CC BY
309
ТОЧКА ЗРЕНИЯ
ПРИМЕНЕНИЕ ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С АРИТМИЯМИ СЕРДЦА
А.О. Малыгин, В.Л. Дощицин*
Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ.
121359, Москва, ул. маршала Тимошенко, 15
Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для лечения больных с аритмиями сердца
А.О. Малыгин, В.Л. Дощицин*
Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ. 121359, Москва, ул. маршала Тимошенко, 1 5
Имеются доказательства эффективного антиаритмического действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот у больных с рецидивирующей фибрилляцией предсердий и желудочковыми аритмиями. При этом доказано положительное влияние на риск внезапной аритмической смерти и общую смертность больных, переносящих инфаркт миокарда, и больных, имеющих хроническую сердечную недостаточность.
Ключевые слова: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, аритмии, фибрилляция предсердий, атеросклероз.
РФК 2013;9(1):56-61
The use of omega-3 fatty acids for the treatment of patients with cardiac arrhythmias
A.O. Malygin, V.L. Doshchitsin*
Central Clinical Hospital and Outpatient Clinic of the President of the Russian Federation. Timoshenko ul. 15, Moscow, 121359 Russia
Antiarrhythmic effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids (w-3 PUFA), eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in patients with recurrent atrial fibrillation and ventricular arrhythmias had been proven. The positive effect of the w-3 PUFA on the risk of sudden arrhythmic death and overall mortality in the patients after myocardial infarction and patients with chronic heart failure had been also proven.
Key words: omega-3 polyunsaturated fatty acids, arrhythmia, atrial fibrillation, atherosclerosis.
Rational Pharmacother. Card. 2013;9(1):56-61
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): vlad.dos@mail.ru
Введение
Нарушения ритма сердца являются одной из основных проблем современной кардиологии, играя важную роль в развитии и течении сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее важные вопросы арит-мологии - внезапная аритмическая смерть и фибрилляция предсердий. Внезапная аритмическая смерть в структуре общей смертности составляет около 13%, а в структуре смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) достигает 50% [1]. Фибрилляция предсердий играет важную роль в развитии декомпенсации хронической сердечной недостаточности, инсульта. Несмотря на то, что существует большое количество ан-тиаритмических препаратов различных классов, все они обладают теми или иными недостатками, основные из которых - ограниченная эффективность и высокий риск возникновения различных побочных эффектов, что значительно ограничивает возможность их применения. В этой связи весьма актуальна разработка новых схем лечения, которые бы позволили повысить его эффективность, снизить вероятность побочных эффектов. В литературе имеются данные о возможности использования для этих целей омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ю-3ПНЖК).
Сведения об авторах:
Малыгин Андрей Олегович — врач отделения нарушений ритма сердца ЦКБ с поликлиникой УДП РФ Дощицин Владимир Леонидович — д.м.н. профессор, научный руководитель по терапии ЦКБ с поликлиникой УДП РФ
Хорошо известно, что содержащиеся в продуктах из морских рыб и животных Ю-3ПНЖК могут оказывать благотворное действие на развитие атеросклероза [2,3]. Благотворное влияние этих веществ на гипер-триглицеридемию [4] и риск тромбозов [5] могут частично объяснить их позитивный эффект на течение сердечно-сосудистых заболеваний. Было показано, что это действие обусловлено, главным образом, их положительным влиянием на мембраны кардиомиоцитов и ан-тиаритмическими эффектами [6].
Интерес к Ю-3ПНЖК вырос в 80-х годах, когда в результате исследований датских ученых Dyerberg J. и Bang H. [7] было установлено, что крайне низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз и ИБС, артериальная гипертензия) у жителей Гренландии объясняется, скорее всего, потреблением большого количества морских животных и рыб с высоким содержанием Ю-3ПНЖК. Ученые обнаружили, что в плазме крови жителей Гренландии, по сравнению с датчанами, определяется высокая концентрация эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при низком содержании линолевой и арахидоновой кислот. Эти данные были подтверждены результатами эпидемиологических обследований населения прибрежных районов Японии, Нидерландов и ряда других стран [8,9].
