Применение нейромодуляторов при функциональных расстройствах желудочнокишечного тракта (часть 1) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Лекции и обзоры

Применение нейромодуляторов при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта (часть 1)

И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, И.А. Иськова, Т.А. Цапяк

The use of neuromodulators for gastrointestinal disorders (part 1)

I.L. Kliaritskaia, V.V. Krivoi, I.A. Iskova, T.A. Tsapyak

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Ключевые слова: функциональные желудочно-кишечные расстройства, нейромодуляторы центрального действия, антидепрессанты, нейролептики, нарушения взаимодействия кишечника и мозга, хроническая абдоминальная боль

Резюме

Применение нейромодуляторов при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта (часть 1)

И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, И.А. Иськова, Т.А. Цапяк

Нейромодуляторы центрального действия (антидепрессанты, нейролептики и другие группы препаратов, воздействующие на центральную нервную систему) все чаще используются для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ), рассматриваемых как нарушения взаимодействия кишечника и мозга. Однако имеющиеся рекомендации их использования при этих состояниях фрагментированы, имеют низкий уровень доказательности и требуют дальнейшей структуризации с учетом их фармакологических свойств, влияния на сенсомоторную функцию желудочно-кишечного тракта при функциональной патологии.

Общие рекомендации включают в себя назначение минимальных или средне терапевтических доз трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, имеющих наибольшую доказательную базу эффективности терапии хронической абдоминальной боли. Также рекомендуется использование комбинированной терапии с добавлением кветиапина, арипипразола, препаратов- а 2 5 лиганд буспирона при неэффективности монотерапии или развитии побочных реакций на повышение дозы препаратов первой линии. Для достижения стойкой ремиссии и профилактики рецидива курс терапии рекомендуется принимать в течение 6-12 месяцев, что требует эффективных коммуникативных навыков для соблюдения режима лечения пациентом, а также для оптимизации отношений между пациентом и лечащим врачом.

Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. klira3@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7

Кривой Валерий Валентинович, ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: valeriy-kryvy@mail.ru

Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. Irinasimf@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7

Цапяк Татьяна Анатольевна, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: tsapyak69@mail.ru

-Крымский терапевтический журнал-

Ключевые слова: функциональные желудочно-кишечные расстройства, нейромодуляторы центрального действия, антидепрессанты, нейролептики, нарушения взаимодействия кишечника и мозга, хроническая абдоминальная боль

Abstract

The use of neuromodulators for gastrointestinal disorders (part 1)

l.L. Kliaritskaia, VV Krivoi, I.A. lskova, T.A. Tsapyak

Centrally acting neuromodulators (antidepressants, antipsychotics and other groups of drugs that act on the central nervous system) are increasingly used to treat functional gastrointestinal disorders, considered as disorders of the interaction between the intestine and the brain. However, the existing recommendations for their use in these conditions are fragmented, have a low level of evidence and require further structuring taking into account their pharmacological properties and the effect on the sensorimotor function of the gastrointestinal tract during functional pathology.

General recommendations include the prescription of minimal or moderate therapeutic doses of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors, which have the greatest evidence base for the effectiveness of treatment of chronic abdominal pain. It is also recommended to use combination therapy with the addition of quetiapine, aripiprazole, drugs - a 2 5 ligand buspirone in case of ineffectiveness of monotherapy or the development of adverse reactions to increasing the dose of first-line drugs. To achieve durable remission and prevent relapse, a course of therapy is recommended over a period of 6-12 months, which requires effective communication skills to ensure patient compliance with treatment, as well as to optimize the relationship between the patient and the treating physician.

Key words: functional gastrointestinal disorders, centrally acting neuromodulators, antidepressants, antipsychotics, disorders of gut-brain interaction, chronic abdominal pain

Нейромодуляторы центрального действия (антидепрессанты, нейролептики и препараты других групп, воздействующие на центральную нервную систему) все чаще используются в терапии функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ), рассматриваемых как нарушения взаимодействия кишечника и мозга. Однако имеющиеся рекомендации, касающиеся их применения при ФЗ ЖКТ, фрагментированы, опираются на ограниченную доказательную базу и требуют структуризации с учетом фармакологических свойств отдельных лекарственных групп и особенностей влияния на сенсомоторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Как следствие, требуется систематизация результатов исследований эффективности и безопасности фармакотерапии ФЗ ЖКТ, акцентированной на центральной нервной системе (ЦНС), занимающей ключевую роль в коррекции нарушений взаимодействия оси кишечника и мозга (двунаправленной нейрогуморальной связи между ЖКТ и ЦНС), характеризующихся сочетанием нарушений моторики, висцеральной гиперчувствительности, изменения функции слизистой оболочки, иммунной системы, микробиоты кишечника и активности ЦНС.

Тесное взаимодействие ЦНС и ЖКТ обусловлено общим эмбриологическим развитием нейротранс-миттеров и рецепторов норадренергической, серо-тонинергической и дофаминергической нейроме-диаторных систем из нервного гребня, дифференцирующегося в головной и спинной мозг с транслокацией ганглиев в энтодерму, формирующую нервную систему ЖКТ. Поэтому клинические эффекты активации данных систем зависят от их локализа-

ции. К примеру, повышение уровня серотонина в ЦНС может оказывать терапевтический эффект при депрессивных состояниях, параллельно, стимулируя, моторику ЖКТ, в частности, кишечника, приводя к появлению диареи.

