CC BY
99
ФАРМАКОНАДЗОР / PHARMACOVIGILANCE
УДК 615.065
https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-1-65-77
К) Check for updates
Оригинальная статья | Original article
Применение метода спонтанных сообщений для оценки безопасности препаратов группы нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и парацетамола по данным периодических отчетов
А.В. Матвеев1-2-3, Е.А. Егорова1,0, А.Е. Крашенинников2,4, Е.И. Коняева1
1 Медицинская академия им. С.И. Георгиевского федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования
«Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, б-р Ленина, д. 5/7, Симферополь, 295006, Российская Федерация
2 Автономная некоммерческая организация «Национальный научный центр фармаконадзора», Малая Сухаревская пл., д. 2, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, Москва, 125993, Российская Федерация
4 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
ул. Островитянова, д. 1, Москва, 117997, Российская Федерация
Н Контактное лицо: Егорова Елена Александровна [email protected]
Высокая частота развития нежелательных реакций (НР) при использовании нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), их нерациональное и бесконтрольное применение с целью самолечения требуют постоянного обновления информации о профилях безопасности препаратов этой группы. Цель работы: оценка величины сообщаемости, частоты и серьезности НР при применении препаратов группы НПВС, а также парацетамола на основании данных периодических обновляемых отчетов о безопасности (ПООБ), поступивших в автономную некоммерческую организацию «Национальный научный центр фармаконадзора».
Материалы и методы: объектами исследования были 104 ПООБ препаратов группы НПВС и парацетамола. Для каждого международного непатентованного наименования (МНН) рассчитаны показатели потребления в пациенто-днях (patient-day, PTD), пациенто-годах (patient-years, PTY), а также проведены анализ клинических проявлений и оценка серьезности НР, связанных с применением этих препаратов. Результаты: общее количество PTD и PTY для всех представителей группы НПВС и парацетамола, в том числе комбинированных препаратов, составило 1 963 750 485 PTD или 5 380 138,3 PTY. В ПООБ были представлены сведения о 459 НР, из них 304 (66,2% случаев) были отнесены к серьезным НР (СНР). Проведение сравнительного анализа частот НР, выраженных в показателе «НР/количество пациенто-лет» (индексы НР/PTY и СНР/PTY), для отдельных препаратов позволило выявить МНН с наиболее высокими показателями репортирования.
© А.В. Матвеев, Е.А. Егорова, А.Е. Крашенинников, Е.И. Коняева, 2022
РЕЗЮМЕ
Выводы: высокие показатели HP/PTY или CHP/PTY, свидетельствующие о лучшей репортируемости о НР для отдельных МНН, наблюдались для пироксикама, парацетамола, декскетопрофена и кетопрофена, а самые низкие показатели отмечены для комбинации ацетилсалициловая кислота+кофеин+парацетамол, а также для ацетилсалициловой кислоты и фенилбутазона. Таким образом, оценка показателей HP/PTY и CHP/PTY может быть рекомендована как унифицирующая для использования в анализе динамики репор-тирования для одного препарата или применяться для сравнения величины сообщаемости при сравнительном анализе с другими лекарственными препаратами.
Ключевые слова: нежелательные реакции; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства; спонтанные сообщения; пациенто-единицы времени; фармаконадзор; безопасность; диклофенак; ацетилсалициловая кислота; парацетамол
Для цитирования: Матвеев А.В., Егорова Е.А., Крашенинников А.Е., Коняева Е.И. Применение метода спонтанных сообщений для оценки безопасности препаратов группы нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и парацетамола по данным периодических отчетов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(1):65-77. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-l-65-77
Spontaneous Reporting Method Used for Safety Evaluation of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Paracetamol Products, Based on Assessment of Data from Periodic Reports
A.V. Matveev123, E.A. Egorova113, A.E. Krasheninnikov24, E.I. Konyaeva1
1 Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky Crimean Federal University, 5/7 Lenina Blvd, Simferopol 295006, Russian Federation
2 National Pharmacovigilance Research Center,
2/2 Malaya Sukharevskaya Sq., Moscow 127051, Russian Federation
3 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 2/1/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russian Federation
4 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russian Federation
H Corresponding author: Elena A. Egorova [email protected] ABSTRACT
High rates of adverse drug reactions (ADRs) associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), as well as their irrational and uncontrolled use for self-medication require continuous updating of information on safety profiles of these products.
The aim of the study was to assess the reporting rate, frequency, and severity of ADRs to NSAIDs and paracetamol products, based on data from periodic safety update reports (PSURs) submitted to the autonomous non-profit organisation "National Pharmacovigilance Research Centre".
Materials and methods: the study covered 104 PSURs for NSAIDs and paracetamol products. Consumption levels were calculated in patient days (PTDs) and patient years (PTYs) for each international nonproprietary name (INN). The authors also analysed clinical manifestations and severity of ADRs.
Results: the total number of PTDs and PTYs for all NSAIDs and paracetamol products, including combination medicines, was 1 963 750 485 PTDs or 5 380 138.3 PTYs, respectively. The PSURs reported 459 ADRs, of which 304 (66.2%) were serious ADRs (SADRs). The comparative analysis of ADR frequencies, expressed as the "ADR/PTY" ratio, for individual products, helped to identify INNs with the highest reporting rates.
