CC BY
17Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных идиопатической легочной гипертензией: первый
V V ^
российский опыт и взгляд в будущее
Т.В.Мартынюк, О.А.Архипова, Е.А.Кобаль, К.А.Ерусланова, Н.М.Данилов, И.Е.Чазова
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва
Резюме
В последнее десятилетие отмечается существенный прогресс в лечении больных идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ), что связано с внедрением в клиническую практику лекарственных препаратов, способных оказывать влияние на ключевой патогенетический механизм развития заболевания - эндотелиальную дисфункцию. Антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) относятся к числу патогенетических средств для лечения больных легочной артериальной гипертензией, в частности ИЛГ, поскольку осуществляют блокаду связывания эндотелина-1 - наиболее мощного и длительно действующего эндогенного вазоконстриктивного пептида с митогенными и провоспалительными свойствами.
Целью настоящей работы было изучение эффективности и безопасности 12-недельной терапии бозентаном у больных ИЛГ, его влияния на клинико-гемодинамический и функциональный статус.
Материал и методы. 22 пациента с ИЛГ в возрасте 35+10,6 года (¡¡-¡V функциональный класс - ФК (ВОЗ), получавшие стабильную в течение 3 мес стандартную терапию (антикоагулянты, диуретики, гликозиды, антагонисты кальция) в течение первых 4 нед получали бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем пациенты былирандомизированы (1:1) методом «конвертов» для получения бозентана 125 или 250 мг/сут. Длительность наблюдения составила 12 нед. Исходно и через 12 нед оценивался ФК и результаты теста 6-минутной ходьбы (6-МХ), проводились трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), катетеризация правых отделов сердца, лабораторные тесты для оценки безопасности терапии.
Результаты. Исходно группы терапии бозентаном не различались по возрасту, длительности заболевания, ЭхоКГ-параметрам, данным функционального и гемодинамического статуса.
Через 4 нед терапии отмечалась тенденция к увеличению дистанции в тесте 6-МХ. К 8-й неделе дистанция в группе лечения 250мг увеличилась достоверно (+46м). К 12-й неделе лечения по сравнению с исходным отмечалось увеличение дистанции в тесте 6-МХ в 2 группах (+58 и +65 м соответственно,р<0,05). По данным допплер-ЭхоКГ, отмечалось достоверное снижение систолического давления в легочной артерии (с 95,6+20,1 до 90,2+15 ммрт. ст., р=0,03). Лечение бозентаном вызвало существенную динамику ключевых гемодинамических параметров - среднего давления в легочной артерии (ДЛАср): -5,8 мм рт. ст., легочного сосудистого сопротивления (ЛСС): -518 дин х с х см-5, отмечалась тенденция к повышению сердечного индекса. Достоверная динамика ЛСС и ДЛАср. отмечалась в 2 группах лечения бозентаном.
В течение 12 нед наблюдения в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 125 мг/сут, побочных эффектов не отмечалось. В группе лечения 250 мг/сут возникновение головной боли отметили 2 (18%) больных. Ее выраженность была незначительной и не потребовала отмены или снижения дозы бозентана. К 12-й неделе наблюдения повышение трансаминаз в 1,5-2 раза отмечалась только у 1 пациента, принимавшего бозентан в дозе 125 мг/сут, что не потребовало отмены препарата. Все пациенты, завершившие 12-недельный период наблюдения, получили рекомендацию продолжить проводимую терапию бозентаном на постоянной основе под контролем лабораторных данных в прежней дозе.
Выводы. Применение неселективного АРЭ бозентана в дозах 125 и 250 мг/сут в течение 12 нед приводило к увеличению дистанции в тесте 6-МХ, улучшению ФК и гемодинамических параметров. Лечение бозентаном в дозах 125-250 мг/сут характеризовалось хорошей переносимостью и не сопровождалось клинически значимыми нежелательными явлениями. Ключевые слова: идиопатическая легочная гипертензия, эндотелин-1, антагонисты рецепторов эндотелина, бозентан
Use of the nonselective endothelin receptor antagonist bosentan in patients with idiopathic pulmonary hypertension: the first Russian experience and vision of the future
TVMartynyuk, OAArkhipova, EAKobal, KAEruslanova, NM.Danilov, IE.Chazova
ALMyasnikov Institute of Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow
Summary
The past decade is marked by significant progress in the treatment of patients with idiopathic pulmonary hypertension (IPH), which is associated with the clinical introduction of medicines that are able to affect the key pathogenetic mechanism in the development of disease - endothelial dysfunction. Endothelin receptor antagonists (ERA) are among the pathogenetic agents used to treat patients with pulmonary hypertension, IPH in particular, since they block the binding of endothelin-1, the most potent and long-acting endogenous vasoconstrictive peptide with mitogenic and proinflammatory properties.
