CC BY
7Применение методики спонтанной отчетности при оценке безопасности лекарственной терапии: обобщение опыта Ростовской области
Литвиненко Татьяна Сергеевна,
аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: ts.litvinenko@gmail.com
Полинская Татьяна Алексеевна,
кандидат фармацевтических наук, доцент, заведующая кафедрой фармации, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России
E-mail: info@ reg61. roszdravnadzor. ru Шишов Михаил Алексеевич,
доктор медицинских наук, профессор кафедры фармации, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: rostmedpravo@rambler.ru
Сафроненко Андрей Владимирович,
доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: andrejsaf@mail.ru
Ганцгорн Елена Владимировна,
кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: gantsgorn@inbox.ru
Цель. На основе анализа данных за 2021 г. по Ростовской области оценить частоту, структуру спонтанных сообщений (СС) о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР), а также их возможную корреляционную связь с индивидуальными характеристиками пациентов и самих ЛС. Материалы и методы. Выполнено ретроспективное сравнительное исследование 242 СС о НЛР. Статистическая обработка осуществлялась в пакете программ IBM SPSS Statistics v.26. Различия между показателями утверждались как статистически значимые при уровне p<0,05. Результаты: Наибольшее количество СС были связаны с применением ЛС из следующих групп: «Нервная система» (n=69, 28,5%), «Пищеварительный тракт и обмен веществ» (n=34, 14%), «Сердечно-сосудистая система» (n=29, 12%) и «Противоопухолевые и иммуномодуляторы» (n=24, 10%). Выявлены корреляционные связи между АТХ-группой ЛС и типом вызванной им НЛР (р=0,425; р<0,001), а также между возрастом пациентов групп «младше 18 лет» и «старше 52 лет» с частотой НЛР (р=0,235; р<0,001). Выводы: Данные, полученные в ходе реализации данного анализа, могут быть учтены при разработке риск-ориентированного алгоритма предотвращения и максимально раннего установления НЛР.
Ключевые слова: безопасность лекарственной терапии, нежелательная лекарственная реакция, фармаконадзор, спонтанное сообщение.
со см о см со
Введение
Стремительное развитие фармакологии и фармацевтического рынка, безусловно, позволило человечеству разработать и внедрить в клиническую практику множество новых лекарственных средств (ЛС), которые не просто значительно расширили возможности лекарственной терапии, но и сделали так называемую «консервативную», «медикаментозную» терапию центральным методом лечения абсолютного большинства нозологий. Однако, вместе с этим возросли и риски, ассоциированные с фармакотерапией: от развития относительно безобидных нежелательных лекарственных реакций (НЛР) до необратимых, фатальных последствий. В связи с этим, проблема безопасности лекарственной терапии лишь приобретает все бОльшую актуальность. В 2019 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обозначила нежелательные явления, связанные с оказанием медицинской помощи, одной из 10 основных причин смерти и инвалидности во всем мире, обозначив проблему, связанную с лекарственной терапией, как одну из центральных [1].
Большинство НЛР являются дозозависимыми и носят предсказуемый характер, реже встречаются дозонезависимые, непредвиденные аллергические и идиосинкразические НЛР [2]. В аспекте здравоохранения, наиболее тревожной причиной НЛР являются ошибки при назначении ЛС. В одном из проведенных исследований повторных госпитализаций в течение 30 дней было показано, что до 50% всех повторных госпитализаций, вызванных развитием НЛР, может быть связана с неправильным назначением лекарств пациентам [3].
Сами по себе осложнения лекарственной терапии формируют невероятно разнообразную и многочисленную группу гетерогенных субъективных жалоб, объективных симптомов, синдромов и отдельных нозологий. И все это объединяется одним единым пусковым фактором - попаданием в организм соответствующего ЛС [4].
Развитие НЛР имеет чрезвычайно широкую распространенность: по данным мировой статистики за 2019 год, были зафиксированы более 2 млн случаев, из которых свыше 150 тыс. носили тяжелый характер и привели к фатальному исходу. Манифестация НЛР, по данным различных стран мира, служит причиной госпитализации пациентов в 2-21% случаев, но при этом существенная часть подобных осложнений лекарственной терапии являются прогнозируемыми и потенциально предотвратимыми [5, 6, 7].
