zuber J, Le Quintrec M, Krid S et al. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome recurrence in renal transplantation. Am J Transplant 2012;12(12):3337-3354. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04252
44. Matar D, Naqvi F, Racusen LC et al. Atypical hemo-lytic uremic syndrome recurrence after kidney transplantation. Transplantation 2014;98(11):1205-1212. doi: 10.1097/ TP.0000000000000200
45. Broeders EN, Stordeur P, Rorive S, Dahan K. A 'silent', new polymorphism of factor H and apparent de novo atypical haemolytic uraemic syndrome after kidney transplantation. BMJ Case Rep 2014 Dec 23;2014. pii: bcr2014207630. doi: 10.1136/ bcr-2014-207630
46. Teixeira CI, Mota RG, Afonso BG et al. Use of Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome after renal transplantation. J Bras Nefrol 2015;37(1):127-130. doi: 10.5935/01012800.20150018
47. Struijk GH, Bouts AH, Rijkers GT et al. Meningococcal sepsis complicating eculizumab treatment despite prior vaccination. Am J Transplant 2013;13(3):819-820. doi: 10.1111/ajt.12032
48. Zlamy M, Hofer J, Elias J, Vogel U. Immunogenicity of meningococcus C vaccination in a patient with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) on eculizumab therapy. Pediatr Transplant 2012;16(6):E246-250. doi: 10.1111/j.1399-3046.2011.01585.x
49. Прокопенко ЕИ, Мойсюк ЯГ. Профилактика и лечение инфекционных осложнений у реципиентов солидных органов. В: Готье СВ, Мойсюк АГ, ред. Трансплантология. Фармакотерапия без ошибок. Е-ното, М., 2014: 257-380 [Pro-kopenko EI, Moysyuk Ya.G. Profilaktika i lechenije infektcionny'kh oslozhnenii' u retcipientov solidny'kh organov. V: Got'e SV, Moi'siuk AG, red. Transplantologija. Farmakoterapija bez oshibok. E-noto, M., 2014: 257-380]
Сведения об авторах:
Прокопенко Елена Ивановна, д.м.н.
129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2. Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, факультет усовершенствования врачей, кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органов. Тел.: (495)684-57-91; e-mail: [email protected] Elena I. Prokopenko MD PhD
Affiliations: 129110 Russia, Moscow, Shchepkin st., 61/2. M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Postgraduate Medical Faculty, Department of transplantology, nephrology and artificial organs. Phone: (495)6845791; e-mail: [email protected]
Ватазин Андрей Владимирович, д.м.н., профессор 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2. Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, факультет усовершенствования врачей, кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органов. Тел.: (495)684-54-53; e-mail: vatazin@ yandex.ru
Prof. Andrey V. Vatazin MD PhD
Affiliations: 129110 Russia, Moscow, Shchepkin st., 61/2. M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Postgraduate Medical Faculty, Department of transplantology, nephrology and artificial organs. Phone: (495)6845453; e-mail: [email protected]
Щербакова Евгения Оттовна, к.м.н.
129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2. Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, факультет усовершенствования врачей, кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органов. Тел.: (495)684-57-91; e-mail: eottovna@ yandex.ru
Evgenia O. Shcherbakova MD PhD
Affiliations: 129110 Russia, Moscow, Shchepkin st., 61/2. M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Postgraduate Medical Faculty, Department of transplantology, nephrology and artificial organs. Phone: (495)6845791; e-mail: [email protected]
Конфликт интересов:
Прокопенко Е.И. является лектором образовательной программы компании «Алексион».
Остальные авторы не имеют конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 03.05.2016 г. Принята в печать: 12.09.2016 г.
