CC BY
70
И.Р.ЯРЕК-МАРТЫНОВА, с.н.с., к.м.н., М.В.ШЕСТАКОВА, д.м.н., профессор, ЭНЦ, Москва
Применение пероральных сахароснижающих препаратов
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
Самым распространенным хроническим заболеванием, наряду с артериальной гипертонией и ожирением, является сахарный диабет (СД) 2-го типа. Заболеваемость СД 2-го типа постоянно растет, что связано с увеличением количества больных с ожирением, а также средней продолжительности жизни.
В настоящий момент известно, что возникновение СД 2-го типа является следствием сосуществования инсулинорезистентности и недостаточной выработки инсулина бета-клетками поджелудочной железы [1]. Инсулинорезис-тентность, т.е. неадекватно низкий ответ периферических тканей на физиологические количества инсулина, чаще всего возникает в результате ожирения [2]. Однако клинические наблюдения показывают, что нарушения углеводного обмена развиваются не у всех пациентов с избыточным весом, ожирением или инсулинорезистентностью. Фактором, непосредственно приводящим к развитию СД 2-го типа, является неспособность бета-клеток вырабатывать такое количество инсулина, которое может преодолеть инсулинорезистентность. В результате этого дисбаланса повышается уровень глюкозы в крови. Учитывая тот факт, что в большинстве случаев этот процесс происходит постепенно и без клинических симптомов, пациенты в течение длительного времени не подозревают о своем заболевании [3]. Однако гипергликемия, независимо от степени выраженности, оказывает неблагоприятное влияние на сосуды, приводя к развитию микро- и макроангиопатии, а также нейропатии. Бессимптомное течение заболевания приводит к тому, что при выявлении СД 2-го типа примерно у 50% больных имеются различные поздние осложнения [4]. У данной группы пациентов инфаркт миокарда и инсульт в среднем развиваются в 2—4 раза чаще, чем у их здоровых сверстников.
■ Фактором, непосредственно приводящим к развитию СД 2-го типа, является неспособность бета-клеток вырабатывать такое количество инсулина, которое может преодолеть инсулиноре-зистентность.
Терапия СД 2-го типа, как показало исследование STENO 2 [5], должна быть многофакторной и включать увеличение физической нагрузки, снижение веса, снижение гликемии, лечение гипертонии и дислипидемии. Помимо этапа профилактики нарушений углеводного обмена и комбинированной медикаментозной терапии в лечении СД 2-го типа значимую роль играет изменение образа жизни, в том числе диетотерапия и режим дозированных физических нагрузок. При избыточном весе питание должно быть низкокалорийным, с исключением легкоусвояемых углеводов, причем доля жиров в суточном рационе не должна превышать 30%, а насыщенные жиры должны составлять не более трети от всего потребляемого жира. Необходимо также снизить потребление холестерина (менее 300 мг/сут), ограничить употребление продуктов с высоким содержанием пищевых волокон, сократить прием алкоголя (менее 30 г/сут). Хороший эффект оказывает регулярная физическая нагрузка, подобранная с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента (например, ходьба в течение 1 часа, интенсивность которой увеличивается постепенно во избежание нежелательных последствий). Установлено, что регулярные физические упражнения способны снижать риск осложнений СД путем повышения чувствительности тканей к инсулину [6].
При неэффективности предшествующей терапии следующим этапом лечения СД 2-го типа является назначение одного из пероральных сахаросни-жающих препаратов (ПССП). Фармакотерапия должна воздействовать на основные патофизиологические нарушения, присущие СД 2-го типа, — дисфункцию бета-клеток и инсулинорезистентность. В настоящее время применяются препараты, корректирующие инсулинорезистентность, — бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы, а также лекарственные средства, повышающие секрецию инсулина
бета-клетками поджелудочной железы (секретого-ги), — производные сульфонилмочевины и др. Если при применении ПССП в виде моно- или комбинированной терапии не удается добиться компенсации СД, в схему лечения пациента включают инсу-линотерапию.