Учитывая масштабность проблемы НЛР, в разных странах мира было разработано большое количество систем по их мониторингу. На территории Российской Федерации ответственной за регистрацию сообщений о НЛР является Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. Предпочтительной формой является «Извещение о побочном действии, нежелательной реакции или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта лекарственного средства» [8].
Среди распространенных «инструментов» мониторинга в фармаконадзоре прочное место занимает система спонтанной отчетности, базовым источником получения информации в которой являются спонтанные сообщения (СС). Система спонтанной отчетности является широко используемым, эффективным и относительно недорогим методом сбора информации о НЛР. Спонтанная отчетность действует с момента появления ЛС и на протяжении всего срока его нахождения на фармацевтическом рынке, являясь важнейшим элементом постмаркетингового мониторинга.
Цель исследования
Посредством анализа данных за 2021 год по Ростовской области оценить частоту, структуру СС о НЛР, а также их возможные корреляционные связи с изучаемыми параметрами пациентов и ЛС.
Материалы и методы
Проведено описательное исследование, носящее ретроспективный характер. Объектом данного исследования стали СС о возникновении НЛР, зарегистрированные в Ростовской области в период с 1 января 2021 по 31 декабря 2021 года. Официальным источником обозначенных данных являлась база подсистемы «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора.
Для удобства и конкретной систематизации ЛС использовалась анатомо-терапевтическая и химическая классификационная система (АТХ-класси-фикация) ВОЗ.
При идентификации типа зарегистрированной НЛР учитывалась рекомендованная градация ВОЗ, согласно которой к типу А относятся предсказуемые, дозозависимые НЛР; к типу В - непредсказуемые, дозонезависимые НЛР; к типу С - НЛР, связанные с длительным применением ЛС; к типу D - отсроченные, а к типу Е - случаи непредсказуемой неэффективности лекарственной терапии.
Для установления степени серьезности осложнения фармакотерапии применялись соответствующие критерии, предусмотренные Решением Совета Евразийской экономической комиссии «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» (2016).
В данной работе анализу подвергались исключительно официальные документы, их оценка не подразумевала прямой идентификации личности пациен-
тов, поэтому конфиденциальность их персональных данных не нарушалась. Таким образом, планирование и проведение данного анализа полностью соответствовали положениям об этической корректности выполнения биомедицинских работ [9, 10, 11].
Статистическая обработка первичных данных осуществлялась на ПК в пакете программ IBM SPSS Statistics v.26. Анализ данных на соответствие нормальному закону распределения выполнялся с привлечением критерия Колмогорова-Смирнова с учетом поправки Лиллиефорса. С учетом того, что распределение данных отличалось от нормального, дальнейшее сравнение номинальных данных проводилось посредством критерия Фишера (р) и критерия Крамера (V). Корреляционный анализ выполнялся по коэффициенту Спирмена (р) с последующим применением шкалы Чеддока. Различия между показателями признавались статистически значимыми при уровне p<0,05.
Результаты
Общее число СС о НЛР, зарегистрированных по Ростовской области в 2021 году, составило 20 278, то есть 495 сообщений на 100 тыс. человек. Из общего числа СС за 2021 год, 242 (1%) случаев были ассоциированы с применением ЛС, не относящихся к вакцинам. Именно эти 242 случая СС и стали объектом дальнейшего анализа.
Из 242 случаев СС: у пациентов женского пола были зарегистрированы 144 (59,5%), а 98 (40,5%) -отмечались у больных мужского пола. Средний возраст (Me (Q1-Q3)) у женщин составил 52,5 (15,071,0) лет, у мужчин - 47,5 (17,0-67,0) лет, а в среднем по выборке пациентов - 51,0 (18,0-67,5) года.
