CC BY
22
микробиология
MICROBIOLOGY
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019
Малов С.И.12 , Малов И.В.1, Дворниченко В.В.12, Расулов Р.И.2, Кувшинов А.Г.1, Марш П.Н.3, Декан Т.3, Мацек-Жилкова З.3, Ющук Н.Д4.
применение комбинации альфа-фетопротеина и остеопонтина
для ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы,
ассоциированной с гепатитом с
1ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, 664003, Иркутск, Россия; 2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РФ, 664049, Иркутск, Россия;
3Институт передовых биологических наук Университета Гренобль-Альпы, 38700, Ля Тронш, Франция;
4ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Минздрава
РФ, 127473, Москва, Россия
Цирроз печени в исходе гепатита С является одной из основных причин гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в мире. Ранняя диагностика и своевременное лечение этого заболевания имеют важное значение для снижения смертности и увеличения продолжительности жизни больных. Для оценки риска развития ГЦК наиболее широко используется определение альфа-фетопротеина (АФП) в крови, но низкая чувствительность ограничивает его диагностическое значение. В 2012 г. предложен новый биомаркер ГЦК - остеопонтин (ОПН), который представляет собой секретируемый фос-фопротеин, обладающий высокой аффинностью к интегринам. Уровень ОПН начинает повышаться на ранних стадиях малигнезации, до периода выявления ГЦК методами визуализации, и обладает значительно лучшей чувствительностью, чем АФП. Цель данного исследования - оценить диагностическую эффективность комбинированного определения альфа-фетопротеина и остеопонтина в проспективном наблюдении за больными хроническим гепатитом С в продвинутой фазе фиброза печени. Наблюдение за 588 больными гепатитом С осуществлялось с февраля 2013 по февраль 2019 гг. ГЦК было выявлено у 55 из них (2,6% в год). Комбинация 2-х биомаркеров показала лучшую диагностическую эффективность, чем альфа-фетопротеин и остеопонтин в отдельности: AUC 0,85 (95% CI 0,80-0,90) против AUC 0,63 (95% CI 0,57-0,70) иAUC 0,82 (95%CI 0,77-0,88) соответственно. Данная комбинация показала чувствительность 85,5% и позволяла диагностировать ГЦК с прогностическим уровнем положительного результата 72,3%% в среднем на 19,4±0,8 нед раньше подтверждения диагноза инструментальными методами визуализации (УЗИ, МРТ, КТ). В комбинированном варианте наибольший вклад в повышение диагностической эффективности (AUC) вносил ОПН. На ранней и очень ранней стадии развития ГЦК изолированное повышение АФП установлено только у 5,4%% больных. Комбинированное использование альфа-фетопротеина и остеопонтина в качестве диагностической панели может быть рекомендовано для мониторинга больных циррозом печени в исходе гепатита С и прогнозирования ГЦК на ранней стадии развития.
Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома; прогнозирование; биомаркеры; альфа-фетопротеин; остеопон-тин; гепатит С.
Для цитирования: Малов С.И., МаловИ.В., Дворниченко В.В., Расулов Р.И., Кувшинов А.Г., Марш П.Н., Декан Т., Мацек-Жилкова З., Ющук Н.Д. Применение комбинации альфа-фетопротеина и остеопонтина для ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, ассоциированной с гепатитом С. Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64 (10): 607-612. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-10-607-612
Malov S.I.12, Malov I.V.1, Dvornichenko V.V.12, Rasulov R.I. 2, Kuvshinov A.G.1, Marche P.N.3, Decaens T.3, Macek-Jilkova Z.3, Yushchuk N.D.4.
APPLICATION OF ALPHA-FETOPROTEIN AND OSTEOPONTIN COMBINATION FOR EARLY DIAGNOSIS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA ASSOCIATED WITH HEPATITIS C
1Irkutsk State Medical University, 664003, Irkutsk, Russia;
2Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education, 664049, Irkutsk, Russia;
institute for Advanced Biosciences, Research Center Inserm U1209, CNRS 5309, Univ. Grenoble-Alpes, 38700 La Tronche, France;
4Moscow State University of Medicine and Dentistry Named After A.I. Evdokimov, 127473, Moscow, Russia Liver cirrhosis in the outcome of hepatitis C is the leading cause of hepatocellular carcinoma (HCC) in the world. Early diagnosis and timely treatment of HCC are important for reducing mortality and increasing life expectancy of patients with hepatocellular carcinoma. To assess the risk of HCC, the definition of alpha-fetoprotein (AFP) in the blood is most widely used, but low sensitivity limits its diagnostic value. In 2012, a new HCC biomarker - osteopontin (OPN), which is a secreted phosphoprotein that has a high affinity for integrins was proposed.
Для корреспонденции: Малов Сергей Игоревич, канд.мед.наук, асс. каф.инф.болезней; lynx2000@mail.ru
МИКРОБИОЛОГИЯ
The level of acute renal failure begins to rise in the early stages of malignancy, before the period ofHCC detection by imaging methods, and has .significantly better sensitivity than AFP. The purpo.se of this study is to evaluate the diagnostic efficacy of the combined determination of alpha-fetoprotein and osteopontin in prospective monitoring of patients with chronic hepatitis C in the advanced phase of liver fibrosis.