Aim: to study the efficiency and safety of 12-week therapy with bosentan in IPH patients and its clinical, hemodynamic, and functional effects.
Subjects and methods. Twenty-two patients aged 35+10,6 years with WHO Functional Class (FC) II-IV IPH, who had received conventional
therapy (anticoagulants, diuretics, glycosides, calcium antagonists) for 3 months, took bosentan in a dose of 62,5 mg twice daily within the first
4 weeks. The patients were then randomized in the ratio of 1:1 by the sealed envelope method to have bosentan 125 or 250 mg/day.
The follow-up lasted 12 weeks. FC and 6-minute walk test (6-min WT) results were assessed; transthoracic echocardiography (EchoCG), right
cardiac catheterization, and laboratory tests to evaluate the safety of therapy were performed before and after the latter.
Results. The bosentan groups did not differ in age, disease duration, EchoCG,functional, and hemodynamic parameters at baseline.
After 4 weeks of therapy, the 6-min WT distance tended to increase. It increased significantly (+46 m) in the 250-g group at 8 weeks. At 12 weeks of
therapy, there were 58- and 65-m increases in the 6-min WT distance in the 125- 250-g groups, respectively (p<0,05). Doppler EchoCG showed a
significant reduction in pulmonary artery systolic pressure (from 95,6+20,1 to 90,2+15 mm Hg■ p=0,03). Bosentan therapy caused considerable
changes in the key hemodynamic parameters - mean pulmonary artery pressure (PAPmean): -5,8 mm Hg and pulmonary vascular resistance
(PVR): -518 dyn-sec-cmS and showed a tendency for higher cardiac index. Significant PVR and PAPmean changes were observed in both bosentan
groups.
No adverse reactions were observed in the 125-ggroup patients during a 12-week follow-up.
Two (18%) patients in the 250-g group reported the occurrence of headache. Its magnitude was insignificant and required no discontinuation of bosentan or its dosage reduction. At 12 weeks of the follow-up, 1,5-2-fold increases in transaminases were noted only in one patient taking bosentan in a dose of 125 mg/day, which required no discontinuation of the drug. All the patients who had completed the 12-week follow-up were recommended to continue continuous therapy with bosentan in the previous dose under laboratory control.
Conclusion. The use of the nonselective ERA bosentan in doses of 125 and 250 mg/day for 12 weeks caused an increase in 6-min WT distances and an improvement in FC and hemodynamic parameters. Therapy with bosentan in doses of125-250 mg/day was well tolerated and caused no clinically significant adverse events.
Key words: idiopathic pulmonary arterial hypertension, endothelin-1, endothelin receptor antagonists, bosentan.
Сведения об авторах
Мартынюк Тамила Витальевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ФГУРКНПКМинздравсоцразвития РФ Архипова Ольга Александровна - мл. науч. сотр. отд. системных гипертензий ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ Кобаль Екатерина Андреевна - аспирант отд. системных гипертензий ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ Ерусланова Ксения Алексеевна - ординатор отд. системных гипертензий ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ Данилов Николай Михайлович - канд. мед. наук, науч. сотр. отд. системных гипертензий ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. системных гипертензий, дир. Института клинической кардиологии им. АЛМясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ
В последнее десятилетие отмечается существенный прогресс в лечении больных идиопатической легочной гипертен-зией (ИЛГ), что связано с внедрением в клиническую практику лекарственных препаратов, способных оказывать влияние на ключевой патогенетический механизм развития заболевания - эндотелиальную дисфункцию. Новые терапевтические возможности реализуются за счет воздействия на три потенциальные мишени: 1) дефицит простациклина (Р§12), который восполняют аналоги проста-циклина - простаноиды; 2) дефицит оксида азота (N0), вазодилатирую-щий эффект которого связан с повышением уровня циклического гуано-зинмонофосфата (цГМФ). Синтез последнего увеличивают ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5); 3) гиперпродукция и нарушение клиренса эндотелина-1 (ЭТ-1). С помощью антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ) осуществляется блокада связывания ЭТ-1 со специфическими рецепторами на поверхности эндотелиальных и гладкомы-шечных клеток (рис. 1) [1, 2].
ЭТ-1 - наиболее мощный и длительно действующий эндогенный пептид с вазоконстриктивными свойствами, который вызывает клеточную пролиферацию и дифферен-цировку клеток, продукцию факторов роста, цитокинов, биологически активных веществ, способствуя раз-
витию ремоделирования мелких легочных артерий (ЛА) и артериол [3]. Применение лекарственных препаратов из класса АРЭ, блокирующих рецепторы эндотелина, приводит к существенному повышению физической активности пациентов, уменьшению выраженности клинических симптомов, замедлению темпов про-грессирования заболевания и улучшению выживаемости пациентов с легочной артериальной гипертензи-ей (ЛАГ), в том числе ИЛГ [4].