Препаратом первой линии у пациентов с СД 2-го типа в настоящее время является метформин. Данный препарат показан лицам, имеющим избыточную массу тела или ожирение, а также пациентам с нормальной массой тела. Препарат можно назначать как в режиме монотерапии, так и в комбинации с производными сульфонилмочевины, тиазолидин-дионами и инсулином. Бигуаниды при лечении СД 2-го типа начали применять более 50 лет назад. Однако, в связи с тем, что при приеме фенформина и буформина часто возникал лактатацидоз, производные гуанидина практически не применялись при лечении больных СД. Известно, что частота развития данного осложнения у разных препаратов различна. Единственным препаратом, разрешенным к применению во многих странах, является метформин. Са-хароснижающее действие данного препарата обусловлено несколькими механизмами действия, не связанными с секрецией инсулина бета- клетками. В присутствии инсулина метформин подавляет продукцию глюкозы печенью за счет повышения чувствительности гепатоцитов к инсулину, снижения глюконеогенеза, активизации обмена лактата, повышения синтеза гликогена и снижения гликогеноли-за. Также он уменьшает инсулинорезистентность в печени, в жировой и мышечной ткани за счет усиления и потенцирования действия инсулина, повышения сродства рецепторов к инсулину, восстановления нарушенных пострецепторных звеньев передачи сигнала, увеличения числа рецепторов к инсулину в клетках-мишенях. В результате анаэробного гликолиза метформин повышает утилизацию глюкозы и несколько замедляет абсорбцию глюкозы в кишечнике, что, в свою очередь, приводит к сглаживанию постпрандиальных пиков гликемии. Возможно, это объясняется уменьшением скорости опорожнения желудка и моторики тонкого кишечника. Также при приеме метформина происходит увеличение анаэробной утилизации глюкозы в кишечнике. С учетом перечисленных основных механизмов действия данного препарата можно говорить о том, что данный препарат обладает не сахароснижаю-щим, а антигипергликемическим, препятствующим повышению сахара крови эффектом. Метформин также положительно действует на соотношение воспалительных и противовоспалительных факторов в плазме крови. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что препарат оказывает благоприятное действие на липидный спектр крови: снижает уровень холестерина липопротеи-
дов низкой и очень низкой плотности, триглицери-дов, увеличивает уровень антиатерогенной липид-ной фракции — холестерина липопротеидов высокой плотности.
На фоне приема метформина не происходит дополнительный выброс эндогенного инсулина. Концентрация триглицеридов в плазме в среднем снижается на 10—20%. Достоверное снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП, вероятно, происходит за счет уменьшения их биосинтеза в кишечнике и печени. Метформин уменьшает концентрации хиломикронов и остатков хи-ломикронов после еды и несколько повышает концентрации холестерина ЛПВП. Также имеются данные о его благоприятном влиянии на ряд показателей системы гемостаза, в частности на уменьшение содержания тканевого ингибитора активатора плаз-миногена 1, что ведет к уменьшению протромботи-ческого потенциала крови [7].
Так как у пациентов с СД, по сравнению с лицами, не страдающими данный патологией, повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, важно то, что метформин обладает кардио- и вазо-протекторными свойствами. Препарат способен корригировать имеющуюся у больных СД 2-го типа эн-дотелиальную дисфункцию за счет положительного влияния на функцию эндотелия. В 20-летнем британском исследовании по лечению СД (UKPDS) показано, что в группе лиц с избыточной массой тела или ожирением применение метфор-мина позволило достоверно снизить уровень смертности, обусловленной СД, на 42%, риск развития инфаркта миокарда — на 39%, церебрального инсульта — на 41%, развития осложнений СД — на 32%. Кроме того, его применение снизило частоту приступов стенокардии [8]. Учитывая полученные данные, в 2006 г. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) разработали рекомендации «Согласованный международный алгоритм по начальной и поддерживающей терапии сахарного диабета 2-го типа». В документе подчеркивается тот факт, что метформин является первым препаратом, который необходимо назначать сразу после постановки диагноза СД 2-го типа.