Но ограниченность клинических данных об эффективности нейромодуляторов в целом и антидепрессантов в частности у пациентов с ФЗ ЖКТ с одной стороны ведет к недостаточному освещению их значения в клинических рекомендациях, с другой - к стигматизации данной фармакологической группы, вызывая настороженность у пациентов, неохотно соглашающихся принимать «антидепрессанты» при функциональной патологии ЖКТ [1, 2]. Аналогично, врачи, имеющие недостаточный опыт их применения, прописывают препараты исключительно для коррекции сопутствующих психиатрических заболеваний или нивелирования воздействия стрессовых ситуации на пациента.

Поскольку использование общепринятой терминологии значительно ограничивает их использование, в соответствии с клиническими рекомендациями Римского консенсуса, учетом мультифокального терапевтического эффекта, для повышения компла-енса пациентов, был предложен термин нейромодуляторы «кишечно-мозгового центра», включающий в себя препараты преимущественно центрального действия (антидепрессанты, антипсихотики и другие препараты центрального действия, например буспирон) и периферического (серотонинергиче-ские препарат, блокаторы хлоридных каналов, а25 (дельта)-лиганд) действия [2].

Механизм действия антидепрессантов основан на «моноаминной гипотезе», согласно которой де-

прессия возникает в результате дефицита одного или нескольких из трех моноаминов: серотонина (5-гидрокситриптамина [5-НТ]), норадреналина (НА) и, в меньшей степени, дофамина в различных нейронных цепях мозга, независимо от компенсаторной активации их постсинаптических рецепторов. Согласно её постулатам, воздействие антидепрессантов реализуется через быстрое усиление синаптического действия моноаминов с последующим медленным адаптивным подавлением и/или десенсибилизацией постсинаптических моноами-новых рецепторов. Аналогичные механизмы действия лежат и в основе анксиолитических эффектов антидепрессантов, повышающих активность моноаминов посредством блокады их пресинаптических переносчиков, обеспечивающих их обратный захват в пресинаптический нейрон. В то же время неселективная активация моноаминергической ней-ротрансмиссии, приводящая к быстрой стимуляции пре- и постсинаптических рецепторов в ЦНС, также может вызывать и центрально/вегетативно-опосредованные побочные реакции. Следствием такой активации 5-НТ нейротрансмиссии становится повышенная возбудимость, тревожность, бессонница и сексуальная дисфункция (стимуляция рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2С в различных участках ЦНС), а также тошнота и рвота (стимуляция 5-НТ3-рецепторов ствола мозга). Стимуляция НА-рецепторов вызывает побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая изменения частоты сердечных сокращений, уровня артериального давления, а также мышечной активности/возбуждения миокарда. Большинство таких побочных реакций, за исключением сексуальной дисфункции, обычно разрешается относительно быстро. К тому же, учитывая, что при лечении ФЗ ЖКТ антидепрессанты, особенно трициклические (ТЦА), используются, как правило, в гораздо меньших, чем при терапии тревожных или аффективных расстройствах, дозах, риск развития побочных реакций, как правило, невелик (рис. 1.) [3, 4].

Фармакологические свойства, обуславливающие антидепрессивное действие препаратов, определяют и их анальгезирующее действие на ось мозг-кишечник, являющуюся биологической основой восприятия висцеральной боли [1]. Благодаря моноаминергическому эффекту, антидепрессанты, воздействуя одновременно на эмоциональные и когнитивные связи, тесно переплетенные с центрами восприятия боли, могут влиять на активность участков мозга, связанных с её восприятием. Это объясняет глубокую психологическую модуляцию переживания боли, особенно у больных ФЗ ЖКТ с сопутствующими расстройствами настроения или тревожными расстройствами. Параллельно, они воздействуют на сложные механизмы передачи боли путем модуляции афферентных сигналов от ядер ствола мозга к дорсальным рогам спинного мозга на уровне первого синапса через нисходящие пути (периакведуктальное серое вещество, ядра

шва, голубое пятно и дорзолатеральную вентральную часть продолговатого мозга), контролируемые расположенными выше областями мозга, включая миндалевидное тело и переднюю перигенальную поясную кору. Терапевтическое воздействие ней-ромодуляторов на данные процессы реализуется путем модуляции возбуждения в этих путях через опиоидергические, норадренергические и серото-нинергические рецепторы [4, 5, 6].

Дополнительно фармакологические эффекты антидепрессантов у больных ФЗ ЖКТ реализуются через нейропластичность нервной системы после потери корковых нейронов под воздействием хронической боли, травм и психических заболеваний и нейрогенеза (возобновления роста) нейронов на фоне терапии. Результаты последних исследований пластичности нейронов ЦНС и их способности к новому рост, привели к пересмотру предыдущей концепции формирования нервных клеток при рождении с их последующей гибелью вследствие сосудистых катастроф, сопровождающихся гипоксией головного мозга (ишемический инсульт). К примеру, гибель клеток головного мозга в гиппокампе после тяжелой психологической травмы может сопровождаться возникновением посттравматических стрессовых расстройств или хронической боли, а посттравматическое снижение плотности коры в поясной извилине, участвующей в регуляции эмоций и боли, оказывает влияние на эффективность терапии хронической абдоминальной боли при СРК и хроническом панкреатите. В этой ситуации прием антидепрессантов и психотерапия, ведущие к повышению уровня нейротрофических медиаторов головного мозга, способен стимулировать рост предшественников нейронов в поврежденных областях, а их эффективность купирования проявлений депрессии и профилактики её рецидивов прямо коррелирует с длительностью курса терапии.