Механизмы действия
Для объяснения антиаритмического эффекта Ю-3ПНЖК предлагаются следующие основные механизмы действия:
• влияние ю-ЗПНЖК на метаболизм эйкозаноидов;
• влияние ю-ЗПНЖК на мембранные фосфолипиды;
• прямое влияние ю-ЗПНЖК на состав неэстерифи-цированных жирных кислот в миокарде;
• влияние ю-ЗПНЖК на инозитольный цикл и сигнальную систему клетки;
• влияние ю-ЗПНЖК на ионные каналы;
• влияние на ферменты;
• влияние на рецепторы.
Большинство исследователей сходятся во мнении, что антиаритмический эффект ю-ЗПНЖК является результатом взаимодействия двух и более механизмов, но последовательность их включения не установлена. Эффекты ю-ЗПНЖК более убедительно объясняются их влиянием на метаболизм эйкозаноидов, но очевидно также и существование других факторов, вмешивающихся на том или ином этапе. Омега-ЗПНЖК модифицируют так много различных факторов, что невозможно приписать все благоприятные эффекты лишь одному механизму действия [10].
Влияние Ш-3ПНЖК на метаболизм эйкозаноидов
Линолевая кислота - представитель семейства ю-6ПНЖК и предшественник арахидоновой кислоты, несомненно, является доминирующим предшественником синтеза эйкозаноидов в пище. В большинстве исследований связи между потреблением рыбьего жира и заболеваниями сердца была продемонстрирована конкуренция между арахидоновой кислотой и ю-ЗПНЖК за то, чтобы стать субстратом в синтезе эйкозаноидов. Когда с пищей в организм попадают эйкоза-пентаеновая и докозагексаеновая кислоты, они конкурируют с арахидоновой кислотой. Снижение содержания арахидоновой кислоты в мембране может повлечь изменения в синтезе эйкозаноидов и зависящих от них клеточных функций. Уменьшение отношения арахидоновой кислоты к эйкозапентаеновой кислоте сдвигает синтез эйкозаноидов в сторону нарастания количества тромбоксана А3 и простагландина I3 за счет уменьшения синтеза тромбоксана А2 и простагландина I2, соответственно. Такой сдвиг снижает риск фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти [11]. Риск желудочковой аритмии, вызванной ишемией миокарда, прямо пропорционален балансу между тромбоксаном А2 и простагландином I2. Coker S. и Parrat J. обнаружили, что тромбоксан А высвобождается в качестве раннего ответа на окклюзию, тогда как простагландин I2 выделялся после наступления ишемии [12]. Препараты, блокирующие рецепторы тромбоксана А2, уменьшают частоту ишемической и реперфузионной аритмий. При повышении активности простагландина I2 в тканях частота и тяжесть обеих видов аритмий уменьшается. Charnock J. и соавт. продемонстрировали, что соотношение арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кис-
лоты и докозагексаеновой кислоты в фосфолипидах миокарда может быть изменено под воздействием жирных кислот, что в свою очередь ведет к сдвигу баланса между уровнями простагландина 12 и Ю-3ПНЖК [13]. Омега-3ПНЖК сдвигают баланс в сторону предотвращения нарушений сердечного ритма.
Влияние Ш-3ПНЖК на мембранные фосфолипиды
Принято считать, что изменения липидного состава биологических мембран приводит к изменению их функций. Это справедливо и в отношении мембраны кардиомиоцитов (сарколеммы) [14]. Сарколемма клеток сердца играет важную роль в регуляции движения ионов в клетку и из нее. Рецепторы, участвующие в передаче клеточных сигналов, переносчики и ферменты встроены в липидный бислой мембраны, и любые изменения состава жирных кислот в мембране могут повлиять на ее функции. Влияние пищевых липидов на функцию мембран кардиомиоцитов было продемонстрировано в клинических исследованиях и в экспериментах на животных [15]. Было предположено, что развитие аритмии связано с вызванными диетой изменениями в составе жирных кислот мембран мышечных клеток сердца [16]. На!^ Н. и соавт. наблюдали, что изменения состава жирных кислот среды, в которой культивировали кардиомиоциты, привели к изменению их функции [17]. Изменения состава сердечных фосфолипидов и неэстерифицированных жирных кислот, достигнутые путем замены пищевых жирных кислот на Ю-3ПНЖК, неоднократно демонстрировали антиаритмический эффект [13, 18, 19].