Conclusions: high ADR/PTY and SADR/PTY values indicating better ADR reporting for some INNs, were observed for piroxicam, paracetamol, dexketoprofen, and ketoprofen, while the lowest values were observed for the "acetylsalicylic acid+caffeine+paracetamol" combination, acetylsalicylic acid, and phenylbutazone. Thus, the comparison of ADR/PTY and SADR/PTY ratios can be recommended as an inclusive approach both for analysis of reporting trends for individual products and for comparison of reporting rates of different medicinal products.
Key words: adverse drug reactions; nonsteroidal anti-inflammatory drugs; spontaneous reports; patient-related units of time; pharmacovigilance; safety; diclofenac; acetylsalycilic acid; paracetamol
For citation: Matveev A.V., Egorova E.A., Krasheninnikov A.E., Konyaeva E.I. Spontaneous reporting method used for safety evaluation of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and paracetamol products, based on assessment of data from periodic reports. Bezopasnost' i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(l):65-77. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2022-10-l-65-77
Введение
Развитие нежелательных реакций (НР) при применении лекарственных препаратов (ЛП) является достаточно частой и нередко потенциально предотвратимой причиной увеличения заболеваемости, продления сроков госпитализации и, как следствие, значительного повышения уровня затрат на систему здравоохранения [1]. Систематический обзор и метаанализ исследований (январь 1988 г. - август 2015 г.), посвященных изучению риска развития НР и госпитализаций при проведении фармакотерапии, позволил определить, что одной из наиболее частых причин развития НР является прием препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) пациентами пожилого и старческого возраста. Показатель госпитализаций при применении НПВС составил в различных исследованиях от 2,3 до 33,3% случаев [2]. Высокая частота развития НР при применении препаратов группы НПВС (7,33%, 95% доверительный интервал (ДИ) 5,78-9,26) была представлена также в перекрестном популяционном исследовании, проведенном с использованием данных Бразильского национального исследования доступности, использования и продвижения рационального применения лекарственных средств. Авторы исследования связывают высокие показатели частоты НР на фоне терапии НПВС с распространением самолечения и поли-прагмазии, характерных при применении данных препаратов у различных категорий пациентов [3]. Мониторинг спонтанных сообщений о НР, зарегистрированных в центре медицинской помощи в рамках осуществления программы фармако-надзора Индии с 2017 по 2019 г., позволил выявить группы ЛП с наиболее высокой частотой развития НР: антибактериальные препараты (26,21%), антипсихотические средства (13,83%) и НПВС
(12,14%). При этом более 90% НР были отнесены к категории несерьезных, основными клиническими проявлениями которых были местные поражения кожи и мягких тканей (49,2%) [4].
Важно отметить высокую частоту развития НР при применении препаратов группы НПВС в педиатрической практике, что обусловлено возможностью их безрецептурного применения, а также частым использованием с целью получения жаропонижающего, обезболивающего и противовоспалительного эффектов [5]. Это особенно важно при лечении таких заболеваний, как ювенильный идиопатический артрит, болезнь Кавасаки, острая ревматическая лихорадка и др. [6, 7]. Среди клинических проявлений НР у пациентов детского возраста преобладали реакции индивидуальной гиперчувствительности в виде местных аллергических реакций (крапивница, зуд) и ангионевро-тического отека [8-10].
Отдельного внимания заслуживает изучение особенностей рационального и безопасного применения препаратов, содержащих парацетамол. Несмотря на то что парацетамол не относится к препаратам группы НПВС, пациенты достаточно часто используют содержащие его лекарственные препараты в качестве болеутоляющих средств для купирования легкой и умеренной боли, в том числе сопровождающейся лихорадкой. Развитие представленных фармакологических эффектов обусловлено единым механизмом действия НПВС и парацетамола, заключающимся в блокаде ферментов циклоок-сигеназ, участвующих в синтезе простаноидов. Риски развития НР у представленных препаратов также сопоставимы и проявляются в виде тошноты, аллергических реакций, нарушений функции печени, анемии и тромбоцитопении, головокружения и нарушения сна [11, 12].
Высокие показатели частоты развития НР при использовании препаратов группы НПВС и парацетамола у различных категорий пациентов, их нерациональное и бесконтрольное использование с целью самолечения требуют постоянного обновления информации о профилях безопасности этих препаратов.
Цель работы - оценка величины сообщае-мости, частоты и серьезности нежелательных реакций при применении препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств, а также парацетамола на основании данных периодических обновляемых отчетов о безопасности, поступивших в автономную некоммерческую организацию «Национальный научный центр фармаконадзора».
Материалы и методы
Объектами исследования были 104 периодических обновляемых отчета о безопасности (ПООБ) различных препаратов группы НПВС и парацетамола, подготовленных специалистами автономной некоммерческой организации «Национальный научный центр фармако-надзора» (АНО «ННЦФ», Москва) на основании данных о безопасности и потреблении некоторых препаратов группы НПВС. Для каждого международного непатентованного наименования (МНН) были рассчитаны показатели потребления в пациенто-днях (patient-day, PTD), пациенто-годах (patient-years, PTY), а также проведен анализ клинических проявлений и серьезности НР. Целесообразность расчета показателей пациенто-единиц времени для оценки частоты возникновения НР обусловлена невозможностью определения реальной частоты встречаемости НР при применении метода спонтанных сообщений, так как представленный метод не позволяет определить абсолютное количество пациентов, принимавших конкретный лекарственный препарат1 [13].