Кроме того, результаты плацебо-контролируе-мого сравнительного исследования по профилактике СД 2-го типа (DPP) показали, что применение
■ Метформин оказывает благоприятное действие на липидный спектр крови: снижает уровень холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, увеличивает уровень антиатерогенной липид-ной фракции — холестерина липопротеидов высокой плотности.
метформина по сравнению с плацебо снизило частоту перехода нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) в СД 2-го типа на 31%. При этом интенсивное изменение образа жизни, 150-минутные еженедельные тренировки в тренажерном зале, соблюдение диеты в течение минимум 3 лет снизили риск перехода НТГ в СД 2-го типа еще более эффективно — на 58%. Таким образом, мет-формин способен отсрочить развитие СД 2-го типа, но целесообразность его широкого применения для профилактики развития этой патологии требует дальнейшего изучения.
Как и любой другой препарат, метформин необходимо назначать с учетом противопоказаний, при которых существует повышенный риск развития гипоксических состояний, а именно тяжелой острой или хронической сердечной, легочной, печеночной или почечной недостаточности. Применение метформина ограничено при фракции систолического выброса ниже 40%, скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин, повышении показателей печеночных ферментов в 3 раза выше нормы, наличии цирроза печени. Препарат также противопоказан лицам, злоупотребляющим алкоголем. Риск развития лактата-цидоза крайне низок и составляет менее одного случая на 100 000 леченых пациентов. При назначении метформина с учетом противопоказаний лактата-цидоз практически не встречается.
Важной группой ПССП, часто используемой в терапии СД 2-го типа, являются производные сульфо-нилмочевины (ПСМ). Основной механизм их действия заключается в стимуляции секреции инсулина, особенно в присутствии глюкозы. ПСМ воздействуют на бета-клетки поджелудочной железы, в частности связываясь и закрывая К- АТФ- зависимые каналы клеточной мембраны. В результате этого происходит деполяризация клеточной мембраны, открытие Са2+ каналов, приток Са2+ и экзоцитоз инсулина из гранул. Важно отметить, что АТФ- зависимые К+— каналы находятся не только в поджелудочной железе, но и в миокарде, гладкой мускулатуре, нейронах и клетках эпителия. Поэтому для ПСМ чрезвычайно важной характеристикой является специфичность связывания с рецепторами, расположенными именно на поверхности бета-клеток поджелудочной железы. Экстрапанкреатические эффекты ПСМ убедительно не доказаны и, скорее всего, связаны с уменьшением глюкозотоксичности за счет стимуляции выработки инсулина. Лечение ПСМ, как правило, начинают с максимально низких доз, при необходимости постепенно увеличивая их 1 раз в
■ Побочными эффектами применения препаратов сульфонил-мочевины являются гипогликемия, прибавка массы тела, кожная сыпь, зуд, желудочно-кишечные расстройства, нарушения состава крови, гипонатриемия, гепатотоксичность.
5—7 дней до получения желаемого уровня гликемии. Пациентам с выраженной глюкозотоксичнос-тью лечение можно сразу начинать с максимальной дозы, в дальнейшем, при необходимости, снижая ее по мере уменьшения уровня глюкозы крови. Препараты сульфонилмочевины 3-го поколения (глиме-пирид и гликлазид) селективно блокируют только калиевые каналы бета-клеток поджелудочной железы. Поэтому пациентов, получающих эти сахароснижа-ющие препараты, на фоне острого коронарного синдрома не обязательно переводить на инсулин.
Побочными эффектами применения препаратов сульфонилмочевины являются гипогликемия, прибавка массы тела, кожная сыпь, зуд, желудочно-кишечные расстройства, нарушения состава крови, гипонатриемия, гепатоток-сичность.