Данное наблюдение объясняет, почему назначение антидепрессантов не только уменьшает выраженность жалоб, но и сопровождается отсроченным эффектом в виде «перепрограммирования» мозга, приближая его к преморбидному состоянию.

Помимо центральных эффектов, антидепрессанты при функциональной патологии, усиливая серотонинергическую и норадренергическую ней-ротрансмиссию с периферическим нейрогенезом, способны оказывать разностороннее воздействие на ЖКТ. Именно данные их свойства в комбинации с анальгезирующим действием, проявляющимися независимо от антидепрессивного и анксиолити-ческого эффектов, обосновывают назначение ами-триптилина у пациентов с ФЗ ЖКТ и другими соматическими состояниями, сопровождающимися хронической болью, независимо от наличия сопутствующих расстройств настроения или тревожных расстройств [5].

Рис. 1. Фармакологические свойства важнейших классов антидепрессантов: селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС); селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН); ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН); рецептор 5-гидрокситриптамина (серотонина) (5-НТ); мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (М); гистаминовые рецепторы (Н); Рецепторы а-норадреналина (а).

Антидепрессанты Трициклические антидепрессанты

Способность избирательно ингибировать обратный захват 5-НТ и НА является отличительной особенностью ТЦА, которая, в первую очередь, обуславливает их антидепрессивные и анальгетиче-ские свойства [3, 4].

Вследствие такого сочетанного действия ТЦА обладают более выраженным анальгетическим эффектом, по сравнению с другими классами антидепрессантов, например селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), влияющими только на одну моноаминовую систему. Однако оно обуславливает и больший риск развития потенциальных побочных реакций, вызванным усилением нейротрансмиссии 5-НТ и НА. Большинство ТЦА обладают дополнительным сродством к рецепторам [3], которое может на примере антагонизма к 5-НТ2А и 5-НТ2С рецепторам как потенцировать их антидепрессивные и/или анальгетические свойства, так и формировать профиль побочных реакций. Примером последних являются антагонизм к 1-мускариновым рецепторам (вызывает классические антихолинергические побочные реакции, включая сухость во рту, запор, сонливость и нечеткость зрения), антагонизм к а1-адренергическим рецепторам (приводит к головокружению, сонливости и ортостатической гипотензии) и антагонизм к 1(Н1) рецепторам гистамина (приводит к увеличению массы тела, особенно в сочетании с антагонизмом к 5-НТ2С рецепторам, а также сонливости). К тому же, большинство ТЦА обладают слабовы-раженной способностью блокировать натриевые каналы, повышая риск развития аритмий, ком или судорог при передозировке, что ограничивает их применение при блокаде ножек пучка Гиса или удлинении интервала QT

Тем не менее, в контексте терапии ФЗ ЖКТ, некоторые побочные реакции могут оказывать положительное влияние на клиническую картину, например, антихолинергически обусловленное замедление транзита по ЖКТ у пациентов с СРК с диареей, а также повышение аппетита и увеличение массы тела у больных функциональной диспепсией (ФД) с чувством раннего насыщения и снижением индекса массы тела [3].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СИОЗС характеризуются избирательной блокадой пресинаптического переносчика 5-НТ, тем самым усиливая нейротрансмиссию 5-НТ. Их первичное серотонинергическое, без норадренергическо-го, действие обуславливает преимущественно эффективность терапии тревожных, обсессивно-ком-пульсивных расстройств и расстройств поведения, связанных с фобией, а не хронической абдоминальной боли. Входящие в этот класс препараты (флуок-сетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам), помимо общей способности ингибировать обратный захват 5-НТ, в отдельности обладают различными вторичными фармакологическими свойствами, включая антагонизм 5-НТ2С у флуоксетина и слабое антихолинергическое действие у пароксетина. Однако их клиническое значение остается спорным, особенно при довольно низких дозах, обычно используемых для лечения ФЗ ЖКТ [3].

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Как и ТЦА, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗН) в первую очередь блокируют обратный захват 5-НТ и

НА, тем самым усиливая нейротрансмиссию 5-HT и НА. Опять же, как и у ТЦА, у препаратов этого класса степень ингибирования обратного захвата, серото-нинергическая и норадренергическая активность несколько разнятся между собой [3].