В нашей стране для лечения больных ЛАГ (ИЛГ, ЛАГ на фоне системной склеродермии без выраженного фиброза легких, синдром Эйзенмен-гера) в настоящее время одобрен единственный представитель этого класса - неселективный АРЭ бозен-тан (Траклир, А<^е1юп, Швейцария).
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности бозентана в результате 12-недельной терапии у больных ИЛГ, его влияния на клинико-гемо-динамический и функциональный статус.
Материал и методы
В исследование включались больные ИЛГ, госпитализированные в Отдел системных гипертензий с целью верификации диагноза и подбора терапии. Диагностический поиск требовал проведения комплексного кли-нико-инструментального обследования, направленного на уточнение ге-
неза легочной гипертензии. Всем больным проводились: рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография (ЭКГ), трансторакальная и при необходимости чреспище-водная эхокардиография (ЭхоКГ), оценка функции внешнего дыхания, перфузионная сцинтиграфия легких, мультиспиральная компьютерная томография легких с контрастированием. Для оценки гемодинамических параметров, верификации диагноза ЛАГ всем больным проводилась катетеризация правых отделов сердца (КПОС). Величина сердечного выброса определялась по методу Фика. В обязательном порядке больным проводилась острая фармакологическая проба (ОФП) с вазодилататором - ингаляционным оксидом азота.
В исследование были включены 22 пациента (2 мужчин и 20 женщин) в возрасте 35±10,6 года (18-47 лет). Для оценки функционального состояния больных оценивался функциональный класс - ФК (в соответствии с классификацией ВОЗ), проводился тест 6-минутной ходьбы (6-МХ) с оценкой индекса одышки по Боргу.
Критериями включения явились: возраст старше 18 лет; наличие ИЛГ; II-IV ФК (ВОЗ); стабильное течение заболевания на фоне проводимой терапии в течение последних 3 мес; дистанция в тесте 6-МХ>50 м и <450 м; использование методов контрацепции у женщин детородного возраста; согласие подписать ин-
Рис. 1. Основные мишени терапии.
ЭТ
Рге-рго-ЕТ ^ Рго-ЕТ
N0
L-аргинин ^ L-цитрулин
Рд12
Арахидоновая кислота ^ Рд12
ЭТ-1
Вазоконстрикция Пролиферация
ЭТ-А
ЭТ-В
АРЭ
N0
Вазодилатация Антипролиферация
Ингибиторы ФДЭ5
Рд12 Вазодилатация Антипролиферация
Простаноиды
Адаптировано: НитЬеП М et а1. N Епд1 Мед 2004; 351: 1425-36.
Примечание: цАМФ - циклический аденозинмонофосфат.
формированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: возраст моложе 18 лет; ЛАГ установленной этиологии; другие формы легочной гипертензии; наличие рецидивирующей тромбоэмболии ЛА, тромбозов ЛА; беременность; лактация; хроническая обструктивная болезнь легких (FEV1<70% от должного); рестрик-тивные заболевания легких (ТЬС<70% от должного); системная гипотония (систолическое артериальное давление менее 85 мм рт. ст.); заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие проведению теста 6-МХ; ишемическая болезнь сердца; креатинин сыворотки крови более 125 ммоль/л; анемия (снижение уровня гемоглобина или гематокри-та более чем на 30%, железо сыворотки менее 10 нг/мл); тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в 3 раза и более нормы); изменение проводимой терапии в течение последних 3 мес наблюдения (стабильная стандартная терапия включала варфарин, диуретики, сердечные гликозиды, антагонисты кальция); участие в другом клиническом исследовании.
Пациенты, соответствовавшие критериям включения и не имевшие критериев исключения, во время госпитализации начинали получать терапию бозентаном в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки (утренние и вечерние часы во время или после приема пищи). После 4-недельного курса проводимой терапии и оценки ее безопасности на основании клинических проявлений (нежелательные явления) и лабораторных тестов (общий и биохимический анализы крови, тест на беременность) больные рандомизировались методом «конвертов» для приема бо-зентана в прежней дозе (125 мг/сут) или 2 50 мг/сут 1:1 (рис. 2). При этом сохранялся двукратный прием препарата (утренние и вечерние часы во время или после приема пищи).
Доза препарата в дальнейшем могла быть уменьшена до начальной, если возникали соответствующие показания (побочные эффекты, снижение артериального давления, динамика лабораторных тестов).
На 8-й (±3-5 дней) и 12-й неделе (±3-5 дней) лечения всем пациентам для оценки эффективности и переносимости препарата на фоне терапии бозентаном контролировались клинические (тест 6-МХ) и лабораторные данные (общий и биохимический анализы крови, коагулограм-ма (у пациентов, получающих антикоагулянты), тест на беременность (у женщин детородного возраста). Общая продолжительность участия каждого пациента в исследовании составляла 12 нед. На 12-й неделе лечения (±3-5 дней) проводились ЭхоКГ и КПОС для оценки динамики
состояния больных в результате проведенного курса лечения.
