CC BY
311
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
ПРИМЕНЕНИЕ НОВЫХ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
OA Пылаева, КВ. Воронкова
NEW ANTIEPILEPTIC DRUGS IN TREATMENT OF ALCOHOL ADDICTION (A REVIEW)
OA Pylaeva, K.V. Voronkova
Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУВПО РГМУРосздрава
Алкоголизм — одна из наиболее важных и социально-значимых проблем, наносящих значительный урон обществу. В России алкоголизм широко распространен: по официальным данным, алкоголем злоупотребляют 10% мужчин и 47% женщин. Неуклонно растет распространенность алкоголизма, в том числе, его разновидности — пивного алкоголизма, в среде детей, подростков и молодежи. В статье рассматривается актуальность проблемы хронического алкоголизма, неблагоприятные последствия и осложнения алкоголизма со стороны центральной нервной системы. Сделан акцент на существовании взаимосвязи между алкоголизмом и эпилепсией, обсуждаются возможные механизмы, нозологические формы и подходы к терапии. Особенное внимание уделяется результатам зарубежных исследований, посвященных перспективам применения новых антиэпилептических препаратов (топирамат, окскарбазепин,леветирацетам) влечении алкогольной зависимости.
Ключевые слова: алкоголизм, эпилепсия, антиэпилептические препараты, топирамат, окскарбазе-пин, леветирацетам, лечение алкогольной зависимости.
Alcohol dependence is one of the most critical and significant problems, crippling the society. Alcohol addiction is widely spread in Russia: according to official sources, 70% of men and 47% of women are addicted to alcohol. The prevalence of alcohol addiction is growing steadily, including one of its forms, beer addiction among children, teenagers, and young adults. The article isfocused on the urgency of chronic alcoholism, its negative effects and serious central nervous system complications. The focus is on correlation between alcohol addiction and epilepsy, possible mechanisms, clinical entities, and approaches in therapy. A special consideration is given to foreign research on perspectives of new antiepileptic drugs (topiramate, oxcarbazepine, levetiracetam) in treatment for alcohol dependence.
Key words: alcoholism, epilepsy, antiepileptic drugs, topiramate, oxcarbazepine, levetiracetam, treatment of alcohol dependency.
Алкоголизм — одна из наиболее важных и социально-значимых проблем, наносящих значительный урон обществу. Эта проблема до настоящего времени сохраняет свою актуальность во многих странах, и, по мнению РгеесИапс! Е.8. и соавт., алкоголизм остается третьей по значимости социальной проблемой после войн и голода [8]. К сожалению, и в нашей стране проблема алкоголизма на настоящий момент далека от успешного решения. Алкоголизм широко распространен практически во всех категориях населения
страны: не только у трудоспособных мужчин среднего возраста, но также и у женщин, в пожилом возрасте и, что наиболее опасно, — в среде детей, подростков и молодежи. В последние годы алкоголизм привлекает к себе меньше внимания, так как на передний план выходит проблема наркомании: неуклонно растет количество больных наркоманиями, в том числе, подростков, лиц молодого возраста и женщин; отмечается увеличение смертности, как непосредственно связанной с наркоманией, так и за счет сопутствующих заболе-
© Колпектив авторов, 2008. Пыпаева ОЛ, Воронкова КВ.
Применение новых антиэпилептических препаратов влечении алкогольной зависимости (обзорлитературы)
Рус. жур. дет. невр.: т. III, вып. 4, 2008.