Среди ПСМ в настоящее время широко используются глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид. Они обладают сходным механизмом действия, но при этом каждый из них имеет свои особенности фармакокинетики и фармакодинами-ки и ряд дополнительных фармакологических свойств, которые необходимо учитывать при проведении лечения больных СД 2-го типа. Наиболее эффективным препаратом является глибенкламид, который используется в клинической практике около 40 лет. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в два неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Глибенкламид оказывает наиболее выраженное сахароснижающее действие. Его выпускают в двух формах: немикронизированной и микрони-зированной. Немикронизированная форма глибен-кламида является препаратом выбора при лечении больных СД 2-го типа при неэффективности других ПСМ. Для достижения оптимального эффекта необходимо постепенно подбирать наиболее эффективную (и при этом минимальную) дозировку. Длительность сахароснижающего эффекта всех форм гли-бенкламида составляет 24 ч. Биодоступность этой формы глибенкламида составляет всего 24—69%, а максимальная концентрация в крови достигается через 4—6 часов после приема. Суточную дозу (2,5— 20 мг) назначают в 2 приема за 30—40 мин до еды. Глибенкламид обладает максимальным сродством к АТФ-зависимым К-каналам р-клеток, поэтому оказывает выраженный сахароснижающий эффект. В ряде случаев такой эффект может привести к гипогликемии в ночное время, в случае пропуска очеред-
ного приема пищи, недостаточного количества пищи или неадекватности физических нагрузок, что наиболее опасно у лиц пожилого и старческого возраста. Отмечено, что гипогликемические эпизоды чаще возникают у больных СД 2-го типа, получавших глибенкламид, по сравнению с больными, которые получали другие ПСМ (глимепирид, гликла-зид). Микронизированные формы глибенкламида отличаются значительно большей биодоступностью и эффективностью по сравнению с немикрони-зированной формой, несмотря на меньшую дозу. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание, поэтому препарат рекомендуется принимать непосредственно перед приемом пищи. Максимальная концентрация микронизированных форм глибенкламида достигается через 1,7 ч (1,75 мг) и 2,5 ч (3,5 мг).
В то же время препараты сульфонилмочевины 2-го поколения, в том числе глибенкламид, из-за стимуляции позднего пика секреции инсулина, вызывают чувство голода и ведут к прибавке массы тела. Было замечено, что у пациентов с СД 2-го типа, получавших препараты сульфонилмочевины 1-го и 2-го поколения, инфаркт миокарда происходил чаще и протекал тяжелее в связи с их влиянием на калиевые каналы, находящиеся в кардиомиоцитах и сосудах. Поэтому в момент сердечной катастрофы необходимо отменить глибенкламид и назначить инсулин.
Арсенал сахароснижающих препаратов, применяемых при лечении СД 2-го типа, достаточно велик и продолжает пополняться. Помимо производных сульфонилмочевины и бигуанида, сюда входят сек-ретогены — производные аминокислот, сенситайзе-ры инсулина — тиазолидиндионы, ингибиторы аль-фа-глюкозидазы, миметики инкретина и инсулины.
Опираясь на данные исследований, доказывающих важную роль аминокислот в процессе секреции инсулина бета-клетками непосредственно в процессе еды, было начато изучение сахароснижаю-щей активности аналогов фенилаланина, бензоевой кислоты, в результате чего был синтезирован натег-линид и репаглинид.
Секреция инсулина, стимулируемая натеглини-дом и репаглинидом, близка к физиологической ранней фазе секреции гормона у здоровых лиц после приема пищи, что приводит к эффективному снижению «пиков» концентрации глюкозы в пост-прандиальном периоде. Они оказывают быстрый и кратковременный эффект на секрецию инсулина, предупреждая, таким образом, резкое повышение гликемии после еды. При пропуске приема пищи эти препараты не применяют. Данные препараты не вступают во взаимодействие с распространенными
лекарственными средствами и не аккумулируются в организме.