На рисунке 1 представлена частота регистрации (%) СС о развитии НЛР, ассоциированных с применением ЛС соответствующих анатомо-терапевтических групп по классификации ВОЗ.
Таким образом, было установлено, что большинство зафиксированных случаев СС были ассоциированы с ЛС из следующих АТХ-групп: «Нервная система» (n=69 (28,5%)), «Пищеварительный тракт и обмен веществ» (n=34 (14%)), «Сердечнососудистая система» (n=29 (12%)) и «Противоопухолевые и иммуномодуляторы» (n=24 (10%)). При этом, частота осложнений фармакотерапии в группах ЛС-«лидеров» статистически значимо отличалась от таковой в других АТХ-группах (р=0,027; V=0,203). Минимальное число сообщений о НЛР были связаны с ЛС из групп «Прочее» (n=7, 2,9%), «Мочеполовая система и половые гормоны (n=6, 2,5%) и «Костно-мышечная система» (n=3, 1,2%).
Сравнительный анализ между мужчинами и женщинами частоты СС в зависимости от АТХ-группы «виновного» ЛС статистически значимых различий не выявил. Однако, наблюдались более частые обращения среди лиц женского пола по поводу применения противоопухолевых ЛС и иммуномодуля-торов, а также ЛС, влияющих на нервную систему и метаболизм, но данные тенденции не были статистически значимыми (р>0,05).
сз о
о Л о
о сз о в
30 25 20 15 10 5 0
У ✓
28,5
14
12 10
3,7 3,3 5 5'8 6,6 4,5
2,5 1,2 2,9
/ У
/ /
¿Р Л / /
С?
«Г
/ У / /
у / * **
/ /
г
* у
у
у
г
X
Рис. 1. Частота регистрации (%) НЛР в соответствующих АТХ-группах
В последующем, была проведена сравнитель- и ЛС-дженериков (по основным АТХ-группам) среди ная оценка сообщений о случаях осложнений фар- женщин и мужчин, результаты которой отражены макотерапии при применении оригинальных ЛС в таблице 1.
Таблица 1. Сравнение частоты встречаемости НЛР отдельных групп ЛС среди оригинальных и дженерических представителей
Группа ЛС Тип ЛС P V
по АТХ-классификации Оригинальный Дженерический
% п % п
1. Пищеварительный тракт и обмен веществ 44 15 56 19 0,465 0,212
2. Кроветворение и кровь 40 4 60 6
3. Сердечно-сосудистая система 44,8 13 55,2 16
4. Дерматология 37,5 3 62,5 5
5. Противомикробные препараты для системного применения 46,7 7 53,3 8
6. Противоопухолевые и иммуномодуляторы 50 12 50 12
7. Нервная система 31,8 22 68,2 47
8. Дыхательная система 43,7 7 56,3 9
е
и
см со
Таким образом, статистически значимых отличий обнаружено не было. Однако, по многим АТХ-группам можно отметить разной степени выраженное преобладание в процентном соотношении числа случаев НЛР при использовании дженерических препаратов ЛС, особенно в группе «Нервная система».
При анализе частоты осложнений лекарственной терапии в соответствии с отдельными АТХ-груп-пами ЛС различия между оригинальными ЛС и дже-нериками с учетом пола пациентов были также статистически незначимыми, как у лиц мужского (р=0,801, V=0,181), так и женского пола (р=0,530, V=0,192).
По типу НЛР распределялись следующим образом: см. таблицу 2.
Таким образом, было установлено, что в 2021 году в Ростовской области наиболее часто (54,6% случаев) фиксировались СС о развитии НЛР типа А.
Сравнительная оценка частоты сообщений о развитии различных типов НЛР с учетом тендер-
ного параметра статистически значимых различий не продемонстрировала. Однако, важно отметить, что, в целом, среди лиц женского пола тип нежелательной реакции А встречался чаще, чем у мужчин: в 55,3% и 44,7 случаев, соответственно.