ваний — гепатиты, ВИЧ-инфекция, венерические и другие инфекционные заболевания, отравления, травматизм. Точные статистические данные в отношении распространенности алкоголизма отсутствуют, так как регистрируется только число пациентов, находящихся на диспансерном наблюдении по поводу алкогольной зависимости и поступающих в стационар в состоянии алкогольного психоза. Однако в настоящее время лечением алкоголизма занимаются врачи разных специальностей. Больные часто отказываются от обращения к наркологу — специалисту в сфере лечения алкоголизма, и предпочитают обращаться за помощью к терапевтам, реже — к психиатрам; в состоянии алкогольного опьянения больные поступают в отделение реанимации. Лица, страдающие алкоголизмом, но не обращающиеся за медицинской помощью, нигде не учитываются. К 2003 году на диспансерном наблюдении состояло более 95 тыс. больных, страдающих хроническим алкоголизмом. По данным экспертных оценок, истинная распространенность наркологических заболеваний в населении значительно выше (приблизительно в 7 раз), чем имеющиеся статистические данные. Тем более, невозможно точно определить количество людей, регулярно употребляющих алкоголь без развития алкогольной зависимости. По существующим данным, в России злоупотребляют алкоголем 70% мужчин и 47% женщин. Безусловно, одной из серьезнейших проблем остается высокая распространенность алкоголизма (а также наркомании и токсикомании), в среде детей и подростков. В 2001 году процент подростков с диагнозом «алкоголизм» в возрастной группе 12—16 лет составил 5%, 17—25 лет — 10%, причем многие из них впервые попробовали алкогольные напитки еще в детстве, в 8—9 летнем возрасте. Только в Москве число подростков, стоящих на профилактическом наблюдении с диагнозом «Эпизодический алкоголизм», составило 5351 человек в 2000 году, увеличившись практически в 2,5 раза по сравнению с предыдущими годами. В 2002 году на диспансерный учет впервые было поставлено 7 подростков и двое детей с
ОБЗОРЫ
«пивным алкоголизмом»; в последние годы число детей с этой патологией неуклонно росло, чему способствовала реклама пива в СМИ, доступность и низкая цена этого слабого алкогольного напитка (который, тем не менее, при регулярном применении приводит к развитию психологической и физической зависимости), и его популярность в среде молодежи. Кроме того, в последние годы злоупотребление пивом было обнаружено у подавляющего большинства вновь зарегистрированных подростков и молодых людей, как в случае хронического алкоголизма, так и в случае наркомании. В связи с этим Комитетом Государственной Думы были подготовлены законодательные предложения в части ограничения рекламы пива, алкоголя, табака, косвенной рекламы наркотических средств и психотропных веществ, которые были отражены в новой редакции Федерального закона «О рекламе», вступившей в силу 1 июля 2006 года.
Известно, что длительное злоупотребление алкоголем вызывает серьезные осложнения со стороны многих систем органов (в том числе, тяжелое поражение печени и нарушение функции сердечно-сосудистой системы). Особенно тяжелые и необратимые последствия вызывает алкоголь в организме женщин, а также детей и подростков. Наиболее уязвима в отношении токсического действия алкоголя нервная система. Описан целый ряд тяжелых осложнений хронического алкоголизма со стороны центральной и периферической нервной системы, включая синдром Вернике-Корсакова (комбинация энцефалопатии Вернике и корсаковского психоза), синдром острой алкогольной абстиненции, алкогольный делирий («белая горячка» или delirium tremens), алкогольный галлюциноз, тремор, алкогольная эпилепсия, алкогольная дегенерация мозжечка, атрофия коры головного мозга, личностные изменения при хроническом алкоголизме, кома, алкогольная полиневропатия и мио-патия, алкогольная амблиопия. К редким осложнениям алкоголизма со стороны нервной системы относятся центральный понтинный миелинолиз, болезнь Маркиафава-Биньями и синдром SESA
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
(подострая энцефалопатия и эпилептические приступы при алкоголизме). Кроме того, многие заболевания нервной системы, при которых употребление алкоголя служит лишь одним из компонентов патогенеза, чаще развиваются у лиц, страдающих алкоголизмом, чем у населения в целом.
Среди осложнений алкоголизма со стороны ЦНС особое положение занимает взаимосвязь между алкоголизмом и эпилепсией. Многие авторы считают, что эпилепсия — наиболее распространенное и одно из наиболее сложных и тяжелых осложнений алкоголизма (Fryze С. и соавт, 1994; Brust J.C., 2006; McMicken D., 1984; Freedland E.S. и соавт., 1993; Chan AW., 1985; Hillbom M. и соавт., 2003). По имеющимся данным, распространенность эпилепсии у лиц, страдающих алкоголизмом, по крайней мере, в три раза выше, чем в общей популяции [5, 15]. Распространенность алкоголизма также более высока у пациентов с эпилепсией, чем среди населения в целом [5]. Примерно у 1/3 пациентов, госпитализированных в связи с развитием эпилептического приступа, в анамнезе имелось указание на связь между употреблением алкоголя и возникновением приступа (Brethen G., 2003). Злоупотребление алкоголем — важный провоцирующий фактор развития эпилептического статуса (9—25% всех случаев эпилептического статуса были спровоцированы приемом алкоголя) [15]; при этом эпилептический статус может быть даже первым проявлением заболевания у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом [15]. В большинстве случаев описан эпилептический статус генерализованных судорожных приступов, однако встречаются описания бессудорожного эпилептического статуса, спровоцированного употреблением алкоголя [9].
Эпилептические приступы могут иметь различную этиологию в структуре хронического алкоголизма: они могут развиваться на высоте острой алкогольной интоксикации или быть связаны с острым абстинентным синдромом, могут в качестве одного из компонентов входить в структуру комплексных осложнений алкоголизма,
таких как синдром SESA или болезнь Маркиафава-Биньями, могут сочетаться с другими осложнениями длительного употребления алкоголя со стороны нервной системы, возможно формирование эпилепсии de novo с развитием спонтанных непровоцируемых эпилептических приступов.