Венлафаксин имеет выраженный эффект инги-бирования обратного захвата НА только в дозировке 225 мг и более. Дулоксетин, обладая выраженным, примерно одинаковым сродством к транспортерам 5-HT и НА, действует как полноценный СИОЗН даже в более низких дозах, а милнаципран более выраженно ингибирует обратный захват НА, чем 5-HT. Эти препараты в значительной степени лишены сродства к другим рецепторам [3], следовательно, имеют более лучший профиль безопасности по сравнению с ТЦА, сохраняя при этом свои аналь-гетические свойства, что позволяет рассматривать их в качестве оптимального варианта терапии состояний, сопровождающихся хронической функциональной болью, включая нейропатическую боль и функциональные соматические синдромы, например фибромиалгию [5], часто сочетающиеся с ФЗ ЖКТ. Однако они так же могут приводить к развитию побочных реакций, связанных с усилением ней-ротрансмиссии 5-НТ и НА, наиболее частыми среди которых являются артериальная гипертензия на фоне приема венлафаксина и тошнота при приеме дулоксетина.

Норадренергические и специфические серотонинергические (тетрациклические) антидепрессанты

Миртазапин и его предшественник миансерин, являясь прототипами антидепрессантов этого класса, усиливают нейротрансмиссию как 5-HT, так и НА, блокируя не их насосы обратного захвата, а соответствующие пресинаптические а2-норадренергические НА и 5-HT ауто- и гетерорецеп-торы на нейронах, действующих как ингибиторы высвобождения НА и 5-HT.

Кроме того, как и некоторые ТЦА, они обладают антагонизмом в отношении 5-НТ2А и 5-НТ2С рецепторов, что объясняет их дополнительные антидепрессивные свойства, а также лучший профиль безопасности вследствие блокады нежелательной активности рецепторов и усиления передачи 5-HT. То же самое относится и к их антагонизму в отношение 5-HT3 рецепторов, ведущему к уменьшению числа побочных реакций со стороны ЖКТ в виде тошноты, боли и диареи. Однако, из-за антагонизма к H1 и 5-HT2C рецепторам, миртазапин наравне с седативным эффектом, может вызывать усиление аппетита, увеличение массы тела, что так же рассматривается как позитивный момент у части больных ФЗ ЖКТ [3].

Высокоселективные агонисты 5-HT1A-рецепторов ^азапироны^ - препараты, включая бу-

спирон и тандоспирон, разработанные как небензо-диазепиновые анксиолитики, способные снижать активность центров страха в мозге, сосредоточенных вокруг миндалевидного тела, путем частичного агонистического воздействия на пре- и постси-наптические 5- НТ1А рецепторы.

На периферическом уровне сродство к этим рецепторам может оказывать прямое влияние на физиологическую активность ЖКТ, хотя до сих пор остается неясным, какой уровень воздействия препаратов в первую очередь обуславливает их клиническую эффективность при ФЗ ЖКТ [3].

Атипичные нейролептики

Антагонизм к D2-рецепторам дофамина является отличительной чертой антипсихотиков этого класса лекарственных средств, обуславливающий как их антипсихотическое действие, так и развитие нежелательных побочных реакций: экстрапирамидных симптомов/тардивной дискинезии, повышения уровня пролактина, аффективных (апатия, ангедония) и когнитивных нарушений. В отличие от типичных нейролептиков, помимо антагонизма к D2-рецепторам дофамина, препараты этой группы обладают антагонизмом к 5-НТ2А рецепторам (оланзапин, кветиапин), быстрой диссоциацией с D2-рецепторами (большинство атипичных нейролептиков), частичным агонизмом к D2 (амисуль-прид, (лево)сульпирид) и/или к 5-НТ1А (кветиа-пин) рецепторам.

Диссинергическое действие на 5-НТ1А (ингиби-рование) и 5-НТ2А (стимуляция) рецепторы дофа-минергических нейронов, уменьшает их блокаду и, следовательно, снижает, хотя и полностью не исключает, частоту и выраженность побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения, дистонические реакции или паркинсонизм. Однако даже атипичные нейролептики полностью их не лишены. Более того, как и у некоторых типичных нейролептиков, благодаря дополнительному антагонизму к рецепторам Н1, 5-НТ2С, а1- и/или а2-норадреналина, антихолинергическим свойствам (особенно у оланзапина и, в меньшей степени, у кветиапина), могут развиваться дополнительные побочные реакции в виде повышения аппетита, веса, развития кардиометаболических заболеваний (дислипидемии/сахарного диабета), появления се-дативного эффекта. И хотя в терапии ФЗ ЖКТ, как правило, назначаются минимально эффективные дозы с ограниченным риском развития побочных реакций, эти препараты, особенно при длительном использовании, следует применять с достаточной осторожностью [3].

Остается открытым вопрос о роли фармакологических механизмов нейролептиков центрального действия в купировании симптомов ФЗ ЖКТ в целом, и тошноты, абдоминальной боли в частности, как при монотерапии, так и в составе аугмен-тационных схем лечения. Теоретически возможно

воздействие как на сложную нейротрансмиссию восходящих и нисходящих болевых путей на уровне дорсальных рогов, так и глубокое влияние на физиологические процессы в кишечнике через сродство к различным рецепторам.