Таблица 2. Сравнение частоты встречаемости типов НЛР
Тип НЛР % п
А 54,6 132
В 32,6 79
С 0 0
D 2,5 6
Е 10,3 25
Всего 100 242
В таблице 3 отражена структура сообщений о лекарственно-ассоциированных осложнениях в зависимости от критерия их серьезности.
Таблица 3. Сравнение частоты встречаемости типов серьезности НЛР
Критерий серьезности НЛР % п
Клинически незначимое явление 11,2 27
Клинически значимое явление 59 143
Угроза жизни 21,5 52
Госпитализация или увеличение срока стационарного лечения 8,3 20
Всего 100 242
Сравнительная оценка частоты сообщений о развитии НЛР различной степени серьезности с учетом гендерного параметра статистически значимых различий не продемонстрировала (р=0,157; V=0,246). При этом, следует отметить, что, в целом, наиболее часто как у мужчин (57% СС), так и у женщин (45% СС) встречались НЛР в форме клинически значимых проявлений.
Проведенный анализ потенциальных корреляционных связей между исследуемыми параметрами установил следующие тенденции.
АТХ-группа ЛС не влияла ни на частоту (р=0,088), ни на степень серьезности (р=0,128) развивающейся НЛР, однако проявляла корреляционную связь слабой тесноты с ее типом (р=0,425; р<0,001).
Что касается возраста больных, то его нахождение в диапазонах младше 18 и старше 52 лет был ассоциирован с частотой НЛР: р=0,235; р<0,001 (значимая корреляционная связь слабой тесноты по шкале Чеддока), а между критерием серьезности НЛР и возрастом пациента - связь статистически значимой не была (р=0,102).
Наконец, был проанализировано влияние гендерного фактора. Нами было установлено, что пол пациентов не коррелировал с частотой развития осложнения фармакотерапии (р=0,374) и степенью их серьезности (р=0,165), однако наблюдалась некоторая тенденция к корреляционной связи с типом НЛР (р=0,074.)
Обсуждение
Безусловно, понимание истинных как клинических, так и экономических последствий осложнений лекарственной терапии имеет решающее значение для принятия фармацевтических решений. Поскольку большинство рандомизированных клинических исследований фокусируются на несколько идеализированных условиях для количественной оценки эффективности и безопасности, они не всегда могут точно отражать сложности и ограничения применения фармацевтических продуктов после их выхода на рынок [12]. В связи с этим, роль постмаркетингового мониторинга эффективности и безопасности ЛС трудно переоценить.
Принимая во внимание, что наибольшее количество сообщений о развитии НЛР, зарегистрированных по Ростовской области в 2021 году, были связаны с использованием ЛС, влияющих на нервную систему, пищеварительный тракт и обмен веществ,
сердечно-сосудистую систему, а также противоопухолевых и иммуномодуляторов, то прием ЛС из данных АТХ-групп, на наш взгляд, требует дополнительного, более глубокого фармакологического контроля.
С другой стороны, учитывая результаты оценки потенциальных корреляционных связей, индивидуального учета и последующего исследования заслуживают установленные связи между АТХ-груп-пой ЛС и типом НЛР, а также между возрастом пациентов групп «младше 18 лет» и «старше 52 лет» с частотой НЛР.
Резюмируя все вышесказанное, можно заключить, что дальнейшее активное применение базовых, стандартных методов фармакоэпидемиологи-ческого анализа и, в частности, методики спонтанной отчетности, является перспективным и крайне важным для совершенствования имеющихся и разработки новых подходов к оценке профиля эффективности и безопасности лекарственной терапии.
Выводы
1. По данным за 2021 год по ростовской области, «лидерами» среди ЛС, ассоциированных с наибольшей частотой развития осложнений на фоне их применения, стали ЛС из следующих АТХ-групп: «Нервная система» (n=69 (28,5%)), «Пищеварительный тракт и обмен веществ» (n=34 (14%)), «Сердечнососудистая система» (n=29 (12%)) и «Противоопухолевые и иммуномодуляторы» (n=24 (10%)), что свидетельствует о необходимости дополнительного, риск-ориентированного фармакологического контроля.