Большинство авторов подчеркивают, что связь между приемом алкоголя и эпилептическими приступами сложная и многокомпонентная (Hillbom М. и соавт., 2003; Fryze С. и соавт, 1994; Hauser W.A и соавт., 1988; Bartolomei F., Suchet L., 1997; Evseev V.A и соавт., 2006). Алкоголь оказывает влияние на головной мозг посредством нескольких механизмов, включая воздействие на приток кальция и хлора через ионные каналы NMDA- и ГАМК-зависимых рецепторов [15]. Негативное влияние этанола на поведение связано, главным образом, с его эффектом на нейромедиаторы головного мозга [2]. Хроническое применение алкоголя (как и длительный прием таких препаратов, как бензодиазепины и барбитураты) оказывает воздействие на ГАМКергическую передачу. Так как ГАМК — основной тормозной нейромедиатор головного мозга, злоупотребление психоактивными веществами приводит к формированию толерантности, физической и психологической зависимости, а при резком прекращении их приема развивается синдром отмены. Синдром алкогольной абстиненции — состояние гипервозбудимости, характеризующееся такими проявлениями как тревога, страх, мышечная ригидность и тонико-клонические судороги, имеющие характеристики эпилептических приступов. Эпилептические приступы в рамках синдрома алкогольной абстиненции сходны по своим характеристикам с приступами, зарегистрированными в экспериментальных исследованиях эпилепсии у животных с применением моделей киндлинга. При длительной алкогольной интоксикации ЦНС адаптируется к эффектам алкоголя, что приводит к развитию толерантности; однако этот адаптационный эффект бывает транзиторным и исчезает после прекращения приема алкоголя. Между приемом алкоголя и развитием эпи-
ОБЗОРЫ
лептических приступов, вероятно, существует причинно-следственная и дозо-зависимая связь. В состоянии алкогольной абстиненции предрасположенность к развитию эпилептических приступов значительно повышается. В результате после прекращения приема алкоголя, обычно в течение 6—48 ч, могут возникать эпилептические приступы [15]. Именно алкогольную абстиненцию в последние годы рассматривают, как основной фактор провокации эпилептических приступов. Однако, это лишь один из многих возможных механизмов, лежащих в основе взаимосвязи между эпилептическими приступами и употреблением или злоупотреблением алкоголем [14].
Алкоголь может также провоцировать приступы, не связанные с алкогольной абстиненцией, нарушать контроль над приступами при эпилепсии (служить провоцирующим фактором развития приступов у пациентов с эпилепсией) и может способствовать возникновению эпилепсии de novo [1]. Сопутствующие факторы риска, включая эпилепсию в анамнезе, структурное поражение мозга, и сопутствующее применение нелегальных препаратов (наркотиков) вносят вклад в развитие приступов во многих случаях [22]. Другие разновидности эпилептических приступов у лиц, страдающих алкоголизмом, могут включать сопутствующие приступы метаболической, токсической, инфекционной этиологии, приступы, вызванные неопластическим поражением, черепно-мозговыми травмами и церебро-васкулярными заболеваниями; как правило, по характеру это парциальные приступы [15]. Таким образом, механизм развития приступов может быть как прямым — обусловленным непосредственно воздействием алкоголя (интоксикация или синдром отмены), так и непрямым (инфекционные заболевания ЦНС, черепно-моз-говая травма, инсульт, метаболические нарушения), то есть, обусловленным сопутствующими патологическими состояниями. При этом возможно сочетание нескольких механизмом развития эпилептических приступов у одного больного [3]. Например, возможно сочетание у одного
пациента очевидных клинических признаков алкогольной интоксикации или синдрома абстиненции и проявлений менингита или субдуральной гематомы. Кроме того, больной, одновременно злоупотребляющий несколькими психоактивными веществами, может страдать от симптомов интоксикации одним из препаратов (например, от симптомов алкогольной интоксикации), которые могут сочетаться с симптомами отмены других психоактивных веществ. Безусловно, успешное лечение таких пациентов представляет сложную задачу и требует индивидуального и комплексного подхода [3].