Расчет показателей пациенто-дней (PTD) и пациенто-лет (PTY) осуществлялся по формулам:
PTD = m/DDD, (1)
PTY = PTD/365, (2)
PTY = m/(DDD*365), (3)
где m - общая масса действующего вещества, содержавшегося в реализованных упаковках препарата, г; DDD (Defined Daily Doses) - предполагаемая средняя поддерживающая суточная доза лекарственного препарата, используемая по основному показанию у взрослого пациента массой 70 кг, г/сут на пациента; 365 - количество дней в году.
Общие массы действующих веществ, содержавшихся в реализованных упаковках препарата, были рассчитаны с использованием данных ПООБ об объемах продаж и количестве назначений отдельных МНН. DDD препаратов была определена с использованием официальных обновляемых данных ATC-DDD индекса2 с использованием кодов анатомо-терапев-тическо-химической (АТХ) классификации лекарственных средств. В случае отсутствия официально установленной DDD при проведении расчетов были использованы рекомендации из раздела «Способ применения и дозы» инструкции по медицинскому применению отдельных препаратов3.
Определение степени серьезности НР осуществлялось в соответствии с п. 51 статьи 4 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и Приказа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзора) от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора».
Результаты и обсуждение
База данных ПООБ фармацевтических компаний по оценке соотношения «польза-риск» (periodically benefit-risk evaluation report, PBRER) на момент проведения анализа содержала 104 отчета о безопасности применения НПВС, а также моно- и комбинированных препаратов парацетамола, что составило 6,5% от общего количества ПООБ. Распределение проанализированных ПООБ по МНН/АТХ-кодам ЛП позволило классифицировать 28 МНН ингибиторов циклооксигеназы в виде монопрепаратов и/ или комбинированных лекарственных средств (табл. 1). Наибольшее количество ПООБ было представлено для различных лекарственных
1 Стандартная операционная процедура мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы для врачей общей практики и среднего медицинского персонала. Методические рекомендации № 25. М.; 2019.
2 ATC/DDD Index 2022. WHO; 2021. https://www.whocc.no/atc_ddd_index/
3 https://grls.rosminzdrav.ru/
Таблица 1. Распределение проанализированных периодически обновляемых отчетов о безопасности (ПООБ) по международному непатентованному наименованию (МНН) и коду анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ-код) парацетамола и препаратов группы нестероидных противовоспалительных лекарственных средств
Table 1. Distribution of the analysed periodic safety update reports (PSURs) on paracetamol products and nonsteriodal anti-inflammatory drugs, by international nonproprietary names (INNs) and Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification codes
Международное непатентованное наименование препарата International non-proprietary name Код по АТХ-классификации ATC classification code Количество ПООБ, ед. Number of PSURs, units
Ацеклофенак Aceclofenac M01AB16 2
Ацетилсалициловая кислота Acetylsalicylic acid N02BA01, B01AC06 6
Ацетилсалициловая кислота+кофеин+парацетамол Acetylsalicylic acid+Caffeine+Paracetamol N02BA71 2
Бромфенак Bromfenac S01BC11 1
Декскетопрофен Dexketoprofen M01AE17 3
Диклофенак Diclofenac M01AB05, M02AA15, S01BC03, M02AA15 22
Диклофенак+метилсалицилат+рацементол Diclofenac+Methyl salicylate+Racementhol M02AX10 1
Ибупрофен Ibuprofen M01AE01, M02AA13 6
Ибупрофен+парацетамол Ibuprofen+Paracetamol M01AE51 1
Индометацин Indometacin М02АА23 1
Кетопрофен Ketoprofen М01АЕ03, A01AD11, М02АА10 13
Кеторолак Ketorolac М01АВ15 5
Кофеин+парацетамол+пропифеназон Caffeine+Paracetamol+Propyphenazone N02BA71 1
Кофеин+парацетамол+фенилэфрин+фенирамин Caffeine+Paracetamol+Phenylephrine+Pheniramine N02BE51 1
Кофеин+парацетамол+фенилэфрин+хлорфенамин Caffeine+Paracetamol+Phenylephrine+Chlorphenamine N02BE71 1
Мелоксикам Meloxicam M01AC06 6
Метамизол натрия Metamizole sodium N02BB02 6
Метамизол натрия+питофенон+фенпивериния бромид Metamizole sodium+Pitofinone+Fenpiverinium bromide N02BB52 4
Напроксен Naproxen М01АЕ02 1
Нимесулид Nimesulide М01АХ17 4
Продолжение таблицы 1 Table 1 (continued)
Международное непатентованное наименование препарата International non-proprietary name Код по АТХ-классификации ATC classification code Количество ПООБ, ед. Number of PSURs, units
Парацетамол Paracetamol N02BE01 7
Парацетамол+аскорбиновая кислота Paracetamol+Ascorbic acid N02BE51 3
Парацетамол+фенилэфрин+аскорбиновая кислота Paracetamol+Phenylephrine+Ascorbic acid N02BE51 1
Парацетамол+фенилэфрин+фенирамин Paracetamol+Phenylephrine+Pheniramine N02BE53 1
Пироксикам Piroxicam M01AC01 1
Фенилбутазон Phenylbutazone M02AA01 1
Целекоксиб Celecoxib М01АН01 1
Эторикоксиб Etoricoxib M01AH05 2
форм препаратов, содержащих диклофенак (22 ПООБ), кетопрофен (13 ПООБ), парацетамол (7 ПООБ), а также комбинированных препаратов, содержащих парацетамол (8 ПООБ).