Еще одним прандиальным регулятором является акарбоза. Она действует в верхнем отделе тонкого кишечника, где обратимо блокирует альфа-глюко-зидазы (глюкоамилазу, сахаразу, мальтазу) и тем самым препятствует ферментативному расщеплению поли- и олигосахаридов. Это предупреждает всасывание моносахаридов (глюкозы) и способствует снижению уровня сахара крови, повышающегося после еды. Ингибирование альфа-глюкозидазы акарбозой происходит по принципу конкуренции за активный центр фермента, расположенного на поверхности микроворсинок тонкого кишечника. Предотвращая повышение уровня гликемии после приема пищи, препарат достоверно снижает уровень инсулина в крови, что способствует улучшению качества метаболической компенсации, о чем свидетельствует снижение уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с). Применения акарбозы в качестве единственного перорального антидиабетического средства достаточно для того, чтобы существенно улучшить метаболические нарушения у больных СД 2-го типа, которые не компенсируются лишь одной диетой. Преимуществом акарбозы также является то, что она не вызывает гипогликемии при монотерапии. Во время лечения данным препаратом следует ограничить потребление углеводов. Вследствие нарушения диетических рекомендаций на фоне лечения могут возникнуть метеоризм и диарея, отражающие фармакологическое действие препарата. Акарбоза не всасывается и, соответственно, не оказывает системных эффектов.
Акарбозу можно комбинировать с другими саха-роснижающими средствами. При этом следует знать, что она усиливает сахароснижающее действие других применяемых пероральных препаратов, что требует уменьшения их дозы. В противном случае может развиться гипогликемия, которую можно купировать только приемом чистой глюкозы, так как на фоне лечения акарбозой прием сложных углеводов будет неэффективным.
Эффективность акарбозы значительно снижается при совместном применении с антацидами, сорбентами, а также ферментами, улучшающими процесс пищеварения.
Тиазолидиндионы являются высокоаффинными агонистами ядерных рецепторов в жировой и мышечной ткани, активируемыми пролифератором пероксисом типа гамма (PPAR-Y). При их активации изменяется транскрипция генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. В результате периферические ткани организма эффективнее отвечают на эндогенный инсулин. В настоящее время применяются два лекарственных средства из этой группы — пиоглитазон и росиглитазон.
Механизм действия тиазолидиндионов, как и метформина, основан на повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Снижение инсулинорезистентности на фоне применения тиазолидиндионов, вероятно, происходит за счет повышения синтеза транспортеров глюкозы; при этом увеличивается транспорт глюкозы внутрь адипоцитов и миоцитов, где активируются процессы синтеза гликогена и гликолиза. Очевидно, что тиазолидиндионы действуют лишь при наличии инсулина; то есть они, как и метфор-мин, помогают инсулину оказывать действие на ткани организма. Следует отметить, что по сравнению с метформином тиазолидиндионы значительно больше снижают инсулинорезистентность тканей, но незначительно подавляют глюконеоге-нез в печени.
Препараты этой группы блокируют липолиз, что приводит к снижению количества свободных жирных кислот в крови; влияют на перераспределение жировой ткани из абдоминальной области в подкожную, снижают уровни триглицеридов, повышают концентрацию липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
Тиазолидиндионы хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и почти полностью связываются с белками плазмы. Максимальная концентрация пиоглитазона в крови достигается через 2—4 ч, росиглитазона — через 1 ч. Тиазолидиндионы мета-болизируются в печени, при этом у пиоглитазона происходит формирование активных метаболитов, за счет чего обеспечивается большая продолжительность действия. При легкой и средней степени почечной недостаточности росиглитазон можно назначать без корректировки дозы, несмотря на то что он выводится преимущественно почками.
Наиболее рационально использовать тиазоли-диндионы в сочетании с метформином, если монотерапия метформином не принесла успеха, либо в сочетании с ПСМ, если применение метформина неэффективно или противопоказано данному пациенту (например, в связи с почечной недостаточностью). В ходе недавно проведенных исследований было показано, что при совместном использовании тиазолидиндионов и инсулина существенно увеличивается вероятность задержки жидкости в организме. В связи с этим данную комбинацию препаратов следует с осторожностью назначать пациентам из группы риска по развитию сердечной недостаточности.
Тиазолидиндионы могут успешно сочетаться с лекарственными средствами, нарушающими всасывание углеводов в кишечнике (ингибиторами а-глюкозидазы).