В последние годы появились данные о том, что некоторые АЭП могут играть «двойную роль» в лечении эпилепсии при хроническом алкоголизме: они не только обладают противосудорожным действием, но также уменьшают выраженность патологического влечения к алкоголю, эффективны в лечении алкогольной зависимости и синдрома алкогольной абстиненции. В настоящее время существуют многочисленные доказательства, что многие антиэпилептические препараты (АЭП) могут быть эффективны у пациентов с хроническим алкоголизмом, даже при отсутствии эпилептических приступов. Из АЭП наиболее часто в лечении больных алкоголизмом применяются бензодиазепины. Бензодиазепиновые производные — препараты выбора в лечении острой алкогольной абстиненции, в том числе, для профилактики и лечения таких тяжелых осложнений абстинентного синдрома, как судороги или алкогольный делирий (Johnsen J., Morland J., 1990; Morris J.C., Victor M., 1987; Yost D.A, 2000). Однако, известно, что бензодиазепиновые препараты имеют многочисленные побочные эффекты, и при длительном применении способствуют формировании зависимости; а после прекращения их приема возможно развитие синдрома отмены. Поэтому большинство авторов рекомендует при лечении абстинентного синдрома вводить препараты бензо-диазепинового ряда не более 7 дней [15]. Тем не менее, побочные эффекты ограничивают возможности применения этих препаратов. В настоящее время ведется
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
поиск других ГАМКергических препаратов, не относящихся к группе бензодиазепино-вых производных, а также препаратов с другими механизмами действия, которые могли бы служить равноценно эффективной альтернативой бензодиазепинам, но отличаться лучшей переносимостью, менее выраженными побочными эффектами. В конце прошлого века практические врачи отметили благоприятный эффект карбамазепина, вальпроатов и фенитоина при алкоголизме. А в последние годы появляется все больше данных об эффективности новых АЭП (топирама-та, окскабазепина и габапентина) в лечении алкогольной зависимости [17]. Вероятно, что антиэпилептические препараты могут оказывать положительный терапевтический эффект при алкоголизме и посредством различных механизмов. Это предположение основано на том, что в лечении патологического влечения к психоактивным веществам и в процессе детоксикации с успехом применялись препараты разных групп с различными механизмами действия: например, блока-торы натриевых каналов, одновременно снижающие глутаматергическую возбудимость (карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин) и ГАМКергические препараты (бензодиазепины). Исходя из этих фактов, можно предположить, что препараты с множественным механизмом действия (сочетающие несколько различных механизмов действия) могут быть наиболее перспективны в лечении алкогольной и наркотической зависимости. Так, накоплен большой опыт применения топирамата — АЭП с несколькими механизмами действия (включая блокирование вольтаж-зависимых натриевых и кальциевых каналов, ГАМКергическое действие, антиглутаматергическое действие, ингибирование некоторых изоэнзимов карбоангидразы) — в лечении алкоголизма и наркомании [10,11,17,19, 21].
Однако, планируя назначение АЭП на длительный период у пациентов с алкоголизмом, следует выбирать препарат с учетом особенностей метаболизма и соматических осложнений у этих больных. Хронический алкоголизм часто служит
причиной нарушения функции печени. Большинство АЭП метаболизируется в печени и оказывает влияние на ферменты печени (индукция или ингибирование). В связи с этим метаболизм АЭП при алкоголизме может быть изменен, что может послужить причиной недостаточной эффективности или токсического действия АЭП. Поэтому, длительную антиэпилептическую терапию следует назначать только после полноценного исследования функции печени и в сочетании с гепато-протекторной терапией. На фоне лечения необходимо контролировать как показатели функции печени, так и концентрацию АЭП в плазме. Назначение АЭП, обладающих гепатотоксическими побочными эффектами (прежде всего, вальпроатов), может быть опасным для пациентов с хроническим алкоголизмом и поражением печени. Поэтому, перспективным представляется применение АЭП, не имеющих выраженного гепатотоксического действия и практически не влияющих на ферменты (например, топирамат, ламотриджин, леветирацетам). Кроме того, следует отдавать предпочтение АЭП, оказывающим положительный эффект на настроение и поведение (например, ламотриджин, карбамазепин, окскарбазепин). В связи с этим, применение АЭП нового поколения (особенно, топирамата и окскарбазепина) в настоящее время представляется наиболее перспективным у данной категории пациентов.
Эффективность АЭП в лечении алкоголизма подтверждается как данными, полученными в исследованиях на животных [4, 13], так и в клинических исследованиях. В настоящее время наибольшее количество исследований посвящено изучению эффективности препарата топирамат (топамакс). Топирамат относится к нейро-модуляторам, действие этого препарата реализуется посредством нескольких различных механизмов, которые могут играть роль не только в лечении эпилепсии, но и при алкогольной зависимости (в том числе, препарат оказывает ингиби-рующее действие на ЦНС, включая усиление ГАМКергической ингибиторной синаптической передачи и торможение
глутаматергических путей в кортикомезо-лимбической системе) [4].