Оланзапин и кветиапин сочетают в себе свойства D2/5-HT2A антагонистов, характерные для большинства атипичных нейролептиков, и Н1, 5-НТ2С и а1-антагонистов с антихолинергическим эффектом. Кветиапин и его активный метаболит норк-ветиапин обладают дополнительными свойствами частичного 5-НТ1А агониста и ингибитора обратного захвата норадреналина, что может обосновывать его использования при ФЗ ЖКТ. Амисульприд и его предшественник сульпирид, особенно в низких дозах, часто назначаемых при ФЗ ЖКТ, из-за их частичного D2-агонизма, напротив, относят к атипичными антипсихотическими препаратам, а не антагонистам дофаминовых рецепторов. Эти препараты не обладают значительным сродством к другим ре-цепторным системам, что минимизирует риск развития побочных реакций [3].

Дельта-лиганды опиоидных рецепторов

Препараты данного класса, представителями которого являются габапентин и прегабалин, оказывают свое действие посредством блокады субъединицы а25 потенциал-чувствительных кальциевых каналов (в основном пресинаптических), что, в свою очередь, приводит к снижению избыточного высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, например глутамата. Данный механизм действия обуславливает не только их противосудорожный эффект, но и может лежать в основе анксиолитических свойств. Поскольку передача сигнала в ноцицептив-ных путях критически зависит от потенциал-чувствительных кальциевых каналов, эти препараты могут ослаблять активность в чрезмерно возбужденных болевых путях, связывающих рога спинного мозга и головной мозг. Данный механизм, вероятно, лежит в основе их эффективности при нейропати-ческих болях, а также, хотя и в меньшей степени, при функциональных соматических синдромах (фибромиалгии), характеризующихся центральной сенсибилизацией, и, возможно, обуславливает клиническую эффективность при СРК и других ФЗ ЖКТ. Эти препараты классифицируются как периферические нейромодуляторы, однако, на примере прега-балина, в экспериментальной модели боли демонстрируют центральный анальгизирующий эффект, благодаря чему являются многообещающим вариантом лечения ФЗ ЖКТ с преобладанием боли [3, 5].

Влияние нейроомодуляторов на моторику и чувствительность желудочно-кишечного тракта

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, дезипрамин, нортриптилин и доксепин)

ТЦА обладают не только свойствами ингибиторов обратного захвата 5-НТ и НА рецепторов, в нескольких исследованиях у них выявлены антимускарино-вые свойства, способные влиять на моторику ЖКТ. Однако дизайн исследований не позволил оценить степень их влияния на активность ЖКТ, а наблюдаемые эффекты могли быть обусловлены инги-бированием переносчика серотонина и другими фармакологическими факторами [7]. Отмечено, что прием 25 мг амитриптилина в течение 2-х недель замедлял скорость опорожнения желудка у здоровых добровольцев, [5] в то время как его назначение по 12,5 мг 3 раза в день или прием нортрипти-лина в суточной дозе до 50 мг в течение 2 недель не сопровождались аналогичным эффектом [8]. Прием дезипрамина в дозе 50 мг в течение 4 дней у здоровых добровольцев замедлял скорость как ороце-кального, так и кишечного транзита. Аналогичным образом, имипрамин и амитриптилин в дозе 12,5 мг 3 раза в день, по данным водородного дыхательного теста с лактулозой, замедляли время ороце-кального транзита у здоровых добровольцев [8], а болюсное введение амитриптилина в дозе 80 мг не влияло на растяжимость прямой кишки, но снижало давление в анальном канале. В целом ТЦА замедляют скорость транзита ЖКТ, что во многом связано с их антихолинергическими и норадренэргическими свойствами [5, 9].

Несмотря на ограниченные и противоречивые данные о влиянии ТЦА на висцеральную чувствительность при ФЗ ЖКТ, они часто рекомендуются для коррекции висцеральной гиперчувствительности. Исследование на крысах с использованием трех различных ТЦА показало дозозависимое ослабление передачи сигналов висцеральных афферентных нервов области малого таза, обуславливающих ощущение боли при растяжении толстой кишки. Однако, однократный прием 50 мг амитриптили-на у здоровых добровольцев не влиял на чувствительность к баллонному растяжению пищевода или прямой кишки, а повышение дозы до 80 мг не влияло на ректальную чувствительность. Имипрамин в дозах до 75 мг повышал порог появления болевых ощущений в пищеводе за счет увеличения переносимого объема раздуваемого баллона. При этом не исключено, что в основе повышения толерантности к объёму принимаемой пищи лежат антихолинер-гические свойства амитриптилина, поскольку при его приеме в дозе 25 мг в сутки в течение 2 недель изменения толерантности к объему пищи зарегистрировано не было [5]. В контролируемом исследовании у пациентов с некардиальной болью в груди 3-недельный курс терапии 50 мг имипраминома

уменьшал по сравнению с плацебо выраженность симптомов и снижал чувствительность к баллонному растяжению пищевода. В небольшом перекрестном исследовании пациентов с ФД амитриптилин уменьшал выраженность жалоб, но не влиял по данным гастрографии на висцеральную гиперчувствительность, а у пациентов с СРК не изменял показатели восприятия боли при растяжении баллоном прямой кишки, но снижал влияние стресса на вызванную растяжением активность областей мозга, участвующих в висцеральной чувствительности, и при приеме дозы до 50 мг в течение 3 месяцев, снижал стрессом-индуцированное повышение ректальной чувствительности к электромиостимуля-ции (табл. 1.) [5].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин, сертралин, циталопрам и эсциталопрам)