Прямое влияние Ш-3ПНЖК на состав неэстерифицироанных жирных кислот в миокарде
Согласно одной из первых гипотез при остром инфаркте миокарда происходит мобилизация липидов из жировой ткани, приводящая к повышению уровня свободных жирных кислот в плазме и клетках миокарда, в результате чего индуцируются аритмии [20]. Предполагалось, что избыток свободных жирных кислот ока -зывает аритмогенный эффект и может усугублять ишемическое повреждение. В нормальных условиях уровень неэстерифицированных жирных кислот в тканях очень низок. Большая часть жирных кислот окисляется в митохондриях для получения энергии, а остаток эсте-рифицируется и запасается в виде триацилглицерина и фосфолипидов [21]. После приема пищи предпочтительным источником энергии для окислительного процесса в миокарде является глюкоза. В условиях голодания источником энергии становятся неэстерифици-рованные жирные кислоты. Во время ишемии, когда часть миокарда переходит на анаэробный обмен, окисление жирных кислот нарушается, и начинают накапливаться неокисленные неэстерифицированные
жирные кислоты. Накопление неэстерифицирован-ных жирных кислот оказывает токсическое действие на сердце и может индуцировать аритмии [22].
Влияние Ш-3ПНЖК на инозитольный цикл и сигнальную систему клетки
Важным аспектом метаболизма мембранных липидов является инозитольный цикл. В инозитольном цикле образуется два важнейших вторичных мессенджера, в частности, фосфоинозитиды и диацилглицерин, которые участвуют в передаче клеточных сигналов.
Внеклеточный агонист взаимодействует со специфическим клеточным рецептором, образуя комплекс рецептор/агонист, и инициирует инозитольный цикл. Ком плекс рецептор/а гонист а ктивирует специфическую фосфолипазу С, которая расщепляет фосфатидилино-зиты с образованием двух вторичных мессенджеров -фосфоинозитолтрифосфата и диацилглицерина. Фос-фоинозитолтрифосфат активирует высвобождение внутриклеточных запасов кальция из эндоплазмати-ческого ретикулума (саркоплазматический ретикулум) в цитоплазму, способствует вхождению ионов Са2+ в клетки и может влиять на электрофизиологические свойства миоцитов. Баланс ионов Са2+, доступных для сокращения, определяет возможность аритмии. Накопление кальция в клетке и нарушение кальциевого гомеостаза связано с аритмией [23]. Изменение содержания внутриклеточного кальция может оказывать влияние на процессы образования и проведения импульса во время ишемии миокарда [24]. Основными путями вхождения кальция в гладкомышечные клетки сосудов служат два вида кальциевых каналов - потенциал-управляемые и рецептор-управляемые [25]. В потен-циал-управляемом кальциевом канале кальций высвобождается в ответ на волну электрического возбуждения, которая быстро распространяется по сердцу, вызывая его сокращение. В рецептор-управляемом канале метаболиты (арахидоновая кислота, тромбок-сан А, лейкотриен В4 и цитохром Р450) усиливают исходный сигнал активации клетки путем стимуляции специфических мембранных рецепторов, связанных с фосфолипазой С, тем самым повышая клеточную концентрацию Са2+ [26].
Влияние Ш-3ПНЖК на ионные каналы
Влияние Ю-3ПНЖК на кальций было признано вторичным, но мощным звеном их антиаритмического действия. Первые доказательства роли пищевых Ю-3ПНЖК в регуляции высвобождения Са2+ из эндоплазматиче-ского ретикулума были получены в исследованиях К^еИа J. и соавт., которые продемонстрировали повышение поглощения Са2+ эндоплазматическим ре-тикулумом, что было связано с предотвращением аритмии у крыс, выращенных на пище, богатой рыбь-
им жиром [27]. Hallaq H. и соавт. показали, что защитное действие Ю-3ПНЖК может быть обусловлено не изменением мембранных фосфолипидов, а специфическим действием Ю-3ПНЖК и их метаболитов [28]. Группа исследователей Hallag H. и соавт. изучала изолированные кардиомиоциты крыс с применением нитрендипина, ингибитора медленных кальциевых каналов, и Ю-3ПНЖК [17]. Это исследование показало, что Ю-3ПНЖК оказывают двойное действие: они предотвращают чрезмерное поступление кальция, но в то же время повышают приток кальция, когда его уровень недостаточен. Омега-3ПНЖК блокируют также быстрые вольтаж-зависимые натриевые каналы сердца, в том числе Ikur, IKAch, Ito и Ik, оказывая мембран-стабилизи-рующее действие и подавляя сокращение рефрактерного периода [29].