Статистическая обработка
При статистическом анализе использовали стандартный пакет программ Statistica 6.0, предусматривающий возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценка динамики показателей на фоне лечения проводилась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Данные представлены в виде М±std. Сравнительный анализ проводили с помощью парного и непарного критерия АNОVА.
Результаты
В исследование были включены 22 пациента с ИЛГ в возрасте 35±10,6 года, из них большинство составили женщины (91%). Длительность периода с момента появления первых симптомов до установления диагно-
за варьировала от 3 мес до 3 лет. Длительность заболевания с момента установления диагноза составила в среднем 5,4 года (табл. 1).
Из включенных в исследование больных ИЛГ только 18% имели II ФК (ВОЗ), то есть одышка, слабость, боль в груди, головокружение у них возникали при выполнении обычных физических нагрузок. Подавляющее большинство (73%) составили пациенты, испытывающие симптомы при незначительной нагрузке - III ФК. 9% больных отмечали клинические симптомы в покое (IV ФК). Дистанция в тесте 6-МХ составила 374±65 м. Индекс одышки по Боргу варьировался от 1 до 5 (табл. 2).
По данным трансторакальной ЭхоКГ, отмечалась выраженная дила-тация и гипертрофия правого желудочка, уменьшение конечно-диасто-лического размера левого желудочка (КДР ЛЖ) вследствие его компрессии правым желудочком. Расчетная ве-
Траклир: вернуть жизнь пациентам с легочной артериальной гипертензией
псте i ion
личина систолического давления в ЛА (СДЛА) составила 95,6 мм рт. ст., что соответствовало измеренному во время КПОС.
Группа пациентов с ИЛГ характеризовалась выраженными изменениями гемодинамических параметров. Данные КПОС и ЛА представлены в табл. 3.
В среднем по группе отмечалось повышение давления в ЛА (ДЛА) до 92/48 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) до 1276 динхсхсм-5, снижение сердечно-
Рис. 2. Дизайн открытого исследования с бозентаном.
1-я группа (п=11) 125 мг2 раза в сутки
62,5 мг 2 раза в суткиj |_ __
2-я группа
(n=11)
0
Исходно
12
Дальнейшее наблюдение ряда больных ИЛГ
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с ИЛГ
Возраст, лет
Мужчины/женщины
Длительность периода с момента появления жалоб до установления диагноза, годы
Длительность заболевания с момента установления диагноза, годы
II/III/IV ФК (ВОЗ)
35±10,6 (18-47)
2/20
1,7±1,2 (0-3)
5,4±3,9 (0-12)
4 (18%)/16 (73%)/2 (9%)
Таблица 2. ЭхоКГ-параметры и функциональный статус больных ИЛГ
Функциональный статус
ФК (по NYHA)
Индекс по Боргу, баллы
Дистанция в тесте 6-МХ, м
Исходно
3,6±0,5
3,4±2,2
374±65
ЭхоКГ-параметры
СДЛА, мм рт. ст
Ствол ЛА, см
ПЗР ПЖ, см
ТПСПЖ, мм
КДР ЛЖ, см
Аорта, см
95,6±20,1
3,1±0,5
3,85±0,8
0,7±0,1
3,25±0,5
2,9±0,6
Примечание. Здесь и далее в табл. 4: ПЗР ПЖ - переднезадний размер правого желудочка.
го индекса (СИ) до 2,0 л/мин/м2. Давление заклинивания в ЛА (ДЗЛА) было в норме у всех больных ИЛГ и составило в среднем 6 мм рт. ст. При проведении ОФП с ингаляционным оксидом азота существенной динамики ДЛАср. и СИ не отмечалось. Проба у всех больных была расценена как отрицательная.
Важно отметить, что исходно группы больных ИЛГ, рандомизированных для лечения бозентаном в дозах 125 и 250 мг/сут, не различались по тяжести течения заболевания, данным ЭхоКГ, функционального и гемоди-намического статуса (см. табл. 3).
На рис. 3 представлена терапия больных ИЛГ на момент включения.
90% больных имели в прошлом положительную ОФП с вазодилататором и длительно получали терапию антагонистами кальция - АК (40% больных - дилтиазем, 50% -производные дигидропиридина). Все пациенты ИЛГ получали терапию антикоагулянтами или дезагрегантами (82% - варфарин, 9% - клексан, 9% - ацетилсалициловую кислоту - АСК). 45% принимали диуретики, 9% - сердечные гликозиды.