Cagetti Е. и соавт. (2004) изучали способность топирамата уменьшать проявления синдрома отмены в исследовании на животных (крысах) с применением модели киндлинга для формирования хронической этаноловой зависимости (хроническое прерывистое введение этанола). Проявления синдрома отмены у крыс включали повышение судорожной готовности на введение проконвульсанта пенти-лентетразола и повышение уровня тревоги, оцениваемой при проведении теста с «приподнятым крестообразным лабиринтом» (eleveted plus-maze test). Введение топирамата приводило к достоверному повышению порога судорожной готовности (и, соответственно, снижению вероятности развития судорог) на введение пен-тилентетразола в рамках модели прерывистого введения этанола, но не у крыс в контрольной группе. При проведении теста с приподнятым крестообразным лабиринтом, топирамат более эффективно снижал уровень тревоги у животных в рамках модели прерывистого введения этанола, чем в контрольной группе. Авторы исследования сделали заключение о том, что топирамат может быть эффективен в лечении синдрома алкогольной абстиненции [4].
Hargreaves G.A., McGregor I.S. (2007) при проведении исследования на животных (крысы Вистар) доказали, что топирамат уменьшает мотивацию к употреблению алкоголя. По эффективности препарат был сходен с налоксоном, однако, в отличие от налоксона было выявлено алкоголь-специфическое действие топирамата, в то время как налоксон уменьшал влечение у животных не только к пиву, но и к близкому по органолептическим свойствам, но различному по составу раствору. Таким образом, в лечении алкогольной зависимости действие налоксона оказалось менее специфическим, чем у топирамата. Кроме того, было обнаружено, что топирамат оказывает выраженный антидепрессивный эффект и умеренное анксиолитиче-ское действие, а также улучшает адаптационное поведение животных [13].
ОБЗОРЫ
Эффективность топирамата в лечении алкогольной зависимости у людей изучалась в нескольких открытых и двойных слепых исследованиях (Johnson В.А и соавт., 2007; F. Miranda J.J. и соавт., 2007; Johnson В .А, 2004; Chiu Y.H., Lee Т.Н., Shen W.W., 2007). В недавно проведенном исследовании F.J. Miranda и соавт. (2007) группа из 64 пациентов, получающих стандартное лечение по поводу алкогольной зависимости (диагноз был установлен на основании критериев МКБ-10) без видимого эффекта, приняла участие в 12-месячном обсервационном, проспективном и многоцентровом исследовании с целью оценки целесообразности применения и переносимости топирамата в качестве дополнительного препарата. Критерии оценки эффективности лечения включали частоту ремиссии (полного воздержания от употребления алкоголя), объем употребляемого алкоголя (число дней запоя в месяц и количество стандартных алкогольных единиц — number of Standard Drink Units [SDU] в день), показатель шкалы степени тяжести алкогольной зависимости [Alcohol Dependence Intensity Scale — ADIS]), и визуальной шкалы влечения к алкоголю, а также уровень трансаминаз в плазме. Добавление к терапии топирамата у пациентов с резистентной к стандартной медикаментозной терапии алкогольной зависимостью приводило к достоверному снижению показателей тяжести алкогольной зависимости (р<0,001) по всем исследуемым параметрам, включая показатель визуальной шкалы влечения к алкоголю, шкалы ADIS, количество приемов алкоголя в день и количество употребляемого алкоголя (в SDU) в день, а также уровень трансаминаз в плазме. Средняя доза топирамата составила 200 мг/сут. Только три пациента выбыли из исследования в связи с появлением побочных реакций. Результаты исследования показали эффективность и хорошую переносимость топирамата в лечении алкогольной зависимости [19].
В.А. Johnson и соавт. (2007) опубликовали результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого, 14-недельного исследования, включавшего 371 мужчин и женщин в возрасте от 18 до
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
65 лет с диагностированной алкогольной зависимостью. Исследование проводилось в период с 27 января 2004 года по 4 августа 2006 года в 17 штатах США. Целью исследования явилась оценка безопасности и эффективности топирамата в лечении алкогольной зависимости. Пациенты получали топирамат в дозе 300 мг/сут (п = 183) или плацебо (п = 188). Первичный критерий эффективности включал процент дней запоя по данным самооценки пациентов. Вторичные критерии эффективности включали процент дней воздержания от приема алкоголя и количество употребляемого алкоголя в дни запоя в сочетании с лабораторными методами, подтверждающими злоупотребление алкоголем (уровень глутаматтрансферазы в плазме). Результаты исследования показали, что топирамат был более эффективен, чем плацебо, в редукции процента дней запоя от исходного уровня через 14 нед лечения (средние различия: 8,44%; 95% доверительный интервал, 3,07-13,80%; р = 0,002). Топирамат, по сравнению с плацебо, снижал процент дней запоя (средние различия, 16,19%; 95% доверительный интервал, 10,79—21,60%; р < 0,001) и тяжесть всех других исходов алкоголизма (р < 0,001 по всем сравниваемым параметрам). Побочные реакции которые чаще встречались при приеме топирамата, по сравнению с плацебо, включали парестезии (50,8% по сравнению с 10,6%), изменение вкуса (23,0% по сравнению с 4,8%), анорексию (19,7% по сравнению с 6,9%), и трудности с концентрацией внимания (14,8% по сравнению с 3,2%). Авторы также считают, что топирамат — перспективный препарат в лечении алкогольной зависимости [11].