Влияние на ферменты
Пищевые Ш-3ПНЖК могут влиять на подвижность и активность ферментов, необходимых для образования энергии, и на функцию липид-протеин-зависимых рецепторов [14]. Kinoshita и соавт. обнаружили, что включение эйкозапентаеновой кислоты в пищу повышает активность Са2+-АТФазы в клетках миокарда и снижает тяжесть аритмии за счет подавления накопления Са2+ после ишемии [30]. Потребление Ю-3ПНЖК также влияет на активность фермента циклооксигеназы, воздействия на пути обмена эйкозаноидов [31]. Было выяснено, что Ю-3ПНЖК влияет на активность фосфо-липазы. Активация фосфолипазы А приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция. Фосфолипиза D связана с сарколеммой и, по-видимому, участвует в передаче сигналов вторичными мессенджерами. Dai J. и соавт. показали, что фосфолипаза D сарколеммы активируется под действием ненасыщенных жирных кислот, в частности, арахидоновой и олеиновой кислот [32].
Влияние на рецепторы
Рецепторы сарколеммы участвуют в регуляции частоты и силы сокращения мышечных волокон. В зависимости от того, с каким соединением в результате их конкуренции свяжутся адренергические рецепторы -с бета-адреноблокаторами или антагонистами кальция, может повышаться или уменьшаться частота и сила сердечных сокращений [25]. Метаболиты арахидоновой кислоты, тромбоксан А2 и простациклин, оказывают мощное, но противоположное действие на гладкие мышцы сосудов и тромбоциты.
Экспериментальные исследования
В экспериментах антиаритмическое действие Ю-3ПНЖК изучали на нескольких моделях: 1) на животных с ишемической аритмией (аритмией, возник-
шей на фоне ишемии) и 2) на животных с реперфу-зионной аритмией. В исследовании Abeywardena M. и соавт., в котором ишемия вызывалась окклюзией коронарных артерий, было показано, что при употреблении ю-3ПНЖК в сердце значительно снижаются уровень эйкозаноидов, в результате чего снижается порог для фибрилляции желудочков [33]. Рере S. и McLennan P использовали в качестве модели работающего сердца изолированное сердце крысы, получавшей ю-3ПНЖК в течение 16 нед. Они обнаружили, что ю-3ПНЖК предотвращает и снижает выраженность аритмий во время ишемии, а также повышает порог фибрилляции желудочков [34]. Chamock J.S. и соавт. изучали влияние ю-3ПНЖК на работу сердца и обнаружили, что как механическая работа, так и электрическая стабильность миокарда у животных улучшались при назначении ю-ЗПНЖК [14]. Влияние длительного применения жирных кислот на мембраны кар-диомиоцитов изучали McLennan P и соавт. [35]. Они обнаружили, что ю-3ПНЖК эффективно снижают восприимчивость миокарда к ишемической и реперфу-зионной аритмии. Антиаритмические свойства ю-3ПНЖК изучали in vivo путем измерения порога фибрилляции желудочков у животных, в рацион которых были включены ю-3ПНЖК. Антиаритмическое действие ю-3ПНЖК также изучали in vitro в культуре неонатальных кардиомиоцитов. Hallaq H. и соавт. на кардио-миоцитах, погруженных в среду, содержащую ю-3ПНЖК, показали, что последние предотвращают фибрилляцию желудочков [28]. Это объяснили тем, что ю-3ПНЖК предотвращают накопление кальция в цитозоле. В экспериментальных моделях были получены данные о положительном влиянии на патогенез аритмий [36]. В 90-х годах прошлого века в ряде экспериментальных исследований на животных [18, 24, 27, 28, 35-42] была показана четкая связь между применением ю-3ПНЖК и профилактикой аритмий.