Все включенные в исследование больные ИЛГ завершили 12-недельный период наблюдения без клинического ухудшения. К 12-й неделе была отмечена достоверная динамика СДЛА по данным допплер-ЭхоКГ на 5,8 мм рт. ст. (р=0,03). Размеры правых и левых отделов сердца, ЛА, толщины передней стенки правого желудочка (ТПСПЖ) существенно не изменились (табл. 4). Улучшился ФК, дистанция в тесте 6-МХ увеличилась в среднем на 60 м. При этом индекс по Боргу существенно уменьшился с 3,4 до 1,1.
К 12-й неделе терапии бозентаном у 9% больных ФК улучшился до I (рис. 4). Вдвое уменьшилось число больных с III ФК. Ни один больной к 12-й неделе наблюдения не испытывал одышку, головокружение, слабость в покое (IV ФК). В результате 1/3 больных относилась ко II ФК.
Уже к 4-й неделе в группах лечения отмечалась тенденция к улучшению дистанции в тесте 6-МХ. В группе бо-зентана 250 мг прирост дистанции стал достоверным к 8-й неделе (рис. 5). К 12-й неделе терапии существенная положительная динамика отмечалась в 2 группах больных (+58 и +65 м соответственно).
Лечение бозентаном вызвало существенную динамику ключевых гемодинамических параметров - ДЛА и ЛСС, тенденцию к повышению СИ (табл. 5).
Достоверная динамика ЛСС и ДЛАср. отмечалась в обеих группах лечения бозентаном (табл. 6).
В течение периода наблюдения в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 125 мг/сут побочных эффектов не отмечалось. В группе лечения 250 мг/сут возникновение головной боли отметили 2 больных (18%). Выраженность головной боли была незначительной и не потребовала отмены или снижения дозы бозентана. При контроле общего анализа крови на фоне проводимой терапии бозентаном отрицательной динамики не было отмечено ни у одного больного. К 12-й неделе наблюдения повышение трансаминаз в 1,5-2 раза отмечалось только у 1 пациента, принимавшего бозентан в дозе 125 мг/сут, что не потребовало отмены препарата. Таким образом,
Таблица 3. Гемодинамические параметры пациентов с ИЛГ
Бозентан 125 мг/сут (n=11) Бозентан 250 мг/сут (n=11) Все больные (п=22)
СДЛА, мм рт. ст. 96±12 94±14 92±16
ДДЛА, мм рт. ст. 47±10 51±12 48±11
ДЛАср., мм рт. ст. 58±13 63±9 61±12
ДЗЛАср., мм рт. ст. 6±2 7±1 6±3
ДППср., мм рт. ст. 10,1±5,4 10,8±5,0 10,7±5,2
СИ, л/мин/м2 2,3±0,8 1,9±0,6 2,0±0,6
ЛСС, динхсхсм-5 1356±575 1226±641 1276±611
Примечание. ДДЛА - диастолическое давление в ЛА; ДПП - давление в правом предсердии.
4
Рис. 3. Медикаментозная терапия больных ИЛГ.
%
Таблица 4. Динамика толерантности к нагрузкам и ЭхоКГ-параметров на фоне терапии бозентаном
Показатель Исходно 12 нед Р
Толерантность к физической нагрузке
ФК (по NYHA) 3,6±0,5 2,4±0,3 >0,05
Индекс по Боргу, баллы 3,4±2,2 1,1±0,7 <0,05
Дистанция в тесте 6-МХ, м 374±65 434±42 <0,05
Показатели ЭхоКГ
СДЛА, мм рт. ст 95,6±20,1 90,2±15 <0,05
Ствол ЛА, см 3,1±0,5 3,2±0,6 >0,05
ПЗР ПЖ, см 3,85±0,8 3,7±0,6 >0,05
ТПСПЖ, мм 0,7±0,1 0,7±0,1 >0,05
КДР ЛЖ, см 3,25±0,5 3,96±0,8 >0,05
Аорта, см 2,9±0,6 3,2±0,3 >0,05
все пациенты, завершившие 12-недельный период наблюдения, получили рекомендацию продолжить проводимую терапию бозентаном на постоянной основе под контролем лабораторных данных (трансаминазы, билирубин, тест на беременность) в прежней дозе.
Таким образом, применение неселективного АРЭ бо-зентана в дозах 125 и 250 мг/сут в течение 12 нед приводило к увеличению дистанции в тесте 6-МХ, улучшению ФК и гемодинамических параметров (ДЛАср. и ЛСС). Лечение бозентаном в дозах 125-250 мг/сут характеризовалось хорошей переносимостью и не сопровождалось клинически значимыми нежелательными явлениями.