В.А. Johnson и соавт. (2004) провели двойное слепое, рандомизированное, контролируемое, 12-недельное клиническое исследование для сравнения эффективности топирамата и плацебо в лечения алкогольной зависимости и влияния лечения на качество жизни и прогноз алкоголизма. В исследовании участвовало 150 пациентов с алкогольной зависимостью (диагноз установлен на основании критериев DSM-IV). 75 участников исследования получали топирамат (с постепенным увеличением
дозы от 25 мг/сут до 300 мг/сут), и 75 получали плацебо. Основные критерии оценки эффективности включали такие параметры психосоциального функционирования, как общее здоровье и степень тяжести алкогольной зависимости, качество жизни и неблагоприятные последствия алкоголизма. Результаты исследования показали, что топирамат, по сравнению с плацебо, вызывал достоверное улучшение общего здоровья (отношение шансов [OR] = 2,17; 95% доверительный интервал [CI], 1,16— 2,60; р = 0,01); уменьшение влечение к алкоголю и повышение вероятности воздержания от приема алкоголя (OR = 2,63; 95% CI, 1,52—4,53; р = 0,001); повышение показателя общей удовлетворенности жизнью (OR = 2,28; 95% CI, 1,21-4,29; р = 0,01); и уменьшение неблагоприятных последствий алкоголизма (OR = -0,07; 95% CI, -0,12 до -0,02, р = 0,01). Было выявлено достоверное уменьшение процента дней запоя, которое ассоциировалось с улучшением по всем показателям психосоциального функционирования. Таким образом, топирамат (в дозах до 300 мг/сут) в качестве дополнительной терапии достоверно превосходил плацебо не только в улучшении специфических характеристик алкоголизма, но также и в улучшении общего здоровья и качества жизни, уменьшении степени тяжести алкогольной зависимости и ее негативных последствий [10].
В исследовании Chiu Y.H., Lee Т.Н., Shen W.W. (2007) у 6 из 9 пациентов, получающих топирамат в суточной дозе 100 мг/сут для лечения алкогольной зависимости, была достигнута полная или частичная ремиссия. В этом же исследовании была доказана эффективность топирамата в лечении злоупотребления другими психоактивными веществами (героин/амфетамины, меперидин и никотин) и рассматриваются возможности применения препарата с целью достижения контроля над весом тела [7]. В литературе имеются данные об эффективности топирамата в лечении кокаиновой зависимости [21]. Существует также успешный опыт применения топирамата не только в лечении алкогольной и наркотической зависимости, но и при других видах пато-
ОБЗОРЫ
логического влечения — при нарушении пищевого поведения [7] и игромании (Dannon P.N. и соавт., 2007).
Существуют также данные об эффективности окскарбазепина (трилептала) в лечении алкогольной зависимости. Препарат блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы, его метаболиты уменьшают воль-таж-зависимые потоки кальция в нейронах коры и стриатума, что приводит к уменьшению глутаматергической передачи в кортико-стриарных синапсах (препарат может препятствовать усилению глутаматергической передачи, спровоцированной острой отменой алкоголя) [18]. Предполагается, что этот механизм может играть роль в лечении алкогольной зависимости [6].