Клинические исследования
Как уже было сказано выше, связь между потреблением ю-3ПНЖК и снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности впервые была выявлена у эскимосов Гренландии. Несмотря на высокое содержание холестерина в пищевом рационе, смертность от инфаркта миокарда у эскимосов была раз в 40 раз ниже, чем у датчан. Кроме того, распространенность атеросклероза брюшной аорты, коронарных и сонных артерий была также значительно ниже. Объяснение видят в том, что диета эскимосов богата ю-3ПНЖК из-за высокого потребления рыбы [43]. С конца 70-х годов в ряде эпидемиологических и интервенционных исследований была показана связь между потреблением ю-3ПНЖК и снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний [44-46]. В исследовании DART (Diet and Re-
infarction Trial - диета и повторный инфаркт), в котором участникам давали рекомендации по употреблению рыбы, было обнаружено, что потребление 2,5 г эйко-запентаеновой кислоты (ЭПК) в неделю на 29% снижает смертность среди мужчин в течение первых двух лет после инфаркта миокарда за счет снижения частоты развития фибрилляции желудочков [47].
Первым крупным клиническим исследованием, подтвердившем антиаритмическую эффективность ю-3ПНЖК, стало исследование GISSI prevenzione, в котором было показано, что применение 1 г ю-3ПНЖК на протяжении 3,5 лет у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, снижало риск внезапной смерти на 45%, общую смертность на 20%, сердечно-сосудистую смертность на 30% [48].
В 2006 г. были опубликованы рекомендации Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов по лечению желудочковых аритмий и профилактике внезапной сердечной смерти, в которые были включены ю-3ПНЖК (класс рекомендаций II, с весьма высоким уровнем доказательств - В). [1].
В исследовании GISSI-HF лечение ю-3ПНЖК пациентов с ХСН было отмечено снижение общей смертности на 9% и на 28% - снижение частоты госпитализаций, связанных с развитием желудочковой тахикардии [49].
Что касается фибрилляции предсердий, то в работе Callo L. и соавт. [50], а также в исследовании Панова А.В. и соавт. [51] выявлено значительное снижение риска развития пароксизмов в раннем послеоперационном периоде у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, получавших ю-3ПНЖК до операции. Nodari S. и соавт. в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность ю-3ПНЖК в профилактике рецидивов фибрилляции предсердий в течение года после электроим-пульсной терапии у 1 58 пациентов, получавших также амиодарон и ингибиторы АПФ. Лечение ю-3ПНЖК привело к значительному снижению рецидивов фибрилляции предсердий уже через 3 мес после начала лечения и достигло максимума через один год. [52]. В настоящее время проводятся рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования OPERA (n=1600) и FORWARD (n=1500), которые позволят уточнить роль ю-3ПНЖК в профилактике фибрилляции предсердий.
Антонченко И.В. и соавт. показали, что достоверное проявление электрофизиологических эффектов на фоне приема ю-3ПНЖК происходит не ранее 20 дня от начала приема. Также было отмечено снижение частоты развития пароксизмов фибрилляции предсердий в группе пациентов, принимающих ю-3ПНЖК, и уменьшение времени купирования ФП прокаинамидом и пропа-феноном [53].
По данным Нифонтова Е.М. и соавт. применение Ю-3ПНЖК (Омакор) в течение 1 мес у 43 пациентов уменьшало на 20,1 % количество одиночных экстрасистол, парных экстрасистол - на 47% (р=0,0018), числа пароксизмов желудочковой тахикардии - на 49% (р=0,0029). 18,6% из V градации перешли в IV, 20,9% - в ШБ и 2,3% - в ІІІА градацию аритмии. Продолжение приема препарата в течение 2 мес сопровождалось дополнительным снижением числа одиночных экстрасистол на 17,5%, парных экстрасистол -на 33,4%, а числа пароксизмов желудочковой тахикардии - на 29,6% [54]
Гавва Е.М. и соавт. показали, что приём Ю-3ПНЖК (Омакор) в дозе 1000 мг/сут в течение 6 мес у больных ИБС усиливает эффект стандартной антиаритми-ческой терапии, уменьшая количество изолированных - на 75% и парных желудочковых экстрасистол - на 90%, и уменьшает число пароксизмов неустойчивой желудочковой тахикардии через 6 мес у 46% пациентов, улучшает показатели турбулентности и вариабельности сердечного ритма, увеличивает омега-3 индекс эритроцитов [55].