Обсуждение
В настоящей работе изучалась эффективность и безопасность терапии бозентаном у пациентов с ИЛГ. Бо-зентан - неселективный препарат из класса АРЭ, который воздействует на систему ЭТ-1, блокируя рецепторы типа А и В. В экспериментальных работах было показано, что активация ЭТ-А и ЭТ-В-рецепторов гладкомы-шечных клеток оказывает вазоконстрикторный и мито-генный эффект. Стимуляция ЭТ-В-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина [1, 2]. В настоящее время доказано, что вопрос селективности АРЭ представляется малозначительным с точки зрения клинической эффективности. Различия между неселективным АРЭ бозентаном и селективным АРЭ амбризен-таном определяются только их фармакодинамически-ми свойствами [5, 6].
У больных ЛАГ бозентан продемонстрировал способность улучшать толерантность к физическим нагрузкам
(дистанция в тесте 6-МХ, ФК), гемодинамические и эхо-кардиографические параметры, увеличивать время до развития клинического ухудшения [1, 2, 7]. С применением бозентана при ЛАГ связана полновесная доказательная база, свидетельствующая об эффективности препарата и у больных ИЛГ. Эта когорта больных всегда была представлена в рандомизированных исследованиях, посвященных этому препарату. Так, например, в пилотном исследовании 351 пациент с ИЛГ составил 91% в группе плацебо и 81% - в группе бозентана. В исследовании BREATHE-1 (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist Therapy) диагноз ИЛГ был установлен у 69 и 93% больных соответственно в группах плацебо и бозентана [2, 7].
Интересно сопоставить результаты нашего исследования с вышеуказанными рандомизированными исследованиями, поскольку в представленной работе 82% больных ИЛГ имели III и IV ФК. В исследования 351 и BREATHE-1 были также включены пациенты с ЛАГ с выраженным нарушением функционального статуса. Все пациенты в исследовании 351 имели III ФК, а в исследовании BREATHE-1 - 90% III ФК и 10% IV ФК [6].
В результате 12-недельной терапии бозентаном у наших больных отмечалось значительное улучшение функционального статуса. Прирост дистанции в тесте 6-МХ составил 60 м, что сопоставимо с результатами исследования 351, в котором терапия бозентаном в течение такого же периода наблюдения приводила к существенному увеличению дистанции (в среднем на 71 м). Разница между группами лечения, учитывая отрицательную динамику у больных, принимавших плацебо (-6 м), составила 77 м (р=0,021). В исследовании BREATHE-1, включавшем 90%
Рис. 4. Динамика ФК в результате 12-недельного лечения больных ИЛГ бозентаном.
100 80 60 40 20 0
9% 54%
73%
37%
18% 9%
Исходно 12-я неделя
11 ФК ИНФК ИШФК G IV ФК
Рис. 5. Динамика дистанции в тесте 6-МХ на фоне терапии бозентаном (по сравнению с исходным).
м
100 "I Бозентан 125 мг/сут (n=11) ■ Бозентан 250 мг/сут (n=11)
50
-50
+58 м
12 нед
*p<0,05
Таблица 5. Динамика гемодинамических параметров больных ИЛГ при лечении бозентаном (n=22)
КПОС СДЛА, мм рт. ст. -5,5 p<0,05
ДЛАср., мм рт. ст. -5,8 p<0,05
ДППср., мм рт. ст. -2,5 p<0,05
СИ, л/мин/м2 +0,7 p<0,05
ЛСС, дин х с х см2 -518 p<0,05
Таблица 6. Динамика гемодинамических параметров в группах терапии бозентаном
СИ, л/мин/м2 ЛСС, динхсхсм2
Бозентан (124 мг, n=11) +0,5±0,3 -487±136
Бозентан (250 мг, n=11) +0,8±0,2 -698±97
ДЛАср., мм рт. ст.
-5,2±3
-6,4±3
больных с III ФК и 10% с IV ФК, средняя разница между группами лечения бозентаном (+36 м) и плацебо (-8 м) составила 44 м (р<0,001). В результате 12-недельного назначения бозентана отмечалось достоверное улучшение ФК, что также перекликается с результатами пилотных исследований.
За 12-недельный период клиническое ухудшение не отмечалось ни у одного из наблюдаемых больных, что полностью соответствует результатам исследования. Анализ соотношения пациентов, не имевших клинического ухудшения (кривые Каплана-Майера), в BREATHE-1 показал, что период до клинического ухудшения значительно увеличивался у пациентов из группы бозентана [7].
Мы отметили положительную динамику ЭхоКГ-пара-метров в виде достоверного снижения рассчитанной величины СДЛА. Существенной динамики размеров правых и левых отделов сердца обнаружено не было, что возможно связано с меньшей длительностью курса по сравнению с 16-недельным наблюдением в рамках подисследо-
вания (BREATHE-1): бозентан/плацебо=5б/29. В группе бозентана было выявлено значительное улучшение систолической функции правого желудочка и раннего диа-столического наполнения левого желудочка, уменьшение дилатации правого желудочка и увеличение размера левого желудочка, индекса Tei [2].