В целом СИОЗС стимулируют моторику желудка и тонкой кишки за счет удлинения времени нахождения физиологически высвобождаемого серотонина в синаптической щели в ЖКТ и ЦНС [7]. И хотя однократный прием циталопрама не влияет на моторику пищевода [10], параллельно отмечается увеличение объема желудка натощак, подавление аккомодации и значительное повышение скорости его опорожнения. В межпрандиальные периоды препарат стимулирует пропульсивную активности 3-й фазы тонкого кишечника, подавляя при этом про-пульсивную активность 3-й фазы желудка [11]. У здоровых добровольцев на фоне двухдневного приема 20 мг пароксетина угнеталась сократительная способность желчного пузыря, а после пятидневного курса терапии улучшалась аккомодация желудка. Назначение его в течение четырех дней в суточной дозе 30 мг сокращало время ороцекального транзита, но не оказывало существенного влияния на время транзита в целом по кишечнику, а прием в дозе 20 мг на протяжении 11 дней нормализовал транзит по тонкой кишке у здоровых добровольцев [12]. Быстрое ингибирование переносчика серотонина увеличивало фазовую сократимость толстой кишки и возникновение высокоамплитудных сокращений, увеличивало растяжимость толстой кишки и подавляло тоническую реакцию толстой кишки на пищу [5, 13].

СИОЗС не оказывают существенного влияния на висцеральную чувствительность у здоровых добровольцев или пациентов с ФЗ ЖКТ. Применение у них циталопрама не влияло на чувствительность при мультимодальной стимуляции пищевода, а при гиперчувствительности его болюсное введение только снижало чувствительность к кислому содержимому желудка и растяжению гастрального баллона [5, 10]. Внутривенное введение циталопра-ма, не изменяя чувствительность желудка, прямой и толстой кишки к растяжению, повышало порог возникновения чувства насыщения, вызванного

приемом пищи, и увеличивало объем потребляемой пищи [11, 13]. При СРК ни флуоксетин, ни циталопрам не влияли на чувствительность прямой кишки, а циталопрам не оказывал какого либо эффекта и на уровне толстой кишки (табл. 1.) [5, 13].

Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (дулоксетин, венлафаксин и милнаципран)

Влияние СИОЗН на моторику пищевода до сих пор до конца не изучено. Венлафаксин в дозе 75 мг не оказывал влияния на скорость опорожнения желудка у здоровых добровольцев, хотя прием препарата в более высоких дозах приводил к образованию без-оаров желудка. Параллельно наблюдалось усиление релаксации толстой кишки со снижением ее тонуса натощак, усиление тонической реакции на прием пищи без изменения скорости транзита химуса по толстой кишке и изменение аккомодации желудка с увеличением его объема в ответ на прием пищи у здоровых добровольцев. Это говорит о наличии у СИОЗН, хотя и менее выраженного, чем у ТЦА, ин-гибирующего эффекта на тонус желудка и толстой кишки, требующего дальнейшего изучения.

Установлено, что СИОЗН обладают как соматическими, так и висцеральными анальгетическими свойствами. Однако единицы исследователей изучали их влияние на висцеральную чувствительность в норме или при патологии, и имеются только данные о повышении релаксации, снижении тонуса, уменьшении постпрандиальных сокращений толстой кишки и уменьшению интенсивности боли при постепенном растяжении баростата у здоровых добровольцев после приема венлафаксина в дозе 75 мг (табл. 1.) [5].

Норадренергические и специфические серотонинергические (тетрациклические) антидепрессанты (тразодон, миртазапин и миансерин)

Влияние тетрациклических антидепрессантов на моторику ЖКТ детально не изучалось. Данные препараты используются при ограниченном круге функциональных расстройств: тразодон преимущественно при заболеваниях пищевода, а миансе-рин/миртазапин при ФД. У здоровых добровольцев на фоне приема 10 мг миансерина в ответ на прием пищи снижалась аккомодация желудка при сохранении скорости его опорожнения, а назначение миртазапина в принципе не оказывало влияния на его моторику [5].

Из-за ограниченного числа исследований невозможно сделать какие-либо выводы и о влиянии тетрациклических антидепрессантов на висцеральную чувствительность. По тразодону в данном ключе исследования у здоровых добровольцев не проводились. А миансерин в дозе 20 мг и миртазапин в дозе 15 мг в этой группе пациентов не влияли на чувствительность к растяжению желудка. У пациентов с ФД прием миртазапина сопровождался увели-

Табл. 1

Механизм действия, влияние на сенсомоторную и моторную функцию ЖКТразличных классов нейромодуля-торов

Класс препарата, препарат Механизм действия Воздействие на ЖКТ Актуальность для контроля симптомов Побочные реакции

ТЦА

Амитриптилин, имипрамин, дезипрамин, нортриптилин. Пресинаптические СИОЗС и СИОЗН. Антагонизм/ ингибирование постси-наптических (5-НТ2, 5-НТ3, Н1, мускариновых-1, а 1) и пресинаптических (а2) рецепторов. Моторика: замедление скорости транзита по ЖКТ, в основном обусловленное антихоли-нергическим и но-радренергическим эффектами. Чувствительность: ограниченные и противоречивые данные о способности ТЦА снижать висцеральную чувствительность. Уменьшение боли, наиболее выраженное при СРК, в меньшей степени при ФД (синдром эпигастраль- ной боли). Потенциально эффективны при всех ФЗ ЖКТ, когда боль является впищущим клиническим признаком выраженным признаком. Профиль безопасности может оказать положительное влияние на выраженность диареи, нормализации сна. Сонливость, сухость во рту, запор, сексуальная дисфункция, аритмии и увеличение веса.