Общее количество пациенто-дней и пациен-то-лет для всех представителей группы НПВС составило соответственно 1 963 750 485 PTD, или 5 380 138,3 РТУ Количество зарегистрированных в ПООБ случаев НР, ассоциированных с применением этих препаратов, составило 459, из них 304 НР (66,2%) были квалифицированы как серьезные.
Изучение ПООБ по показателю соотношения «польза-риск» для препаратов, содержащих диклофенак, позволило рассчитать общий и средний периоды наблюдения за безопасностью препарата, которые составили 152 года и 10 лет соответственно. Показатели пациенто-единиц времени потребления препаратов дикло-фенака были следующими: 697 039 900 PTD, или 1 909 698 РТУ Общее количество НР, возникших при применении различных лекарственных форм диклофенака и указанных в ПООБ, составило 108 случаев. В результате анализа серьезности представленных случаев НР в 74 случаях были отнесены к категории серьезных (68,5%), в остальных 34 случаях (31,5%) - к категории несерьезных. Таким образом, частота развития НР при применении препаратов, содержащих диклофенак, составила 1 случай на 17 682 РТУ
среди которых серьезные НР встречались с частотой 1 серьезная НР на 25 807 PTY.
Распределение НР по клиническим проявлениям согласно уровню системно-органных классов по терминологии медицинского словаря для регуляторной деятельности MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) версии 24 представлены на рисунке 1.
Наибольшее количество НР при применении препаратов группы диклофенака проявлялось нарушениями со стороны кожи и подкожной клетчатки (40 случаев, 37%), также наблюдались случаи развития угрожающих жизни состояний в виде анафилактического шока (3 случая, 2,8%), анафилактоидных реакций (4 случая, 3,7%), ан-гионевротического отека (4 случая, 3,7%). НР легкой и средней степени тяжести были представлены развитием крапивницы (13 случаев, 12%), зуда кожи (9 случаев, 8,3%), гиперемии (5 случаев, 4,6%), аллергического дерматита (1 случай, 0,9%), сыпи (1 случай, 0,9%). Масса используемых пациентами топических форм ди-клофенака по данным ПООБ составила 1872,2 кг.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне применения препаратов диклофенака были представлены единичными случаями развития диареи, рвоты, тошноты, диспепсии, изжоги. К серьезным НР были отнесены случаи развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки (по 1 случаю, 0,9%), эрозивного
Ï "б m qj
"o £
ü s
3
с
45 40 35 30 25 20 15 10
40
III
IV
V
VIII
IX
VI VII
Клинические проявления нежелательных реакций Clinical manifestations of adverse drug reactions
X
XI
1
XII
5
0
II
Рис. 1. Распределение случаев развития нежелательных реакций при применении препаратов диклофенака по клиническим проявлениям. I - желудочно-кишечные нарушения; II - инфекции и инвазии; III - нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения, IV - нарушения со стороны иммунной системы; V - нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки; VI - нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани; VII - нарушения со стороны нервной системы; VIII - нарушения со стороны органов зрения; IX - нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей; X - нарушения со стороны сосудов; XI - общие нарушения и реакции в месте введения; XII - травмы, интоксикации и осложнения процедур
Fig. 1. Distribution of adverse drug reactions to diclofenac products by clinical manifestations. I-gastrointestinal disorders; II-infections and infestations; III-respiratory, thoracic, and mediastinal disorders; IV-immune system disorders; V-skin and subcutaneous tissue disorders; VI-muscular, skeletal, and connective tissue disorders; VII — nervous system disorders; VIII-eye disorders; IX-hepatobiliary disorders; X-vascular disorders; XI-general disorders and administration site conditions; XII-injury, poisoning, and procedural complications
гастрита (1 случай, 0,9%) и кровотечения из желудочно-кишечной язвы (1 случай, 0,9%).
К серьезным НР различных лекарственных форм диклофенака, описанным в анализируемых ПООБ, были отнесены случаи развития удушья (3 случая, 2,7%), бронхоспазма (1 случай, 0,9%), потери сознания (3 случая, 2,7%), инфицирования пациента (2 случая, 1,8%), коллапса (1 случай, 0,9%), судорог (1 случай, 0,9%) и диспноэ (1 случай, 0,9%).
Важно отметить, что в анализируемых ПООБ также были представлены данные и для других производных фенилуксусной кислоты, таких как ацеклофенак (2 ПООБ) и бромфенак (1 ПООБ). Количество пациенто-единиц времени для препаратов, содержащих ацеклофенак, составило 1 525 750 PTD, или 4180 РТХ а для препаратов, содержащих бромфенак, - 17 010 710 PTD или 46 604 РТХ однако случаев развития НР при их применении по данным ПООБ зарегистрировано не было.