2. С учетом результатов проведенного корреляционного анализа, целесообразны дальнейшие исследования в отношении выявленных корреляционных связей между АТХ-группой ЛС и типом вызванного ими осложнения (р=0,425; р<0,001), а также между возрастом пациентов групп «младше 18 лет» и «старше 52 лет» с частотой НЛР (р=0,235; р<0,001).
3. Данные, полученные в ходе реализации данного ретроспективного анализа, могут быть учтены при разработке риск-ориентированного алгоритма предотвращения и максимально раннего установления НЛР.
Литература
1. Рациональное использование лекарственных средств [Электронный ресурс] // ВОЗ: сайт. URL: https://www.who.int/medicines/areas/ration-al_use/ru/ (дата обращения: 10.04.2023).
2. Schurig A.M. Adverse drug reactions (ADR) and emergencies. Dtsch. Aerzteblatt. 2018;115:251-258. doi: 10.3238/arztebl.2018.0251
3. Dalleur O., Beeler P.E., Schnipper J.L. 30-Day Potentially Avoidable Readmissions Due to Adverse Drug. J. Patient Saf. 2021;17(5): e379-e386. doi: 10.1097/PTS.0000000000000346.
C3
о
о Л о
о сз о в
4. Kim H.R., Sung М., Park J.A. Analyzing adverse drug reaction using statistical and machine learning methods: A systematic review. Medicine (Baltimore). 2022;101(25): e29387. doi: 10.1097/ MD.0000000000029387.
5. Целевые ориентиры и индикаторы для политики «Здоровье-2020». Версия 3. Копенгаген: Европейское региональное бюро
ВОЗ; 2016. http://www.euro.who.int/__data/as-
sets/pdf_file/0003/317937/Targets-indicators-Health-2020-version3-ru.pdf
6. Шубникова Е.В., Дармостукова М.А., Бука-тина Т.М., Каперко Д.А., Вельц Н.Ю., Казаков А.С., и др. О зарегистрированных в постмаркетинговый период нежелательных реакциях лекарственных средств // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2019. - № 7(1). -С. 15-22. doi: 10.30895/2312-7821-2019-7-115-22.
7. Schiek S., Hildebrandt K., Zube O., Bertsche T. Fall-risk-increasing adverse reactions-is there value in easily accessible drug information? A case-control study. European Journal of Clinical Pharmacology. 2019;75(6):849-857. doi: 10.1007/ s00228-019-02628-x
8. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. [Электронный ресурс]. Росздрав-надзор - сайт. URL: https://roszdravnadzor.gov. ru/about/faq/25 (дата обращения: 10.04.2023).
9. Belousov Yu.B. Ethical review of biomedical research. Practical recommendations. - M.: Publishing House of the Society of Clinical Researchers, 2005. - 156 p.
10. Declaration of Helsinki, World Medical Association (2001) Department of Health and Social Security. Committee of Inquiry into Human Fertilization and Embryology // A Question of Life: The Warnock Report on Human Fertilization and Embryulo-gy New York: Basil Blackwell, 1985. Text of 1984 Report, with added introduction and conclusion by M. Warnock.
11. Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 №23-Ф3.
12. Maity T., Longo С. Pragmatic pharmacoeconom-ic analyses by using post-market adverse drug reaction reports: an illustration using infliximab, adalimumab, and the Canada vigilance adverse reaction database. BMC Health Serv. Res. 2021; 21(1):1231. doi: 10.1186/s12913-021-07260-z.
APPLICATION OF THE METHOD OF SPONTANEOUS
REPORTING IN ASSESSING THE SAFETY OF DRUG
THERAPY: SUMMARIZING THE EXPERIENCE OF THE
ROSTOV REGION
Litvinenko T.S., Polinskaya T.A., Shishov M.A., Safronenko A.V., Gantsgorn E.V.
Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
CO СЧ
о
CM CO
Purpose. Based on the analysis of data for 2021 in the Rostov region, assessment of the development of spontaneous reports (SR) about adverse drug reactions (ADRs), as well as their possible correlation with the individual characteristics of patients and the drugs used. Materials and methods. A retrospective study of 242 SR about ADRs was performed. Statistical processing was carried out using the IBM SPSS Statistics v.26 software package. Violations between indicators observed as statistically significant at the p<0.05 level. Results: The largest number of SR were associated with the use of drugs from the following groups: "Nervous system" (n=69, 28.5%), "Gastrointestinal tract and metabolism" (n=34, 14%), "Cardio-vascular system" (n=29, 12%) and "Antineoplastic and immunomodulating agents" (n=24, 10%). Correlations were found between the group of drugs and the type of ADR caused by it (p=0.425; p<0.001), as well as between the age of patients «under 18 years of age» and «over 52 years of age» with the frequency of ADR (p=0.235; p<0.001). Conclusions: The data obtained during the implementation of this analysis can be taken into account when developing a risk-based algorithm for preventing and identifying ADRs as early as possible.
Keywords: adverse drug reaction, safety of pharmacotherapy, pharmacovigilance, spontaneous reporting.
References
1. Rational use of medicines // WHO. Available from: URL: https:// www.who.int/medicines/areas/rational_use/ru/ (date of access: 04/10/2023).
2. Schurig A.M. Adverse drug reactions (ADR) and emergencies. Dtsch. Aerzteblatt. 2018;115:251-258. doi: 10.3238/arzte-bl.2018.0251
3. Dalleur O., Beeler P.E., Schnipper J.L. 30-Day Potentially Avoidable Readmissions Due to Adverse Drug. J. Patient Saf. 2021;17(5): e379-e386. doi: 10.1097/PTS.0000000000000346.
4. Kim H.R., Sung M., Park J.A. Analyzing adverse drug reaction using statistical and machine learning methods: A systematic review. Medicine (Baltimore). 2022;101(25): e29387. doi: 10.1097/MD.0000000000029387.
5. Targets and indicators for the Health 2020 policy. Version 3. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2016. Available from: URL: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0003/317937/Targets-indicators-Health-2020-version3-ru. pdf (date of access: 04/10/2023).
6. Shubnikova E.V., Darmostukova M.A., Bukatina T.M., Kaperko D.A., Velts N. Yu., Kazakov A.S., et al. About adverse drug reactions registered in the post-marketing period // Safety and risk of pharmacotherapy. - 2019. - № 7(1). - C. 15-22. doi: 10.30895/2312-7821-2019-7-1-15-22.
7. Schiek S., Hildebrandt K., Zube O., Bertsche T. Fall-risk-increasing adverse reactions-is there value in easily accessible drug information? A case-control study. European Journal of Clinical Pharmacology. 2019;75(6):849-857. doi: 10.1007/ s00228-019-02628-x
8. Federal Service for Surveillance in Healthcare. Roszdravnad-zor website. Available from: URL: https://roszdravnadzor.gov.ru/ about/faq/25 (date of access: 04/10/2023).
9. Belousov Yu.B. Ethical review of biomedical research. Practi-
cal recommendations. - M.: Publishing House of the Society of Clinical Researchers, 2005. - 156 p.
10. Declaration of Helsinki, World Medical Association (2001) Department of Health and Social Security. Committee of Inquiry into Human Fertilization and Embryology // A Question of Life: The Warnock Report on Human Fertilization and Embryulogy New York: Basil Blackwell, 1985. Text of 1984 Report, with added introduction and conclusion by M. Warnock.
11. Federal Law "On the fundamentals of protecting the health of citizens in the Russian Federation" dated November 21, 2011 N323-FZ.
12. Maity T., Longo C. Pragmatic pharmacoeconomic analyses by using post-market adverse drug reaction reports: an illustration using infliximab, adalimumab, and the Canada vigilance adverse reaction database. BMC Health Serv. Res. 2021; 21(1):1231. doi: 10.1186/s12913-021-07260-z.
МЕДИЦИНА. СОЦИОЛОГИЯ. ФИЛОСОФИЯ. Прикладные исследования
10 со