Как было показано в данной работе, применение бо-зентана приводило к достоверной динамике гемодина-мических параметров (ЛСС и ДЛАср.), тенденции к повышению СИ, что согласуется с результатами исследования 351, в котором было улучшение указанных гемодинамических параметров, а также ДПП и ДЗЛА [7].
Особенностью представленного исследования явилось сравнение результатов лечения при назначении бозентана в дозах 125 и 250 мг. Важно, что применение минимальной дозы в течение 12 нед вызывало достоверную динамику дистанции 6-МХ (+58 м), индекса по Боргу, ФК, а также гемодинамических параметров. Это представляется интересным, так как в пилотных исследованиях 351 и BREATHE-1 эффективность бозентана изучалась в более высоких дозах (250 и даже 500 мг/сут в исследовании BREATHE-1). Наибольший прирост в тесте 6-МХ отмечался в группе больных, получавших бо-зентан в дозе 250 мг 2 раза в сутки (+46 м), однако ее назначение сопровождалось более высокой частотой нежелательных явлений.
При назначении бозентана в дозах 125 и 250 мг/сут в течение 12 нед мы наблюдали хорошую переносимость терапии. Побочные эффекты отсутствовали в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 125 мг/сут. Во 2-й группе (суточная доза 250 мг) 2 больных в начале лечения отметили возникновение головной боли (18%). Ее выраженность была незначительной и не потребовала отмены или снижения дозы бозентана. За период 12-не-дельного наблюдения повышение трансаминаз в 1,5-2 раза отмечалась только у 1 пациента, принимавшего бозентан в дозе 125 мг/сут, что не потребовало отмены препарата. По данным исследования BREATHE-1, на фоне 16-недельного лечения бозентаном 125 мг 2 раза в сутки повышение печеночных ферментов более чем в 3 раза наблюдалось у 4% больных.
Проспективное рандомизированное плацебо-конт-ролируемое исследование EARLY (Endothelin Antagonist tRial in miLdlY symptomatic PAH patients) было посвящено оценке эффективности терапии бозентаном исключительно у больных со II ФК (ВОЗ) (n=185) [2, 8]. Несмотря на умеренно выраженную клиническую симптоматику и сохранную толерантность к нагрузкам у больных отмечались выраженные изменения гемодинамики. Первичной конечной точкой в исследовании EARLY было изменение ЛСС и дистанции в тесте 6-МХ. Через 6 мес у пациентов, получавших бозентан, отмечалось высокодостоверное снижение ЛСС по сравнению с плацебо (р<0,0114). У 14% больных, принимавших плацебо, отмечалось наступление клинического ухудшения по сравнению с 3,2% в группе бозен-тана [8]. В целом снижение вероятности развития клинического ухудшения у больных, принимавших бозен-тан в течение полугода, составило 70%. Признаки про-грессирования ЛАГ отмечались почти у 10% больных в плацебо по сравнению с 1,1% больных, принимавших бозентан. Наряду с исследованиями 351 и BREATHE-1 исследование EARLY представляет собой еще одно проспективное рандомизированное плацебо-контро-лируемое исследование с бозентаном, которое продемонстрировало существенное улучшение времени до клинического ухудшения. Кроме того, по сравнению с плацебо у больных в группе бозентана наблюдалась стабилизация ФК (ВОЗ), что также указывает на замедление темпов прогрессирования заболевания.
Среди больных, включенных в представленное нами исследование, II ФК имели только 18% больных. Из-за малочисленности этой группы проанализировать результа-
%
+65 м
+46 м
0
4
8
ты лечения не представлялось возможным. Однако было бы крайне интересным сравнить возможности терапии бозентаном в дозе 125 и 250 мг/сут.
Мы представили результаты 12-недельной терапии бозентаном у больных ИЛГ. Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о сохранении положительных результатов терапии на долгосрочной основе [2, 9, 10]. Повышение толерантности к нагрузкам сохранялось у больных ЛАГ при лечении на протяжении более одного года и ассоциировалось с улучшением гемодинамических параметров, ФК и замедлении темпов прогрессирования заболевания. Принимая во внимание воодушевляющие результаты, необходимо продолжать лечение больных на постоянной основе и изучать этот перспективный лекарственный препарат, доказавший способность замедлять прогрессирова-ние заболевания и спасать жизни больных ЛАГ.
Литература
1. Национальные рекомендации ВНОК по диагностике и лечению легочной гипертензии. 2007.
2. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart]2009; 30:2493-5373. Galie N, Manes A, Branzi A The endothelin system in pulmonary hypertension. CardiovascRes2004; 61:227-374- McLaughlin VV, Sitbon O, Rubin L et al. The effect of first-line Bosentan on survival of patients with primary pulmonary hypertension Am] Respir Crit Care Med 2003; 167: A442.