Следующий этап анализа был посвящен изучению профиля безопасности производных пропионовой кислоты (кетопрофен, декскето-профен). На основании данных, содержащихся в 13 ПООБ препаратов кетопрофена, показатели
пациенто-единиц времени его потребления составили 40 451 374 PTD (110 826 PTY). Масса используемых пациентами топических форм ке-топрофена по данным ПООБ составила более 126 055,2 кг. Общий период наблюдения за НР, возникающими при применении различных лекарственных форм кетопрофена, составил 65 лет и 1 мес., средний период наблюдения - 6 лет и 2 мес. Общее количество зарегистрированных за представленный период времени НР - 25, из них 14 НР (56%) были отнесены к категории серьезных. Распределение клинических проявлений НР препаратов кетопрофена представлено на рисунке 2.
Случаи развития серьезных НР со стороны ЖКТ были ассоциированы с возникновением у пациентов эрозивного гастрита, пищеводного кровотечения, а также развитием синдрома Мэллори-Вейсса (желудочно-пищеводный разрывно-геморрагический синдром). Среди других серьезных НР выделим случаи возникновения анемий, носовых кровотечений, кровотечений из десен, а также ангионевротического отека на фоне введения кетопрофена. Частота развития НР при применении препаратов, содержащих кетопрофен, составила 1 случай НР на 4433
12 Г 11
X „г 11
£ tà 10 -
фф «з
lS if 8 - ,
I M Qj .5
m H
® «з !" * 6 -
If 6 ,
I'! о I .it...
I II III IV V VI VII
Клинические проявления нежелательных реакций Clinical manifestations of adverse drug reactions
Рис. 2. Распределение случаев развития нежелательных реакций при применении препаратов кетопрофена по клиническим проявлениям. I - желудочно-кишечные нарушения; II - нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения, III - нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки; IV -нарушения со стороны нервной системы; V - нарушения со стороны сосудов; VI - нарушения со стороны крови и лимфатической системы; VII - общие нарушения и реакции в месте введения
Fig. 2. Distribution of adverse drug reactions to ketoprofen products by clinical manifestations. I-gastrointestinal disorders; II-respiratory, thoracic, and mediastinal disorders, III-skin and subcutaneous tissue disorders; IV-nervous system disorders; V-vascular disorders; VI-blood and lymphatic system disorders; VII-general disorders and administration site conditions
РТУ среди которых серьезные НР встречались с частотой 1 НР на 7916 РТУ Это свидетельствует о сравнительно более высокой частоте НР для препаратов кетопрофена и/или более высоком уровне сообщаемости о НР представленных препаратов относительно других включенных в исследование ингибиторов циклооксигеназы.
Профиль безопасности препаратов декскето-профена был оценен на основании 3 ПООБ с общим периодом наблюдения 7 лет (средний период наблюдения - 2 года и 4 мес.). Показатели пациенто-единиц времени составили соответственно 8 274 303 PTD и 22 669 РТУ а количество зарегистрированных случаев развития НР -7 (3 серьезных НР, 4 несерьезных НР). Частота НР при применении препаратов, содержащих декскетопрофен, составила 1 случай на 3238 РТУ среди которых серьезные НР встречались с частотой 1 НР на 7556 РТУ что свидетельствует о высоких показателях сообщаемости о НР за представленный период.
Следующий этап исследования был посвящен изучению частоты и клинических проявлений НР, возникающих на фоне применения препаратов парацетамола в виде монопрепаратов (7 ПООБ) и комбинированных лекарственных средств (8 ПООБ). Общий период наблюдения за профилем безопасности препаратов парацетамола составил 48 лет и 2 мес. (средний
показатель - 6 лет и 11 мес.), а для комбинированных лекарственных средств, содержащих парацетамол, - 61 год и 10 мес. (средний показатель - 7 лет и 8 мес.). Показатели пациенто-дней и пациенто-лет составили для монокомпонентных препаратов парацетамола 10 376 970,5 PTD, или 28 430 РТУ а для его комбинаций - 46 548 886 PTD и 127 531 PTY соответственно. Количество зарегистрированных случаев развития НР при применении монокомпонентных препаратов парацетамола составило 14, из них 8 случаев (57,1%) были отнесены к категории серьезных НР. Для комбинированных ЛП в ПООБ был указан только 1 случай развития несерьезной НР в виде крапивницы.