Применение росиглитазона одновременно с препаратом сульфонилмочевины вызывает увеличе-
ние массы тела в среднем на 2 кг за 24 недели. При назначении этого препарата вместе с инсулином масса тела больного через 6 месяцев лечения увеличивается на 4—5 кг (в зависимости от дозы тиазоли-диндиона), а при проведении одной инсулинотера-пии — на 1 кг. Причины этого эффекта не вполне ясны. Определенную роль может играть тот факт, что нормализация уровня глюкозы крови и снижение глюкозурии увеличивают реальную калорийность пищи, что приводит к увеличению массы тела. Результаты ряда проведенных исследований указывают на то, что при лечении тиазолидиндионами происходит перераспределение жировой ткани. Количество подкожного жира и масса тела увеличиваются, однако объем висцеральной жировой ткани уменьшается.
Еще одной возможной причиной увеличения массы тела может быть задержка жидкости, развивающаяся на фоне приема тиазолидиндионов. На фоне монотерапии этими препаратами задержка жидкости у здоровых добровольцев составляет примерно 1,8 мл/кг.
В случае, если у больного имеется СН 1-11 функциональных классов по NYHA, лечение тиазолидин-дионами следует начинать с минимальных дозировок: для росиглитазона — 2 мг, для пиоглитазона — 15 мг. Последующее увеличение дозировок должно проходить под контролем массы тела и симптомов СН. При этом необходимо иметь в виду, что для развития этих признаков требуется больше времени, чем для изменения уровня гликозилированного гемоглобина.
Не следует назначать терапию тиазолидиндио-нами больным с СН Ш—ТС функциональных классов по NYHA [9].
Первым препаратом класса миметиков инкрети-на является эксенатид. Он имитирует эффекты природного гормона инкретина человека ГПП-1 (глю-кагоноподобного пептида -1), выделяемого во время приема пищи. К эффектам препарата относятся глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина, подавление выброса глюкагона после еды, замедление скорости абсорбции питательных веществ в кровь и снижение потребления пищи, что приводит к потере веса у больных СД 2-го типа.
Клиническая эффективность эксенатида была доказана в ходе длительных плацебо-контролируе-мых исследований и в сравнительных исследованиях, в которых применялись активные компоненты — инсулин гларгин и бифазный инсулин аспарт. В результате плацебо-контролируемых исследований было отмечено достоверное снижение уровня НЬА1с и массы тела у группы пациентов, принимающих эксенатид.
В результате нескольких сравнительных исследований эффективности терапии эксенатидом по
сравнению с инсулином гларгин было продемонстрировано достоверное снижение уровня НЬА1с в обеих группах пациентов. Однако применение эк-сенатида вызвало достоверное снижение массы тела, в то время как в группе пациентов, принимавших инсулин, она увеличилась. Также было показано, что проведение терапии эксенатидом в течение 1 года, по сравнению с применением инсулина гларгин, заметно улучшает некоторые показатели функции р-клеток и снижает риск развития гипогликемии [10].
Проведение монотерапии одним из ПССП дает положительные результаты на непродолжительный период и обычно эффективно в первые 5—6 лет заболевания. В дальнейшем возникает необходимость комбинировать два и более препаратов с различным механизмом действия. Так, результаты UKPDS показали, что через 3 года после начала лечения на фоне терапии диетой и монотерапии ПССП уровень НЬА1с менее 7% достигается только у 50% больных, а спустя 9 лет — только у 25%. Для достижения компенсации СД в дальнейшем необходимо назначать комбинированную терапию. В клинической практике применяют комбинации из препаратов разных групп, дополняющих друг друга по механизму действия. Комбинированная фармакотерапия по сравнению с монотерапией ПССП способна снизить содержание НЬА1с на 2—2,5%.
Существенные преимущества перед монотерапией имеет комбинированная терапия сульфонил-мочевиной и метформином, в связи с чем были созданы формы препарата, содержащего оба компонента. Одним из них является глюкованс, обеспечивающий патогенетический подход к лечению СД 2-го типа. Глюкованс представляет собой комбинацию метформина 500 мг и глибенкламида 2,5 мг или 5 мг в одной таблетке. В отличие от похожей комбинации в другом препарате (глибомете) в глюковансе глибенкламид содержится в микро-низированной форме, а уникальная система доставки частиц глибенкламида разного размера способствует его быстрому поступлению после еды. Таким образом, пик концентрации глибенкламида в плазме наступает раньше, что позволяет принимать препарат вместе с едой. Следует отметить, что биодоступность глюкованса идентична свободной комбинации обоих компонентов, фар-макокинетика метформина неизменна, но пик концентрации глибенкламида наступает раньше, что является преимуществом препарата. В ходе клинических исследований было доказано синер-гическое действие компонентов, их высокая эффективность по сравнению с монотерапией или другой комбинацией пероральных сахароснижаю-щих средств. Несмотря на то что в состав глюко-ванса входят меньшие дозы метформина и глибен-
пг« медицинский
М C совет,,,:, »¡2009
кламида, чем назначаемые при монотерапии этими препаратами, он лучше компенсирует углеводный обмен. Применение таких малых доз позволяет обеспечить безопасность и высокую эффективность препарата. Низкая доза глибенкламида в глюковансе обеспечивает меньшее воздействие на бета-клетки, снижает риск возникновения гипогликемии и частоту развития острых и хронических осложнений при терапии СД 2-го типа. Следует отметить, что данная форма препарата удобна для пациента, хорошо переносится и воздействует на оба дефекта СД 2-го типа сразу. Показания для назначения глюкованса могут быть как первичными, так и вторичными. К первичным показаниям к назначению глюкованса относятся поздняя диагностика диабета; изначально агрессивное течение диабета; наличие относительных противопоказаний к применению ПССП. Вторичными показаниями для назначения глюкованса являются неэффективность высших доз монотерапии; вторичная резистентность к препаратам сульфонилмочеви-ны у лиц с сохраненной секрецией инсулина; противопоказания к применению высших доз мет-формина в виде монотерапии.
В связи с появлением новых групп препаратов для лечения СД 2-го типа, а также получением данных клинических исследований уже применяемых лекарственных средств и их комбинаций, часто воз-
никает необходимость пересмотра существующих схем лечения. Американская диабетическая ассоциация (ADA) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) 22 октября 2008 г. опубликовала обновленный консенсус по ведению пациентов с СД 2-го типа.
Новое заявление вносит поправки в алгоритм медикаментозной терапии СД 2-го типа, который был опубликован ADA и EASD в августе 2006 г. Обновления потребовались в связи с появлением новых средств для борьбы с диабетом, а также новых доказательств и более обширных клинических данных для оценки обоснованности их применения.
Наиболее существенными изменениями, внесенными в алгоритм, являются рекомендации по отказу от назначения росиглитазона; а также разделение алгоритмов на основной, включающий в качестве второго шага добавление к метформину сульфонилмочевины или инсулина, и альтернативный, включающий в качестве второго шага применение экзенатида или пиоглитазона. Альтернативный вариант рекомендован к использованию «в отдельных случаях».
В совместном заявлении предложены следующие основные принципы для управления гликемией. ■ Если ранее лечение впервые выявленного СД 2-го типа обычно начиналось с нелекарственных мето-
дов, предлагаемый подход включает модификацию образа жизни и назначение метформина.
■ Важнейшей терапевтической целью при ведении СД 2-го типа является достижение значений гликемии, близких к нормальным (НЬА1с < 7,0%).
■ Если с помощью терапии первой линии не удается достичь или поддерживать целевые уровни гликемии, другие классы препаратов или режимы терапии должны быть добавлены без промедления.
■ Пациентам, у которых все вышеперечисленное не привело к достижению терапевтических целей, рекомендуется раннее назначение инсулинотерапии.
Для большинства пациентов предлагается так называемый 1-й вариант алгоритма, включающий проведение мероприятий с наиболее доказанной эффективностью и наилучшим соотношением «цена/эффект».