5. Dupuis ], Hoeper MM. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir] 2008; 31:407-15.
6. Rubin L], Galie N, Badesch Db et al. Ambrisentan improves exercise capacity and clinical measures in pulmonary arterial hypertension. Am] Crit Care Med 2004; 169: A210.
7. Rubin L], Badesch DB, Barst R] et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl.] Med 2002; 346: 896-903.
8. Galie N, Rubin L], Hoeper MM et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093-100.
9. Sitbon O, Badesch DB, Channick RN. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest 2003; 124:247-54.
10. Provencher S et al. Long-term Outcome with First-line Bosentan Therapy in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Eur Heart]
2006; 27: 589-95.
Илопрост - ингаляционный аналог простациклина для лечения больных легочной гипертензией
Т.В.Мартынюк, И.Е.Чазова
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва
Резюме
Дисфункция эндотелия с нарушением баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными веществами и активацией системы свертывания крови является причиной ремоделирования сосудов малого круга кровообращения и повышения легочного сосудистого сопротивления при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Роль нарушенной продукции простациклина (ПЦ) у больных ЛАГ доказывается как снижением экспрессии ПЦ-синтазы в легочных артериях, так и уменьшением экскреции его метаболитов с мочой. Это является обоснованием для использования аналогов ПЦ-простаноидов в качестве патогенетической терапии больных ЛАГ.
Илопрост - стабильный аналог эндогенного ПЦ, это первый доступный простаноид в ингаляционной форме. Механизм действия илопроста, как и других простаноидов, связан с активацией рецепторов простагландина I и воздействием на три основных патофизиологических феномена - вазоконстрикцию, ремоделирование сосудистой стенки и тромбоз in situ. Высокая эффективность илопроста при ЛАГ определяется преимуществами ингаляционного пути назначения. Илопрост воздействует на прекапилярные резистивные легочные сосуды, окруженные поверхностью альвеол, что обеспечивает селективное действие препарата. Илопрост достигает хорошо вентилируемых участков легких, что в результате приводит к стабилизации уровня оксигенации (внутрилегочная селективность).
Клиническая эффективность и безопасность илопроста у больных ЛАГ отмечена в ряде рандомизированных исследований. В исследовании AIR была показана эффективность и безопасность 12-недельной терапии илопростом при тяжелой ЛАГ и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Результаты исследования AIR-2 продемонстрировали не только улучшение физической активности и клинической симптоматики больных ЛАГ, но и существенное улучшение прогноза. В исследовании STEP присоединение ингаляционного илопроста к пероральному бозентану приводило к существенному улучшению параметров, характеризующих клинический статус больных ЛАГ.
Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, простаноиды, илопрост.
Iloprost is an inhaled prostacyclin analogue for the treatment of patients with pulmonary hypertension
TVMartynyuk, IE.Chazova
ALMyasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health and Social Development, Moscow
Summary
Endothelial dysfunction with imbalance between vasodilatory and vasoconstrictive substances and the activated blood coagulation system is a
cause of pulmonary vascular remodeling and higher pulmonary vascular resistance in pulmonary hypertension (PH). The role of impaired
prostacyclin (PC) production in patients with PH is proven by the lower expression of PC synthase in the pulmonary arteries and the diminished
urinary excretion of its metabolites. This is a rationale for the use of prostanoids, PC analogues, as pathogenic therapy for PH patients.
Iloprost, a stable analogue of endogenous PC, is the first accessible inhaled prostanoid. The mechanism of iloprost, like other prostanoids, is
associated with the activation of prostaglandin I receptors and effects on three main pathophysiological phenomena: vasoconstriction, vascular wall
remodeling, and thrombosis in situ. The high efficacy of iloprost in PH is determined by the advantages of the inhalation route of administration.
Iloprost acts on the pulmonary precapillary resistance vessels surrounded by the alveolar surface, which ensures the selective action of the drug.
The drug reaches the well-ventilatedparts of the lung, giving rise to stabilized oxygenation (intrapulmonary selectivity).
The clinical efficacy and safety of iloprost were seen in patients with PH in a number of randomized trials.
The AIR study showed the efficiency and safety of 12-week iloprost therapy for severe Ph and chronic thromboembolic PH.
The AIR-2 study demonstrated not only better physical activity and ameliorated clinical symptomatology in patients with PH, but also a substantial improvement in its prognosis.
In the STEP study, addition of inhaled iloprost to oral bosentan resulted in a considerable improvement in the parameters characterizing the clinical status of patients with PH.
Key words: pulmonary hypertension, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, prostanoids, iloprost.
Сведения об авторах
Мартынюк Тамила Витальевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. системных гипертензий, дир. Института клинической кардиологии им. АЛМясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ
