CC BY
132
бзор литературы
Применение комбинированных оральных контрацептивов у женщин репродуктивного возраста с ожирением
Е.Н. Андреева, Е.А. Карпова
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития (директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов)
Резюме. В статье рассматривается проблема ожирения как фактора риска развития тяжелых метаболических нарушений и различных нарушений репродуктивной функции у женщин детородного возраста. Указывается на высокую частоту гиперандроген-ных состояний, гиперпластических процессов, СПЯ, бесплодия, осложнений течения беременности и родов. Обсуждаются вопросы комплексного лечения данной категории пациенток, включающего как немедикаментозные мероприятия (рациональное питание, модификация образа жизни), так и назначение лекарственных препаратов, уменьшающих инсулинорезистентность и гиперинсулинемию с целью восстановления функции яичников, а также возможность применения комбинированных оральных контрацептивов для устранения ановуляции. Ключевые слова: гиперандрогения, СПЯ, ановуляция, ожирение, контрацептивы.
The use of combined contraceptives in obese women of reproductive age
This article assesses the problem of obesity as a risk factor for development of severe metabolic complications and different disorders of reproductive function in women of childbearing age. It is pointed that obesity is associated with high prevalence ofhyperandrogenemic and hyperplastic disorders, polycystic ovary syndrome, infertility, complications of pregnancy and childbirth. Article discusses the questions of integrated treatment approach of this category of patients, which include non-drug interventions (rational nutrition, lifestyle modification) as well as the use of medications which lower the insulin resistance and hyperinsulinemia to restore ovary function and the possible use of combined oral contraceptives for correction of anovulation. Key words: hyperandrogenemia, PCOS, anovulation, obesity, contraceptives.
Ожирение у женщин репродуктивного возраста, будучи фактором риска развития тяжелых метаболических нарушений, сопровождается высокой частотой гиперандрогенных состояний, различными гиперпластическими процессами (гиперплазия, полипоз эндометрия), высоким риском развития рака эндометрия, яичников, молочных желез. К наиболее частым проявлениям нарушений репродуктивной функции женщин с ожирением относятся: ановуляция, развивающаяся в результате формирования синдрома поликистозных яичников (СПЯ), нарушение менструального цикла, бесплодие, самопроизвольное прерывание беременности, осложнения течения беременности и родов. Чаще эти нарушения встречаются у пациенток с выраженным ожирением при высоком индексе массы тела (ИМТ).
Результаты классических исследований по этой проблеме говорят о том, что у женщин с ожирением различные нарушения менструального цикла встречаются в четыре раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. 45% женщин с аменореей страдали ожирением, в то время как только у 9—13% пациенток с нормальным циклом был отмечен избыток веса [1, 3]. Когда было проведено анкетирование 26 638 женщин репродуктивного возраста с избытком массы тела и ожирением, оказалось, что чрезвычайно тучные пациентки имели нарушения цикла в 3 раза чаще, чем женщины с нормальным весом. При этом ожирение у исследуемых в подростковом возрасте достоверно коррелировало с дальнейшими нарушениями менструального цикла, ожирение в репродуктивном периоде —
с патологическими циклами (опсоменорея, аменорея и олигоменорея), гирсутизмом. Авторы сделали вывод, что хроническая ановуляция и гиперандрогения напрямую связаны с ожирением. Большинство исследователей рассматривают сегодня овариальную гиперандрогению как эндокринное заболевание, тесно связанное с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией [5]. Инсулин стимулирует продукцию андрогенов яичниками путем активации своих собственных рецепторов, что приводит к формированию так называемого СПЯ.
Есть ряд исследований, в которых отмечено, что строгое ограничение калорийности питания с последующей 5%-ной и более потерей веса, приводило к нормализации менструальной функции, уменьшению гир-сутизма, лучшему прогнозу в плане наступления и вынашивания беременности. С тех пор опубликован ряд работ, подтверждающих, что потеря избыточного веса улучшает клинические и биохимические параметры [5]. Более 90% женщин, страдающих ожирением, олигоменореей на фоне снижения массы тела отметили нормализацию менструальной функции и более низкую частоту самопроизвольного прерывания беременности.
Снижение массы тела приводит к уменьшению ин-сулинорезистентности и гиперинсулинемии. Уменьшение объема жировой ткани ведет к снижению уровня метаболического эстрона и снижает сенсибилизацию гонадотрофов гипофиза к гонадолиберину. Уменьшение массы тела на 6—8 кг уже может привести к восстановлению ритма менструаций, но при этом, как
3
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2009
4
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2009
Фармакологические характеристики прогестерона и других синтетических прогестагенов Таблица 1
Прогестероновая активность Андрогеновая активность Антиандрогеновая активность Антиминерал-кортикоидная активность Глюкокортикоидная активность
Прогестерон + - (+) + -
Дроспиренон + - + + -
Ципротерон ацетат + - + - (+)
Дезогестрел + (+) - - -
Диеногест + - + - -
Гестоден + (+) - (+) -
Левоноргестрел + (+) - - -
правило, сохраняется ановуляция или гиполютеинизм. Первостепенная задача терапии — снижение веса с помощью рационального питания и адекватной физической нагрузки. Рекомендуется низкокалорийная диета в пределах 1500—2200 ккал/сут., с ограничением жиров и легкоусваиваемых углеводов, ограничение потребления соли до 3—5 г в сутки. Одним из эффективных способов адекватной физической нагрузки при ожирении в любом возрасте служит ходьба, что должно составлять не менее 30 мин. в сутки.
Кроме того, возможно применение препаратов, способствующих снижению ИМТ, например препарата ме-ридиа® (сибутрамин), блокирующего обратный захват серотонина и норадреналина в синапсах гипоталамиче-ского центра «насыщения» — 10—15 мг 1 раз в сутки, продолжительностью не менее 3 месяцев или ксеникала (орлистат) — селективно угнетающего желудочно-кишечные липазы («блокатор жира») — 120 мг по 3 капсулы в сутки продолжительностью не менее 6 месяцев.
С середины 90-х годов для устранения основного патогенетического звена СПЯ — инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии применяются препараты, относящиеся к группе сенситайзеров: мет-формин (сиофор, глюкофаж) — глитазоны (росиглита-зон и пиоглитазон). В нашей стране в основном применяется препарат сиофор и глюкофаж по 500/850 мг х 3/2 раза в сутки в течение не менее 6 месяцев. Эффективность восстановления овуляторных циклов достигает по данным некоторых авторов 87%. Учитывая, что инсулинорезистентность выявляется у 50% женщин, страдающих СПЯ, выявление метаболических нарушений становится одной из основных задач при обследовании женщин с ановуляторной дисфункцией, независимо от возраста пациентки [4]. Таким образом, назначение метформина будет патогенетически обосновано. В последние годы многие врачи-специалисты стали пропагандировать метформин, как препарат для снижения массы тела. На самом деле он таковым не является. Его основное фармакологическое действие основано на повышении чувствительности периферических рецепторов к инсулину, что в итоге стимулирует усвоение глюкозы тканями, а также вызывает снижение глюконеогенеза в печени. Эффект снижения массы тела можно достигнуть только в комбинации применения метформина и ограничениия простых углеводов и жиров. При сохранении на этом фоне анову-ляции, нарушений менструального цикла рекомендо-
вано назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
Механизм их действия заключается в подавлении ову-ляторного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) и соответственно, овуляции увеличении вязкости шеечной слизи. После отмены достигается «ребаунд-эффект», заключающийся в нормализации гипоталамо-гипофизар-ной функции, нормализации фолликулогенеза и восстановлении овуляции. Кроме того, увеличивается синтез печенью глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) [2]. Кроме того у ряда КОКов присутствует прямое антиандрогенное действие за счет гестагенного компонента.
С момента появления первых пероральных контрацептивов наблюдается постоянная тенденция к уменьшению дозы входящих в комбинацию гормональных компонентов, особенно эстрогенов, для снижения риска развития побочных эффектов. Однако следует отметить, что увеличение массы тела во время приема оральных контрацептивов воспринимается многими женщинами как один из главных недостатков этих препаратов и является частой причиной отказа от их применения. Оно частично может быть обусловлено задержкой жидкости в результате стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) эстрогенами, включая этинилэстрадиол.
КОК в качестве эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол и один из прогестагенов (производных 17а — гидроксипрогестерона или 19 — нортестостерона).
Существует только один природный прогестин, имеющий биологическое значение и не оказывающий множественных системных побочных эффектов — прогестерон. Но, к сожалению, его использование в КОК невозможно по фармакокинетическим причинам (метаболизм в печени, короткий полупериод). Биологические эффекты других прогестагенов определяются их взаимодействием с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект). В целом все синтетические прогестагены более активны и менее селективны по сравнению с природным прогестероном и обладают большинством побочных эффектов эндогенного тестостерона, что показано в табл. 1.
Следует отметить, что входящие в их состав некоторые гестагены, производные 19-норстероидов обладают остаточной андрогенной активностью и при наличии андрогензависимой дермапатии могут усилить ее проявления. Например, такие гестагены как дезоге-стрел, гестоден, левоноргестрел, входящие в состав
низкодозированных оральных котрацептивов, с осторожностью надо назначать молодым пациенткам с СПЯ с различной степенью выраженности кожных проявлений гиперандрогении.
В настоящее время хорошо изучена эффективность препарата Диане-35 (Bayer Schering Pharma, Германия), в состав которого входит 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 2 мг ципротерона ацетата (ЦПА), как на состояние кожи, так и на избыточный рост волос у женщин с различными видами гиперандрогенемии. Доказана его высокая эффективность при лечении больных СПЯ. Антиандрогенный эффект препарата связан с входящим в его состав гестагенным компонентом ципроте-рона ацетатом. Другой КОК Ярина (Bayer Schering Pharma, Германия), в состав которого входит 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг дроспиренона (ДСП), также обладает антиандрогенной активностью за счет гестагена. Дроспиренон, единственный из всех геста-генов, имеет еще и антиминералокортикоидный эффект, благодаря которому у женщин не происходит задержки жидкости, прибавки массы тела, нет явлений мастодинии. Другим преимуществом дроспиренона является его метаболическая нейтральность, связанная с отсутствием андрогенного и глюкокортикоидного эффектов. Поэтому ДРСП не нарушает углеводный и липидный обмен, что особенно важно для женщин с гиперандрогенемией. В двойном слепом рандомизированном исследовании [8] было показано, что после 9 месяцев применения ЭЭ/ДСП или ЭЭ/ЦПА полное исчезновение угрей произошло у 62,5% и 58,8% больных, соответственно. Было обнаружено 3-х кратное повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды, и снижение уровня ЛГ и андрогенов в крови больных обеих групп. Значимых различий в эффективности лечения между группами не было выявлено. В работе Batukan C. с соавторами было показано, что лечебный эффект препаратов был сходным при лечении гирсутизма легкой степени, когда избыточный рост волос был только на лице. Ряд авторов [7] указывает на положительный эффект ЭЭ/ДСП при лечении больных СПЯ. Отмечено снижения салотечения кожи, уменьшение степени тяжести угревой сыпи, снижение в крови уровня ЛГ, тестостерона и повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды.
Учитывая лучшую переносимость и меньшую частоту побочных эффектов на фоне применения КОК, содержащего дроспиренон, Ярина является препаратом первого выбора у больных с гиперандрогенией.