Побочные действия
Во всех рандомизированных исследованиях было показано, что частота побочных эффектов Ю-3ПНЖК не отличается от таковой в группах, принимавших плацебо. Это касается и наиболее прогностически неблагопри-
ятных групп больных, в частности, пациентов с инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью. Это обстоятельство существенно отличает препарат Ю-3ПНЖК от большинства препаратов, назначаемых для лечения аритмий сердца.
Заключение
Таким образом, Ю-3ПНЖК, представленные на российском рынке препаратом Омакор, имеющим анти-аритмические свойства с минимальными побочными эффектами, способны благоприятно влиять на прогноз больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности, перенесших инфаркт миокарда и страдающих сердечной недостаточностью. Место этого препарата в медикаментозном лечении аритмий требует более детального изучения. Необходимо подчеркнуть, что основные данные о благоприятном действии Ю-3ПНЖК на аритмии сердца и на прогноз сердечнососудистых заболеваний были получены при использовании зарегистрированного лекарственного препарата и не могут быть распространены на другие источники этого субстрата, в частности, пищевые добавки и специальные диеты.
Конфликт интересов. Авторы не сообщили об отсутствии потенциального конфликта интересов по данной статье.
Литература
1. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2006; 27: 2099-2140.
2. Lukomsky P E., Bobkova B. I., Savenkov P M. The Administration of Unsaturated Fatty Acids in Patients with Coronary Atherosclerosis. Cor et Vasa 1 959; 1: 100.
3. Dyeberg J., Bang H.O., Stoffersen E. et al. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? Lancet 1978; 2: 117-119.
4. Phillipson В. E., Rothrock D. W., Connor W. E. Reduction of plasma lipids, lipoproteins, and appopro-teins by dietary fish oils in patients with hypertriglyceridemia. N Engl J Med 1 985; 312: 1210-1216.
5. Goodnight S.H. The antithrombotic effects of fish oil. In: Simopoulos A.P, Kifer R.R., Martin R.T, eds. Health Effects of Polyunsaturated Fatty Acids in Seafoods. Orlando, Fla: Academic Press; 1 986; 135149.
6. Turner J., McLennan P L., Abeywardena M. Y Absence of coronary aortic atherosclerosis in rats having dietary lipid modified vulnerability to cardiac arrhythmias. Atherosclerosis 1990; 82:1 05-1 1 2.
7. Bang H. O., Dyerberg J., Hjorne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand 1976; 200:69-73.
8. Hirai A., Terano T, Saito H. Clinical and epidemiological studies of eicosapentaenoic acid in Japan. In: Lands W.E.M., ed. Proceedings of the AOCS short course on polyunsaturated fatty acids and eicosanoids. Champaign, IL: American Oil Chemists' Society; 1 987; 9-24.
9. Kromhout D., Bosschieter E.B., Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1 985; 312; 1 205-09.
10. Leaf A., Jorgensen M. B., Jacobs A. K. Do fish oils prevent restenosis after coronary angioplasty? Circulation 1994; 90:2248-2257.
11. Coker S. J., Parratt J. R., Ledingham I. M. Evidence that thromboxane contributes to ventricular fibrillation induced by reperfusion of the ischaemic myocardium. J Mol Cell Cardiol 1 982; 14:483-5.
12. Coker S.J., Parratt J.R. AH23848, a thromboxane antagonist, suppresses ischaemia and reperfusion induced arrhythmias in anaesthetized greyhounds. Br J Pharmacol 1 985; 86:259-264.
13. Chamock J.S., McLennan PL., Abeywardena M.Y Dietary modulation of lipid metabolism and mechanical performance of the heart. Mol Cell Biochem 1 992; 116:19-25.
14. Charnock J. S. Lipids and cardiac arrhythmias. Prog Lipid Res 1994; 33:355-85.
15. Spector A. A., Yorek M. A. Membrane lipid composition and cellular function. J Lipid Res 1 985; 26:1015-
35.
16. Charnock J. S., Abeywardena M. Y, McLennan P. L. Diet and cardiacarrhythmia: Effects of lipids on age related changes in myocardial function in the rat. Ann Nutr Metab 1 985; 29:306.