Распределение случаев НР, зарегистрированных при применении монокомпонентных препаратов парацетамола, представлено на рисунке 3. Помимо случаев развития НР со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки (5 случаев, 35,7%) к наиболее частым клиническим проявлениям НР были отнесены нарушения со стороны ЖКТ (3 случая, 21,4%), со стороны крови и лимфатической системы (2 случая, 14,3%). Серьезные НР проявлялись поражением печени (токсический гепатит, острая печеночная недостаточность), почек (токсическая нефропатия) и угнетением кроветворения (нейтропения,
§ *
Sb *
^ co
cd x
x ro
со J
ф vo
ç co
■c £
1 1 1 1 1 1 1
■ 1
II III IV V VI VII
Клинические проявления нежелательных реакций Clinical manifestations of adverse drug reactions
Рис. 3. Распределение случаев развития нежелательных реакций при применении препаратов парацетамола по клиническим проявлениям. I - желудочно-кишечные нарушения; II - нарушения со стороны иммунной системы; III - нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки; IV - нарушения со стороны крови и лимфатической системы; V - нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей; VI - нарушения со стороны нервной системы; VII - общие нарушения и реакции в месте введения
Fig. 3. Distribution of adverse drug reactions to paracetamol products by clinical manifestations. I-gastrointestinal disorders; I—immune system disorders; III—skin and subcutaneous tissue disorders; IV-blood and lymphatic system disorders; V—renal and urinary disorders; VI — nervous system disorders; VII—general disorders and administration site conditions
6
5
5
4
3
3
2
2
1
0
лейкопения). Показатели сообщаемости о НР для парацетамола составили 1 НР на 2031 РТХ а серьезных НР - 1 НР на 3554 РТХ что свидетельствует об относительно высоких показателях репортирования о безопасности парацетамола субъектами обращения лекарственных препаратов.
Обобщенные результаты расчета показателей частоты регистрации НР в течение определенного количества времени (пациенто-лет), необходимые для оценки воздействия отдельных препаратов группы НПВС и парацетамола, представлены в таблице 2.
Проведение сравнительного анализа частот НР, выраженных в показателе индекса НР/РТХ для отдельных препаратов позволило выявить препараты с наиболее высокими показателями репортирования. Так, для комбинированного препарата ацетилсалициловая кислота+кофеин+парацетамол показатель частоты развития серьезных НР, выраженный в пациенто-годах, составил 338 694,9, что может свидетельствовать о крайне низких показателях репортирования о серьезных НР при применении представленной комбинации препаратов. Аналогичные выводы можно сделать для монокомпонентных препаратов ацетилсалициловой кислоты, диклофенака, ибу-профена, для которых частота серьезных НР
(СНР) относительно PTY составила 26 987 СНР/ РТХ 25 806,7 СНР/PTY и 22 178,2 СНР/PTY соответственно.
Низкие показатели регистрации НР при использовании метода спонтанных сообщений, полученные на основании данных ПООБ, являются поводом еще раз обратить внимание на проблему «недосообщаемости» специалистами здравоохранения и аптечными работниками сведений о НР, выявляемых при применении НПВС и парацетамола. Среди основных причин низкой сообщаемости можно выделить отсутствие интереса к проблемам фармаконад-зора, недостаток свободного времени у врачей, отсутствие финансовых стимулов, а также боязнь судебного преследования и/или административных санкций.
Предложенный авторами метод оценки величины сообщаемости по индексам НР/PTY и СНР/PTY или аналогичным в рамках доступных держателю регистрационного удостоверения данных (РТХ стандартный курс лечения) решает только одну, пусть и немаловажную, проблему, связанную с использованием метода спонтанных сообщений - невозможность определения частоты НР, но требует знания объема потребления препарата. Предложенные индексы не учитывают влияния других факторов недосообщаемости, но могут использоваться
Таблица 2. Частота регистрации нежелательных реакций в течение определенного количества времени (паци-енто-лет) для отдельных препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств по данным периодических обновляемых отчетов о безопасности
Table 2. Frequency of adverse drug reactions over a certain period of time (patient years) for individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs, based on data from periodic safety update reports
Международное непатентованное наименование International nonproprietary name Показатель потребления некоторых препаратов, поступающих в системный кровоток, пациенто-лет Systemic consumption of individual medicines, PTY Масса топических форм препаратов, кг* Weight of topical preparations, kg* Количество НР Number of ADRs Количество серьезных НР Number of serious ADRs НР/паци-енто-лет ADR/PTY СНР / пациен-то-лет Serious ADR / PTY
Ацеклофенак Aceclofenac 4180,1 0 0 0 N/A N/A
Ацетилсалициловая кислота Acetylsalicylic acid 161 921,9 0 7 6 23 131,7 26 987
Ацетилсалициловая кисло-та+кофеин+парацетамол Acetylsalicylic acid+Caf-feine+Paracetamol 1 016 084,8 0 3 3 338 694,9 338 694,9
Бромфенак Bromfenac 46 604,7 0 0 0 N/A N/A
Декскетопрофен Dexketoprofen 22 669,0 1872,16 7 3 3238,4 7556,3
Диклофенак Diclofenac 1 909 698,0 1872,2 107 74 17 847,6 25 806,7
Диклофенак+метилсалици-лат+рацементол Diclofenac+Methyl salicy-late+Racementhol 3688,2 0 0 0 N/A N/A
Ибупрофен Ibuprofen 731 879,7 4535 43 33 17 020,5 22 178,2
Ибупрофен+парацетамол Ibuprofen+Paracetamol 806,85 0 0 0 N/A N/A