Важно отметить, что снижение массы тела у пациенток, принимающих препарат, содержащий ДРСП не является показателем уменьшения массы жировой ткани, а только лишь свидетельствует о меньшей задержке жидкости при его приеме, и поэтому данный препарат не следует рассматривать как средство для похудания.
При резко выраженных формах андрогензависимой дермопатии возможно совместное применение Диане-35 с Андрокуром по 10 мг в сут. (в редких случаях по 50 и даже 100 мг/сут.). В этом случае применяется обратная последовательность дозировки, когда Андрокур (обладающий прогестероноподобным действием) применяется не во 2-ю, а в 1-ю половину цикла: по 10 мг/сут. с 5 по 19 день цикла, по 50—100 мг/сут. — с 5 по 14 день цикла. В результате такой терапии не только снижается ЛГ, но и снижается уровень Т, уменьшается объем яичников и количество кистозно-измененных фолликулов. На отмене препарата за счет отраженного феномена могут восстановиться самостоятельные регулярные менструации.
Стоит отметить, что в последнее время широкое применение получила комбинационная терапия мет-формином и КОК. С одной стороны применение би-гуанида служит профилактикой некоторых метаболических осложнений, связанных с приемом КОК, а с другой стороны, различные точки приложения фармакологического действия препаратов позволяют добиться хороших результатов в восстановлении овуля-торной функции.
В заключении можно сказать, что консервативное лечение больных ожирением должно быть комплексным. Первостепенная задача терапии это — снижение массы тела с помощью рационального питания и адекватной физической нагрузки. Помимо применения средств, уменьшающих инсулинорезистентность и ги-перинсулинемию с целью восстановления функции яичников, необходимо назначение комбинированных оральных контрацептивов для устранение ановуляции, что, в свою очередь, приводит к снижению гиперан-дрогении и восстановлению фолликулогенеза.
Литература
1. Теппермен Д., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М.: Мир. 1989. Гл.12. с. 372 - 97.
2. Йен С. С. К., Джаффе Р. Б. Репродуктивная эндокринология. М.: Медицина.1998 г. Т. 1, с. 228.
3. Clark A. M., Thornley B., Tomlinson L., Galletley C., Norman R. J. Weight loss In obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod 1998; 13: 1502-5.
4. Col V. New insights into insulin resistance pathophysiology: how it affects glucose and lipid metabolism. // Rev. Assoc. Belge technol. lab. - 2002. -v. 29. - № 1.- p. 9-19.
5. Marterns J.W.M., Geller D.H., Arlt W., Auchus R.J., Ossovskaaya V.S., Rod-rigues H., Dunaif F., Miller W.L.. Enzymatic Activities of P450c17 Stably Expressed in
Fibroblasts from Patients with the Polycystic Ovary Syndrome. // J. Clin. Endocrinol. and Metab. - 2000 Novembrer - v. 85 -№11 - p. 4338-4352.
6. Norman R. J., Clark A. M. Lifestyle factors in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome. In: Polycystic Ovary Syndrome. Edited by Ga-bor T. Kovacs. Cambridge University Press 2000; 98-116.
7. Pehlivanov B. Efficacy of an oral contraceptive containing drospirenone in the treatment of women with polycystic ovary syndrome/ Pehlivanov B., Mitkov M. // Eur. Contracept. Reprod. Health. Care. -2007.-Vol.12.-N1.-P.30-35.
8. van Vloten W.A. Selecting an oral contraceptiveagent for the treatment of acne in women/ van Vloten W.A., Sigurdsson V. // Am. J. Clin.Dermatol. -2004.-Vol.6.-N5.-P.435-441.
Андреева Е.Н. д.м.н., проф., зав. отделением эндокринной гинекологии с группой маммологии ФГУ ЭНЦ
Минздравсоцразвития, e-mail: [email protected] Карпова Е.А. к.м.н, с.м.с. отделения стационарозамещающих технологий ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития
5
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2009