17. Hallaq H., Smith T W., Leaf A. Modulation of dihyd ropyridine-sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1 992; 89:1760-4.
18. McLennan P L. Relative effects of dietary saturated, monounsaturated and polyunsaturated fatty acids on cardiac arrhythmias in rats. Am J Clin Nutr 1993; 57:207-1 2.
19. McLennan P. L., Abeywardena M. Y, Charnock J. S. Reversal of arrhythmogenic effects of long term saturated fatty acid intake by dietary n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr 1990; 51:53-58.
20. Kurien V A., Oliver M. F. A metabolic cause for arrhythmias during acute myocardial hypoxia. Lancet 1970; 1(7651): 81 3-81 5.
21. Van derVusse G. J., Glatz J.F.C., Stam H.C.G. Fatty acid homeostasis in the ormoxicand ischemic heart. Physiol Rev 1 992; 72:881-940.
22. Oliver M. F, Opie L. H. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischaemia and arrhythmias. Lancet 1994; 343:1 55-1 58.
23. Manning A. S., Hearse D. J. Reperfusion induced arrhythmias: mechanisms and prevention. J Mol Cell Cardiol 1984; 16:497-518.
24. Billman G. E., Leaf A. The effects of omega-3 fatty acids on ventricular fibrillation induced by myocardial ischemia. In: Pownall, H. J. and Spector, A. A. eds. Omega-3 Fatty Acids in Nutrition, Vascular Biology and Medicine. Houston, TX: American Heart Association; 1994: 1 59-165.
25. Opie L. H. The Heart. Physiology and Metabolism. New York: Raven Press; 1991.
26. Weber P. C. Fish oil fatty acids and cardiovascular function: Epidemiology and biochemical mechanisms. Biochem Soc Trans 1 990; 1 8:1045-1049.
27. Kinsella J. E., Lokesh B., Stone R. A. Dietary polyunsaturated fatty acids and amelioration of cardiovascular disease: possible mechanisms. Am J Clin Nutr 1990; 52:1 -28.
28. Hallaq H., Sellmayer A., Smith, T W., Leaf A. Protective effects of eicosapentaenoic acid on ouabain toxicity in neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:7834-7838.
29. Boland L., Drzewiecki M. Polyunsaturated fatty acid modulation of voltagegated ion channels. Cell Biohem Biophys 2008; 52: 59-84.
30. Kinoshita I., Itoh K., Nishida-Nakai M. Antiarrhythmic effects of eicosapentaenoic acid during myocardial infarction- enhanced cardiac micro-somal (Ca2/-Mg2/)-ATPase activity. Jap J Circ 1994; 58:903-912.
31. Knapp H. R. Physiological and biochemical effects of fatty acids in man. In: Sinclair A., Gibson R. eds. Essential Fatty Acids and Eicosanoids. Champaign, IL: AOCS Publications; 1993: 330-333.
32. Dai J., Williams S. A., Ziegelhoffer A. Structure-activity relationship of the effect of cis-unsaturated fatty acids and heart sarcolemmal phospholipase D activity. Prostaglandins. Leukotrienes. Essent Fatty Acids 1 995; 52:1 67-1 71.
33. Abeywardena M. Y, McLennan P L., Charnock J. S. Role of eicosanoids in dietary fat modification of cardiac arrhythmia and ventricular fibrillation. In: Sinclair A., Gibson R. eds. Essential Fatty Acids and Eicosanoids. Champaign, IL: AOCS Publications; 1 993: 257-261.
34. Pepe S., McLennan P. L. Dietary fish oil confers direct antiarrhythmic properties on the myocardium of rats. J Nutr 1996; 126:34-42.
35. McLennan P L., Abeywardena M. Y, Charnock J. S. Dietary fish oil prevents ventricular fibrillation following coronary artery occlusion and reperfusion. Am Heart J 1988; 1 16:709-717.
36. McLennan PL., Bridle T.M., Abey wardena M.Y, Charnok J.S., Dietary lipid modulation of ventricular fibrillation threshold in the marmoset monkey. Am Heart J 1992;123(6):1 555-61.