Martinotti G. и соавт. (2007) провели рандомизированное открытое исследование продолжительностью 90 дней для сравнения эффективности и безопасности трилептала и налтрексона в профилактике рецидивов с участием 84 пациентов с алкогольной зависимостью (27 пациентов получали 50 мг налтрексона и 57 пациентов получали трилептал в различных дозах: 29 — в дозе 1500—1800 мг (группа высокой дозы трилептала) и 28 пациентов получали 600—900 мг трилептала (группа низкой дозы трилептала)). Применялись рейтинговые шкалы для оценки выраженности влечения к алкоголю (VAS; OCDS) и тяжести симптомов абстиненции (AWRS); выраженность психиатрических нарушений оценивалась при помощи шкалы SCL-90-R. На фоне терапии трилепталом процент сохранения ремиссии (воздержания от приема алкоголя) был достоверно выше в группе пациентов, получавших высокую дозу препарата (58,6%), по сравнению с низкой дозой трилептала (42,8%) и группой, получавшей налтрексон (40,7%). Редукция показателя по подшкале Враждебность-Агрессия шкалы SCL-90-R была достоверно выше у пациентов, получавших трилептал в высокой дозе, чем во всех других группах. У пациентов с алкогольной зависимостью и сопутствующими психиатрическими нарушениями наилучший исход лечения был зарегистрирован в группе высокой дозы окскарбазепина. Результаты исследо-
вания показали, что трилептал в дозе 1500—1800 мг/сут эффективен для профилактики рецидивов у пациентов с алкогольной зависимостью. Терапевтический эффект низкой дозы препарата был менее выражен, однако он был сходным с эффектом налтрексона. Авторы предполагают, что механизм, лежащий в основе эффективности окскарбазепина в лечении алкогольной зависимости связан не столько с уменьшением влечения, а с коррекцией сопутствующих психиатрических расстройств и редукцией длительно сохраняющихся симптомов отмены алкоголя [18].
Croissant В. и соавт. (2006) опубликовали результаты пилотного 24-недельного рандомизированного параллельногруппо-вого клинического исследования, сравнивающего эффективность трилептала и акампросата в профилактике рецидивов после прекращения приема алкоголя. Трилептал был не менее эффективен, чем акампросат и значительно превосходил по эффективности плацебо. Авторы отметили хорошую переносимость трилептала, даже в тех случаях, когда пациенты, находящиеся на терапии этим препаратом, употребляли алкоголь [6].
Koethe D. и соавт. (2007) не получили достоверных различий между исследуемыми группами при исследовании эффективности и переносимости окскарбазепина в лечении острой алкогольной абстиненции с участием 50 пациентов. Однако авторы считают, что отсутствие достоверных различий могло быть связано с особенностями дизайна исследования, и указывают на необходимость проведения хорошо спланированных и более масштабных исследований (на больших популяциях пациентов). Авторы подчеркивают лучшую переносимость трилептала, по сравнению с карбамазепином и другими старыми АЭП, и считают, что трилептал представляет перспективную альтернативу карбамазе-пину и другим препаратам в лечении алкогольной абстиненции. Препарат не обладает наркогенным потенциалом и оказывает дополнительный (по отношению к проти-восудорожному действию) эффект в виде уменьшения влечения к алкоголю.
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ТОМ III ВЫПУСК 4 2008
Необходимо проведение хорошо спланированных и более масштабных исследований (на больших популяциях пациентов) для дальнейшего изучения этого вопроса [6, 16].
Получены данные, позволяющие предположить эффективность леветирацетама в лечении алкоголизма. В исследовании Р1е1ггак В. и соавт. (2008) применялся фар-макоэлектроэнцефалографический метод для изучения взаимодействий между этанолом и леветирацетамом. Изучалось влияние леветирацетама на эффекты, которые оказывает этанол на ЭЭГ кроликов (электрическая активность регистрировалась из ретикулярной формации среднего мозга, гиппокампа, коры лобной доли). Леветирацетам вводился перораль-но, однократно (в дозе 50 мг/кг или 200 мг/кг) или повторно в дозе 100 мг/кг/сут в течение 14 дней. Этанол вводился внутривенно в дозе 0,8 г/кг через 60 мин после введения леветирацетама. Этанол вызывал усиление низкочастотной активности (в диапазоне 0,5—4 Гц), а также выраженное снижение представленности колебаний высокой частоты (13—30 Гц и 30—45 Гц). Изменения на ЭЭГ на фоне изолированного введения леветирацетама были более выраженными после многократного введения препарата. При сочетанном введе-
ние этанола и леветирацетама (200 мг/кг) наблюдалось снижение чувствительности гиппокампа к этанолу, что может играть важную роль в лечение алкогольной зависимости [20].
Существуют данные об эффективности габапентина в лечении алкогольной зависимости. Габапентин уменьшает количество употребляемого алкоголя и степень патологического влечения к алкоголю, что может помочь пациентам воздерживаться от употребления алкоголя. Подчеркивается также хорошая переносимость габапентина и благоприятный профиль побочных эффектов, что играет важную роль у пациентов с соматическими осложнениями алкоголизма [12].
Подобные наблюдения эффективности АЭП в лечении алкогольной зависимости, с одной стороны, еще раз подтверждают существование близкой связи между эпилепсией и алкоголизмом (к сожалению, лежащие в основе механизмы еще не до конца изучены), с другой — эти обнадеживающие результаты позволяют надеяться на то, что новые эффективные методы борьбы с алкоголизмом могут завершиться победой над одной из наиболее тяжелых «болезней общества».