При использовании этого варианта на первом этапе убеждают пациента в необходимости изменить образ жизни и назначают метформин, так как он эффективен, не влияет на массу тела, не вызывает гипогликемию, хорошо переносится и доступен по цене. Изменение образа жизни способствует улучшению уровня гликемии, артериального давления, липидно-го профиля, а также снижению массы тела или, по меньшей мере, предотвращает ее прибавку. При хорошей переносимости метформин титруют до максимально эффективной дозы в течение 1—2 месяцев.
На втором этапе назначают еще один препарат, например, инсулин или препараты сульфонилмоче-вины. Решение о добавлении второго препарата должно быть принято в течение 2—3 месяцев после начала терапии или в любое время, если не удается достичь целевого уровня НЬА1с, в случае плохой переносимости метформина, а также при наличии противопоказаний к его назначению. Для пациентов с уровнем НЬА1с более 8,5%, а также для пациентов с симптомами гипергликемии предпочтительно назначение инсулина (длительного или средней продолжительности действия).
На третьем этапе производят дальнейшую коррекцию лечения: начинают либо увеличивают интенсивность инсулинотерапии, которая может включать инсулин короткого или ультракороткого действия для контроля постпрандиальной гликемии.
На этом этапе отменяют секретагоги инсулина (препараты сульфонилмочевины или глиниды) или постепенно уменьшают их дозу вплоть до отмены.
Второй вариант алгоритма содержит рекомендации по применению менее изученных препаратов, которые могут иметь преимущество в некоторых ситуациях, например у пациентов, работающих на опасных работах, что делает очень нежелательным возникновение гипогликемий. У таких пациентов на втором этапе может рассматриваться назначение экзенатида или пиоглитазона, однако не рекомендуется применять росиглитазон.
Экзенатид можно назначить пациентам, имеющим близкий к целевому (< 8,0%) уровень гликиро-ванного гемоглобина и которым необходимо снизить вес. Если это не приведет к достижению целевого уровня гликированного гемоглобина либо будет плохо переноситься пациентом, эффективным может оказаться добавление препарата сульфонил-мочевины. Также можно прекратить использование второго варианта алгоритма и добавить к лечению базальный инсулин.
Несмотря на то что агонисты амилина, ингибиторы альфа-глюкозидазы, глиниды и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 не включены в список предпочтительных агентов, у отдельных пациентов эти классы препаратов могут иметь преимущество. Но по сравнению с препаратами, рекомендованными в 1-м и 2-м вариантах алгоритма, их сахаросни-жающая эффективность эквивалентна или ниже, они относительно дороги, а клинических данных по их применению немного.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes. Diabetologia. 2003 Jan; 46(1): 3—19. Epub 2003 Jan 11. Review
2. Haffner S.M., D'Agostino R.B. Jr, Festa A. Low Insulin Sensitivity (Si = 0) in Diabetic and Nondiabetic Subjects in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study: Is it associated with components of the metabolic syndrome and nontraditional risk factors? Diabetes Care, 2003; 26: 2796—2803.
3. Weyer C., Bogardus C., Mott D.M., Pratley R.E. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1999 Sep; 104(6): 787—94.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet.1998, 352, 837—853.
5. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et. al.: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. NEJM 2003, 348: 383—393.
6. Castaneda C., Layne J.E., Munoz-Orians L. etal. A randomized controlled trial of resistance exercise training to improve glycemic control in older adults with type 2 diabetes. Diabetes Care-2002: 25(12): 2335—2341.
7. Klip A., Leiter L.A. Cellular mechanism of action of metformin. Diabetes Care 1990: 13 (6): 696—704.
8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet.1998, 352, 837—853.
9. Masoudi F.A., Inzucchi S.E., Wang Y. Thiazolidinediones, Metformin, and Outcomes in Older Patients With Diabetes and Heart Failure An Observational Study. Circulation 2005; 111: 583—90.
10. Heine R.J., Van Gaal L.F., Johns D., Mihm M., et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2005; 143(8): 559—569.