37. McLennan P L., Abeywardena M. Y, Charnock J. S. Influence of dietary lipids on arrhythmias and infarction after coronary artery ligation. Can J Physiol Pharmacol 1 985; 63:1411-1417.
38. McLennan P. L., Dallimore J. A. Dietary canola oil modifies myocardial fatty acids and inhibits cardiac arrhythmias in rats. J Nutr 1 995; 125:1003-1 009.
39. McLennan P., Howe P., Abeywardena M. Y, et al. The cardiovascular protective role of docosahexaenoic acid. Eur J Pharmacol 1 996; 300:83-89.
40. Pepe S., McLennan P L. Dietary fish oil confers direct antiarrhythmic properties on the myocardium of rats. J Nutr 1996; 126:34-42.
41. Kang J. X., Leaf A. Effects of long-chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sc USA 1994; 91:9886-9890.
42. Leaf A. Omega-3 fatty acids and prevention of ventricular fibrillation. Prostaglandins. Leukotrienes. Essent Fatty Acids 1 995; 52:1 97-1 98.
43. Bang H. O., et al. The composition of the Eskimo food in Northwestern Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: 2657-2666.
44. Keys A. Seven countries. A multivariate analysis of diet and coronary heart disease. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1980.
45. Kromhout D.t Bosschieter E. B., Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1 985; 31 2:1 205-1 209.
46. Shekelle R. В., Missel, L., Paul O. Fish consumption and mortality from coronary heart disease. Lancet 1 985; 313:820.
47. Burr M.L. Reflections on the diet and reinfarction trial (DART) Eur Heart J 2001; 3 (Suppl D): D75-78.
48. GISSI-Prevenzione Investigators Dietary supplementationwith n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E aftermyocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354 (9177): 447-455.
49. GISSI-HF investigators. Effect of n-3 PUFA in patients with chronic heart failure: a randomized, double-blind, pacebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:1 223-1 1 30.
50. Carlo L., Bianconi L. Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary bypass surgery: a randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1723-1 728.
51. Panov A.V, Tatarskiy B.A., Gordeev M.L., et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in atrial fibrillation prevention after surgical myocardial revascularization. Rational Pharmacother. Card. 2008; (3): 26-30. Russian (Панов А.В, Татарский Б.А., Гордеев М.Л., и др. Омега-3-ПНЖК в профилактике фибрилляции предсердий после хирургической реваскуляризации миокарда. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2008; (3): 26-30).
52. Nodari S., Manerba A., Madureri A., et al. Effects of polyunsaturated fatty acids n-3 in the prophylaxis of atrial fibrillation relapses after external electric cardioversion. Eur. Heart J., 2006; 27, 887.
53. Antonchenko I.V, Tatarskiy B.A., Rodionov B.A., et al. The use of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation. VestnikAritmologii 2009; 53: 5-11. Russian (Ан-тонченко И.В., Татарский Б.А., Родионов В.А., и др. Использование омега-3 полиненасыщен-ных жирных кислот при лечении пароксизмальных форм фибрилляции предсердий. Вестник Аритмологии 2009; 53: 5-11).
54. Nifontov E.M., Shikhaliev D.R., Bogachev M.I., et al. Antiarrhythmic activity of omega-3 polyunsaturated fatty acids in patients with stable ischemic heart disease and ventricular rhythm disturbances. Kardiologiia 2010;50(12):4-9. Russian (Нифонтов Е. М., Шихалиев Д.Р, Красичков А.С., и др. Антиаритмическая эффективность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных стабильной ишемической болезнью сердца с желудочковыми нарушениями ритма. Кардиология 2010; 50(12): 4-9).
55. Gavva E.M., Tsaregorodtsev D.A., Mamedov I.S., Sulimov VA. Effect of u-3 polyunsaturated fatty acids on predictors of sudden cardiac death in patients with ischemic heart disease and ventricular rhythm disturbances. Kardiologiia 2012;52(7):14-21. Russian (Гавва Е.М., Царегородцев Д.А., Мамедов И.С., Сулимов В.А. Влияние и-3 полиненасыщенных жирных кислот на предикторы внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца и желудочковыми нарушениями ритма. Кардиология 2012; 52(7): 14-21.
Поступила: 11.10.2012 Принята в печать: 26.1 0.201 2