Индометацин Indometacin 29 216,7 0 0 0 N/A N/A
Кетопрофен Ketoprofen 110826 126 055,2 28 14 3958 7916,1
Кеторолак Ketorolac 247 844 0 46 34 5388 7289,5
Кофеин+парацетамол+ пропифеназон Caffeine+Paracetamol+ Propyphenazone 5615,6 0 0 0 N/A N/A
Кофеин+парацетамол+ фенилэфрин+фенирамин Caffeine+Paracetamol+Phe-nylephrine+Pheniramine 9746,9 0 0 0 N/A N/A
Кофеин+парацетамол+ фенилэфрин+хлорфенамин Caffeine+Paracetamol+Phe-nylephrine+Chlorphenamine 12 579,6 0 0 0 N/A N/A
Мелоксикам Meloxicam 108 138,5 0 20 15 5406,9 7209,2
Продолжение таблицы 2 Table 2 (continued)
Международное непатентованное наименование International nonproprietary name Показатель потребления некоторых препаратов, поступающих в системный кровоток, пациенто-лет Systemic consumption of individual medicines, PTY Масса топических форм препаратов, кг* Weight of topical preparations, kg* Количество НР Number of ADRs Количество серьезных НР Number of serious ADRs НР/паци-енто-лет ADR/PTY СНР / пациен-то-лет Serious ADR / PTY
Метамизол натрия Metamizole sodium 96 963,6 0 18 5 5386,9 19 392,7
Метамизол натрия+ питофенон+фенпивериния бромид Metamizole sodium+Pitofinon-e+Fenpiverinium bromide 581 494,5 0 146 97 3982,8 5994,8
Напроксен Naproxen 19 052,5 0 1 1 19 052,5 19 052,5
Нимесулид Nimesulide 58 207,6 0 11 9 5291,6 6467,5
Парацетамол Paracetamol 28 430 0 14 8 2030,7 3553,7
Парацетамол+ аскорбиновая кислота Paracetamol+Vitamin C 34 648,8 0 0 0 N/A N/A
Парацетамол+фенилэфрин+ аскорбиновая кислота Paracetamol+Phe-nylephrine+Vitamin C 557,6 0 0 0 N/A N/A
Парацета- мол+фенилэфрин+фенира-мин Paracetamol+Phe-nylephrine+Pheniramine 64 382,7 0 0 0 N/A N/A
Пироксикам Piroxicam 12 712,5 0 5 2 2542,5 6356,2
Фенилбутазон Phenylbutazone 65 763,8 0 2 0 32 881,9 N/A
Целекоксиб Celecoxib 18 507 0 0 0 N/A N/A
Эторикоксиб Etoricoxib 7134 0 1 0 7134 N/A
Примечание. НР - нежелательные реакции; PTY - пациенто-годы; СНР - серьезные нежелательные реакции; N/A - данные отсутствуют.
* Представленные данные не использовались для расчета показателя PTY. Note. PTY-patient year; ADR-adverse drug reaction; N/A-data not available.
* The reported data were not used to calculate the PTY value.
как унифицирующий показатель в сравнительных исследованиях безопасности препаратов одной группы или препаратов, содержащих одно действующее вещество. Также возможно использование данных индексов при оценке динамики частоты развития НР и/или СНР для конкретного препарата.
Выводы
1. Метод оценки частоты развития НР конкретных МНН на основании данных ПООБ о количестве НР, полученных методом спонтанных сообщений, и об объеме потребления ЛП решает проблему определения частоты развития НР и может являться быстрым «суррогатным»
методом фармаконадзора, который, тем не менее, не учитывает остальные факторы недосо-общаемости.
2. Количество сообщений о НР при применении препаратов группы НПВС, а также парацетамола, остается недостаточным, при этом в проведенном нами исследовании выявлен дисбаланс репортирования для разных представителей группы НПВС.
3. Высокие показатели НР/PTY или СНР/РТХ которые могут свидетельствовать о лучшей репортируемости для отдельных МНН, наблюдались для пироксикама, декске-
Литература / References
1. Zazzara MB, Palmer K, Vetrano DL, Carfl A, On-der G. Adverse drug reactions in older adults: a narrative review of the literature. Eur Geriatr Med. 2021;12(3):463-73. https://doi.org/10.1007/s41999-021-00481-9
2. Oscanoa TJ, Lizaraso F, Carvajal A. Hospital admissions due to adverse drug reactions in the elderly. A meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(6):759-70. https://doi.org/10.1007/s00228-017-2225-3
3. Sousa LAO, Fonteles MMF, Monteiro MP, Mengue SS, Bertoldi AD, Pizzol TDSD, et al. Prevalence and characteristics of adverse drug events in Brazil. Cad Saude Publica. 2018;34(4):e00040017. https://doi.org/10.1590/0102-311X00040017
4. Kaur K, Kanwal P, Goyal P, Singh P, Yakhmi S, Jain S, Kaushal S. Spontaneous adverse drug reaction monitoring in a tertiary care centre. Curr Drug Saf. 2020;15(3):215-21. https://doi.org/10.2174/1574886 315666200731172405
5. Матвеев АВ, Крашенинников АЕ, Егорова ЕА. Роль «off-label» назначений как фактора возникновения нежелательных побочных реакций на лекарственные средства в педиатрической практике. Вопросы практической педиатрии. 2018;13(4):18-24. [Matveev AV, Krasheninnikov AE, Egorova EA. The role of "off-label" prescriptions as a factor of adverse drug reaction in pediatric practice. Voprosy prakticheskoy pediatrii = Clinical Practice in Pediatrics. 2018;13(4):18-24 (In Russ.)] https://doi.org/10.20953/1817-7646-2018-4-18-24
6. Cavkaytar O, du Toit G, Caimmi D. Characteristics of NSAID-induced hypersensitivity reactions in childhood. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(1):25-35. https://doi.org/10.1111/pai.12980
7. Alves C, Romeira AM, Abreu C, Carreiro-Mar-tins P, Gomes E, Leiria-Pinto P. Non-steroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity in children. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45(1):40-7. https://doi.org/10.1016/j.aller.2016.04.004
8. Jares EJ, Sanchez-Borges M, Cardona-Villa R, Ensina LF, Arias-Cruz A, Gomez M, et al. Multinational experience with hypersensitivity drug reactions in Latin America. Ann Al-
топрофена и кетопрофена, а также парацетамола, а самые низкие показатели отмечены для комбинированного препарата ацетилсалициловая кислота+кофеин+парацетамол, монопрепаратов ацетилсалициловой кислоты и фенилбутазона.