СИОЗС

Циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин Пресинаптический НИИ. Моторика: усиление пропульсивной моторики желудка и тонкой кишки. Чувствительность: не оказывает значительного влияния на висцеральную чувствительность у здоровых добровольцев и пациентов с ФЗ ЖКТ. Лечение сопутствующих тревожных расстройств, фобических проявлений и ОКР при ФЗ ЖКТ. Возбуждение, диарея, бессонница, ночная потливость, головная боль, снижение веса, сексуальная дисфункция.

СИОЗН

Дулоксетин, милнаципран, венлафаксин Пресинаптические СИОЗС и СИОЗН. Равноценные у дулоксе-тина. Венлафаксин - СИОЗН эффект в более высоких дозах. Милнаципран - преобладание СИОЗН над СИОЗС. Моторика: менее выраженно, чем ТЦА снижает тонус желудка и толстой кишки; Чувствительность: немногочисленные данные, требующие дальнейших исследований Терапия сопутствующего болевого синдрома (учитывая эффективность препаратов при фибромиал-гии, боли в спине и головной боли) при ФЗ ЖКТ. Возможно использование при ФЗ ЖКТ с болью, однако данные эффективности непосредственно при ФЗ ЖКТ отсутствуют. Тошнота, возбуждение, головокружение, нарушение сна, утомляемость и дисфункция печени.

чением переносимого объема пищи, существенно не влияя на скорость опорожнения желудка (табл. 1.) [5].

Азапироны (буспирон и тандоспирон)

Данные о влиянии препаратов этого класса на функцию ЖКТ представлены лишь в нескольких исследованиях, показавших увеличение амплитуды перистальтики пищевода при приеме буспи-рона [14]. Кроме того, вероятно, за счет опосредованного 5-НТ1А рецепторами ингибирования высвобождения ацетилхолина из холинергических нервных окончаний энтеральной нервной системы у здоровых добровольцев буспирон вызывал до-зозависимую релаксацию проксимального отдела желудка, замедляя скорость его опорожнения, что подтверждалось данными перекрестно пилотного исследования пациентов с ФД, отмечавших умень-

шение выраженности жалоб, обусловленных нарушением аккомодации желудка на фоне приема препарата [14, 15].

Также отсутствуют данные и о влиянии азапи-ронов на чувствительность ЖКТ, а на фоне приема буспирона у здоровых добровольцев при мультимо-дальной стимуляции отсутствовали изменения чувствительности пищевода, желудка, прямой кишки к растяжению и изменения тонуса или чувствительности толстой кишки (табл. 1.) [5, 12, 15].

Атипичные нейролептики (сульпирид, левосульпирид, кветиапин, арипипразол и оланзапин)

В литературе отсутствуют данные о влиянии атипичных нейролептиков или других антипсихотиков на чувствительность и двигательную активность ЖКТ у здоровых добровольцев. Имеются только

Табл. 1 (продолжение)

Механизм действия, влияние на сенсомоторную и моторную функцию ЖКТразличных классов нейромодуля-торов

Класс препарата, препарат Механизм действия Воздействие на ЖКТ Актуальность для контроля симптомов Побочные реакции

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Миртазапин, миансерин, тразодон Косвенные эффекты, приводящие к увеличению норадреналинергической и серотонинергической активности за счет антагонизма а2 в отношении НА и 5-НТ-нейронов, антагонизм к 5-НТ2, 5-НТ3, Н1, 1-мускариновым рецепторам. Моторика: отсутствие данных исследований. Чувствительность: отсутствие данных исследований. Возможно использование в терапии чувства раннего насыщения, потери веса и хронической тошноты/рвоты. Профиль безопасности может оказаться полезным для коррекции нарушений сна. Седация, головная боль, сухость во рту и увеличение веса.

Азапироны

Буспирон, тан-доспирон Частичные пре- и пост-синаптические агонисты 5-НТ1 Моторика: усиление сократительной активности пищевода и повышение аккомодации желудка у здоровых добровольцев и пациентов с ФД. Чувствительность: ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии эффекта. Лечение сопутствующих тревожных расстройств. Потенциально - использование для коррекции чувства раннего насыщения, тяжести и тошноты, но убедительные доказательства применения ФЗ ЖКТ отсутствуют. Седация, головная боль и головокружение