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОБЗОРЫ
Библиография
1. Brethen G. Alcohol and epilepsy 11 Tidsskr Nor Laegeforen. — 2003- — 123(11). — P. 1536—8.
2. Brailowsky S., Оагсна O. Ethanol, GABA and epilepsy // Arch Med Res. — 1999- — 30(1). — P. 3—9
3- Brust J.C. Seizures and substance abuse: treatment considerations // Neurology — 2006 — V. 67 (12 Suppl 4). — P. 45-8.
4- Cagetti E., Baicy K.J., Olsen R.W. Topiramate attenuates withdrawal signs after chronic intermittent ethanol in rats // Neuroreport. — 2004. — V. 15(1). — P. 207—10.
5. Chan A.W. Alcoholism and epilepsy // Epilepsia. — 1985. — 26(4). — P. 323—33-
6. Croissant В., Diehl A., Klein O., Zambrano S., Nakovics H., Heinz A., Mann K. A pilot study of oxcarbazepine versus acamprosate in alcohol-dependent patients // Alcohol Clin Exp Res. — 2006. — V. 30(4). — P. 630 —5-
7. Chiu Y.H., Lee Т.Н., Shen W.W. Use of low-dose topiramate in substance use disorder and bodyweight control // Psychiatry Clin Neurosci. — 2007. — V. 61 (6). — P. 630—3-
8. Freedland E.S., McMicken D.B. Alcohol-related seizures, Part I: Pathophysiology, differential diagnosis, and evaluation //J Emerg Med. — 1993- — V.l 1(4). — P. 463—73-
9- Fujiwara Т., Watanabe M., Matsuda K., Senbongi M., Yagi K., Seino M. Complex partial status epilepticus provoked by ingestion of alcohol: a case report. // Epilepsia. — 1991- — V- 32(5). — P. 650—6.
10. Johnson B.A., Ait-Daoud N., Akhtar F.Z., Ma J. Oral topiramate reduces the consequences of drinking and improves the quality of life of alcohol-dependent individuals: a randomized controlled trial // Arch gen psychiatry. — 2004- — V. 61. — P. 905—912.
11. Johnson BA., Rosenthal N., Capece J .A. et al. Topiramate for treating alcohol dependence: a randomized controlled trial //JAMA. — 2007. — V. 298. — P. 1641 — 1651-
12. Furieri F.A., Nakamura-Palacios E.M. Gabapentin reduces alcohol consumption and craving: a randomized, dou-ble-blind, placebo-controlled trial //J Clin Psychiatry. — 2007. — V. 68(11). — P. 1691—700.
13- Hargreaves G.A., McGregor I.S. Topiramate moderately reduces the motivation to consume alcohol and has a marked antidepressant effect in rats //Alcohol Clin Exp Res. — 2007. — V. 31(11). — P. 1900—7. Epub 2007 Sep 14-
14- Hauser W.A., Ng S.K., Brust J.C. Alcohol, seizures, and epilepsy // Epilepsia. — 1988. — 29 Suppl 2. — P. 66—78.
15- Hillbom M., Pieninkeroinen I., Leone M. Seizures in alcohol-dependent patients: epidemiology, pathophysiology and management//CNS Drugs. — 2003-— 17(14).— P. 1013—30.
16. Koethe D., Juelicher A., Nolden B.M. et al. Oxcarbazepine — efficacy and tolerability during treatment of alcohol withdrawal: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter pilot study // Alcohol Clin Exp Res. — 2007. — V. 31 (7). — P. 1188—94- Epub 2007 May 20.
17. Landmark C.J. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy // CNS Drugs. — 2008. — P. 22(1). — P. 27—47.
18. Martinotti G., Di Nicola M., Romanelli R, Andreoli S., Pozzi G., Moroni N., Janiri L. High and low dosage oxcarbazepine versus naltrexone for the prevention of relapse in alcohol-dependent patients // Hum Psychopharmacol. — 2007. — V. 22(3). — P. 149—56.
19- Miranda F.J., Gonzalez M., Perez M.M., et al. Topiramate as add-on therapy in non-respondent alcohol dependant patients: a 12 month follow-up study Actas Esp Psiquiatr. — 2007. — V. 35(4). — P. 236—42.
20. Pietrzak В., Czarnecka E. Pharmaco-EEG-based assessment of interaction between ethanol and levetiracetam // Alcohol. — 2008. — V. 42(2). — P. 115—22.
21. Preti A. New developments in the pharmacotherapy of cocaine abuse // Addict Biol. — 2007. — V. 12(2). — P. 133-51.
22. Rathlev N.K., Ulrich A.S., Delanty N., D'Onofrio G. Alcohol-related seizures // Emerg Med. — 2006. — V. 31 (2). — P. 157-63.