4. Оценка показателя НР/PTY и СНР/PTY может быть рекомендована как унифицирующая для использования в анализе динамики репортирования для одного препарата или применена для сравнения величины сообщаемости при сравнительном анализе с другими ЛП.
lergy Asthma Immunol. 2014;113(3):282-9. https://doi.org/10.1016/j~.anai.2014.06.019
9. Dona I, Blanca-Lopez N, Torres MJ, Garcia-Campos J, Garcia-Nunez I, Gomez F, et al. Drug hypersensitiv-ity reactions: response patterns, drug involved, and temporal variations in a large series of patients. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012;22(5):363-71. PMID: 23101312
10. Cravidi C, Caimmi S, De Filippo M, Martelli A, Caf-farelli C, Miraglia Del Giudice M, et al. Drug allergy in children: focus on beta-lactams and NSAIDs. Acta Biomed. 2020;91(11-S):e2020008. https://doi.org/10.23750/abm.v91i11-s.10312
11. Прохорович ЕА. Нестероидные противовоспалительные препараты - собрание клонов или содружество ярких индивидуальностей? Взгляд клинического фармаколога. Русский медицинский журнал. 2020;(6):2-9. [Prokhorovich EA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: ensemble of clones or bright individuals? A clinical pharmacologist's view. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal. 2020;(6):2-9 (In Russ.)]
12. Самарцев ИН, Живолупов СА, Нажмудинов РЗ. Идентификация нестероидных противовоспалительных средств как основа концепции необходимости соотнесения эффективности и рисков. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):124-31. [Samartsev IN, Zhi-volupov SA, Nazhmudinov RZ. Identification of non-steroidal anti-inflammatory drugs as a necessity basis of effectiveness and risk correlation conception. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(12):124-31 (In Russ.)] https://doi.org/10.17116/jnevro2019119121124
13. Лепахин ВК, Стуров НВ, Астахова АВ. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения. Трудный пациент. 2008;6(8):42-8. [Lepahin VK, Sturov NV, Astakhova AV. Methods for detecting and registering adverse drug reactions during the period of their widespread use. Trudny patsient = Difficult Patient. 2008;6(8):42-6 (In Russ.)]
Вклад авторов. А.В. Матвеев - существенный вклад в концепцию и дизайн работы; Е.А. Егорова - сбор, анализ или интерпретация результатов работы, написание текста рукописи; А.Е. Крашенинников - сбор, анализ или интерпретация результатов работы; Е.И. Коняева - существенный вклад в концепцию работы, критический пересмотр содержания рукописи.
Конфликт интересов. А.Е. Крашенинников является членом редколлегии журнала «Безопасность и риск фармакотерапии». Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Authors' contributions. Alexander V. Matveev-participa-tion in the elaboration of the study concept and design; Elena A. Egorova-collection, analysis, or interpretation of the study results; drafting of the paper; Anatoly E. Krasheninnikov-collection, analysis, or interpretation of the study results; Elena I. Konyaeva-participation in the elaboration of the study concept, revision of the paper.
Conflict of interest. Anatoly E. Krasheninnikov is a member of the Editorial board of the Safety and Risk of Pharmacotherapy. The other authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.
Об авторах / Authors
Матвеев Александр Васильевич, канд. мед. наук, доцент.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6636-3950 [email protected]
Егорова Елена Александровна, канд. фарм. наук. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4012-2523 [email protected]
Крашенинников Анатолий Евгеньевич, д-р фарм. наук, доцент.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7791-6071
Коняева Елена Ивановна, канд. мед. наук, доцент.
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5301-8608
Aleksandr V. Matveev, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6636-3950
Elena A. Egorova, Cand. Sci. (Pharm.).
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4012-2523
Anatoly E. Krasheninnikov, Dr. Sci. (Pharm.), Associate Professor.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7791-6071
Elena I. Konyaeva, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor.
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5301-8608
Статья поступила 30.11.2021 После доработки 31.01.2022 Принята к печати 11.03.2022
Article was received 30 November 2021
Revised 31 January 2022
Accepted for publication 11 March 2022