Атипичные нейролептики

Арипипразол, левосульпи-рид, оланза-пин, кветиа-пин, сульпирид Основной механизм аго-низм к й2-рецепторам. Частичный агонизм к й2-рецепторам сульпиридо2в. Различные профили антагонизма 5-НТ2а (оланза-пин, кветиапин), агонизма 5-НТ1а (кветиапин), антагонизма Н1, а1, а2, 1-муска-риновых рецепторов. Моторика: недостаточно данных. Чувствительность: ограниченные данные позволяют предположить снижение чувствительности желудка при функциональной диспепсии. Возможно применение для уменьшения боли; однако формальные доказательства эффективности купирования абдоминальной боли при ФЗ ЖКТ в настоящее время отсутствуют. Потенциальное использование сульпиридов при тошноте и диспепсии, но официальные доказательства отсутствуют. Нормализация сна сна. Седация, головокружение, увеличение веса, гипер-липидемия и диабет

Дельта-лиганды опиоидных рецепторов

Габапентин, Прегабалин Блокада субъединицы а 2 5 (в основном пресинап-тических) потенциал-чувствительных кальциевых каналов Моторика: нет данных. Чувствительность: снижение чувствительности к растяжению прямой кишки при СРК. Лечение сопутствующего общего тревожного расстройства или фибромиалгии/боли в брюшной стенке. Возможное использование для лечения нейропатической боли при ФЗ ЖКТ, формальные доказательства применения ФЗ ЖКТ отсутствуют. Седация, головная боль, головокружение, увеличение веса и периферические отеки.

упоминания о том, что сульпирид и левосульпирид иногда используются в терапии ФД и гастропареза из-за их положительного влияния на скорость опорожнения желудка у этих пациентов, а левосульпи-рид снижает его чувствительность к растяжению у пациентов с ФД (табл. 1.).

Дельта-лиганды опиоидныхрецепторов (прегабалин и габапентин)

Влияние дельта-лигандов опиоидных рецепторов на моторику ЖКТ и чувствительность верхних отделов ЖКТ не изучалось, имеются только данные о повышении порога чувствительности к растяжению у пациентов с СРК и ректальной гиперчувствительностью на фоне приема прегабалина и габапен-тина (табл. 1.) [5].

СИОЗН — селективные ингибиторы обратно-

го захвата норадреналина; СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, НА-норадреналин.

Учитывая имеющиеся литературные данные, выводы исследователей и заключений профессиональных сообществ врачей, требуется дальнейшая разработка рекомендаций по применению нейро-модуляторов центрального действия при ФЗ ЖКТ и нарушений взаимодействия кишечника и мозга. Применение этих препаратов в клинической практике основывается, в большей степени, на эмпирических данных, а не тщательно спланированных исследованиях при отдельных функциональных патологиях. Но даже имеющиеся данные говорят о необходимости их применения в качестве монотерапии либо в сочетании с другими терапевтическими подходами.

Литература

1. Ивашкин В.Т., Маее И.В., Шелыгин Ю.А. и соавт. Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопрок-тологов России). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(5):74-95. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2021-31-5-74-95

2. Drossman DA. Functional gastrointestinal disorders:history, pathophysiology, clinical features and Rome IV. Gastroenterology 2016;148:1262-1279.

3. Stahl S.M. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. New York: Cambridge University Press, 2008.

4. Tornblom H., Drossman DA. Centrally targeted pharmacotherapy for chronic abdominal pain. NeurogastroenterolMotil2015;27:455-467.

5. Drossman DA, Tack J., Ford A.C. et al. Neuromodulators for Functional Gastrointestinal Disorders (Disorders of Gut-Brain Interaction): A Rome Foundation Working Team Report. Gastroenterology. 2018 Mar;154(4):1140-1171.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2017.11.279. Epub 2017 Dec 22. PMID: 29274869.

6. Van Oudenhove L, Levy R.L., CrowellM.D. et al. Biopsychosocial aspects of functional gastrointestinal disorders: how central anaemironmental processes contribute to the development and expression of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2016; 150:1355-136/.e2.

7. Gershon M.D., Tack J.. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders. Gastroenterology 2007132: 397-414.

8. Choung B.S., Cremonini F., Thapa P. et al. The effect of short-term, low-dose tricyclic and tetracyclic antidepressant treatment on satiation, postnutrient load gastrointestinal symptoms and gastric emptying: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Neurogastroenterol Motil 2008;20:220-227.

9. Siproudhis L., Dinasquet M., Sebille V. et al. Differential effects of two types of antidepressants, amitriptyline and fluoxetine, on anorectal motility and visceral perception. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:689-695.

10. Broekaert D., Fischler B., Sifrim D. et al. Influence of citalopram, a selective serotonin reuptake inhibitor, on oesophageal hypersensitivity: a double-blind, placebocontrolled study. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:365-

11. Janssen P., Van Oudenhove L., Casteels C. et al. The effects of acute citalopram dosing on gastric motor function and nutrient tolerance in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:395-402.

12. Chial H.J., Camilleri M., Burton D. et al. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2003;284:G130-G137.

13. Tack J., Broekaert D., Corsetti M. et al. Influence of acute serotonin reuptake inhibition on colonic sensorimotor function in man. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:265-274.

14. Di Stefano M., Papathanasopoulos A., Blondeau K. et al. Effect of buspirone, a 5-HT1A receptor agonist, on esophageal motility in healthy volunteers. Dis Esophagus 2012;25:470-476.

15. Van Oudenhove L., Kindt S., Vos R et al. Influence of buspirone on gastric sensorimotor function in man. Aliment Pharmacol Ther 2008,28:13261333.