Monitoring of588 patients with hepatitis C was carried out from February 2013 to February 2019. HCC was detected in 55 of them (2.6% per year). The combination of 2 biomarkers showed better diagnostic efficacy than alpha-fetoprotein and osteopontin separately: AUC 0.85 (95% CI 0.80-0.90) versusAUC 0.63 (95% CI 0.57-0, 70) and AUC 0.82 (95% CI 0.77-0.88), respectively. This combination showed a sensitivity of 85.5% and made it possible to diagnose HCC with a prognostic level of a positive result of 72.3% at 19,4±0,8 weeks before the diagnosis was confirmed by instrumental imaging methods (ultrasound, MRI, CT). In the combined variant, ARF made the greatest contribution to the increase in diagnostic efficacy (AUC). At an early and very early stage of HCC development, isolated HCC elevations were found in only 5.4%% ofpatients. Conclusion: the combined use of alpha-fetoprotein and osteopontin as a diagnostic panel can be recommended for monitoring patients with liver cirrhosis in the outcome of hepatitis C and predicting HCC at an early stage of development.
Keywords: hepatocellular carcinoma; prognostication; biomarkers; alpha-fetoprotein; osteopontin; hepatitis C.
For citation: MalovS.I. , MalovI.V., Dvornichenko V.V., RasulovR.I., KuvshinovA.G., MarcheP.N., Decaens T., Macek-Jilkova Z., Yushchuk N.D. Application of alpha-fetoprotein and osteopontin combination for early diagnosis of hepatocellular carcinoma associated with hepatitis C. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2019; 64 (10): 607-612. (inRuss.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-10-607-612
For correspondence: Malov Sergey Igorevich, Assistant Professor, Department of Infectious Diseases; e-mail: lynx2000@mail.ru
Information about authors:
Malov S.I. orcid.org/0000-0002-3135-4616
Malov I.V. orcid.org/0000-0002-097-4929
Dvornichenko V.V. orcid.org/0000-0002-1777-5449
Rasulov R.I. orcid.org/0000-0002-3671-1459
Kuvshinov A.G. orcid.org/0000-0003-3325-9433
Marche P.N. orcid.org/0000-0002-8930-9340
Decaens T. orcid.org/0000-0003-0928-0048
Macek-Jilkova Z. orcid.org/0000-0002-2553-5971
Yushchuk N.D. orcid.org/0000-0003-1928-4747
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study was carried out under financial support of the federal target program to support research in priority development directions ofRussia's scientific and technological complex; contract № 14.616.21.0098; unique identification number of the project RFMEFI61618X0098.
Received 27.07.2019 Accepted 20.09.2019
Введение. Ежегодно в мире регистрируется более 800 тысяч вновь выявленных случаев гепатоцеллюляр-ной карциномы (ГЦК) [1], а по распространенности рак печени занимает 5 место среди онкологических заболеваний [2]. Заболеваемость ГЦК колеблется от 1,6-2,5 на 100 тыс. населения в Европе и Северной Америке до 7590 в Египте и Монголии [1]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется 6-8 тысяч вновь выявленных случаев ГЦК при показателе заболеваемости 4,0-5,0 на 100 тыс. населения [3].
На основании многочисленных исследований установлено, что среди факторов риска наиболее значимыми для развития ГЦК являются вирусы гепатитов В (НВУ) и С (НСУ) [1, 4]. Несмотря на известные успехи в лечении вирусных гепатитов достижение стойкого вирусологического ответа не сопровождается снижением риска развития ГЦК [5, 6]. Так у больных ВГС на фоне элиминации вируса при циррозе печени класса А по шкале Чайлд-Пью ГЦК ежегодно развивается у 2,1 % больных, а при классе В - у 7,8% [7].
Ранняя диагностика способствует увеличению продолжительности и улучшению качества жизни пациентов [3, 8]. В Российской Федерации более половины больных ГЦК выявляются на IV стадии болезни, поэтому в течение года с момента установления диагноза
умирают 70-80% [3]. В то же время в некоторых развитых странах благодаря программам скрининга ГЦК выявляется на ранней стадии в 20-60%, когда еще возможно проведение радикального хирургического лечения [3, 9]. В случае ранней диагностики и проведения соответствующего лечения 5-летняя выживаемость достигает 70% [10].
В основе диагностики лежит визуализация опухолевого узла с использованием ультразвукового исследования (УЗИ) печени, компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и оценка его васкуляризации [8]. Однако при размере опухоли менее 1 см чувствительность диагностики составляет 55,1% [8]. Поэтому во всем мире большое внимание уделяется поиску биомаркеров ГЦК, которые позволили бы с высокой специфичностью (Sp) и чувствительностью (Se) выявлять наличие опухоли на ранних стадиях, когда общепринятые методы визуализации еще малоэффективны. К настоящему времени описано около 50 протеомных, геномных и метаболомных биомаркеров, ассоциированных с ГЦК, но большинство из них не применяются в клинической практике [10, 11].
Альфа-фетопротеин (АФП) является наиболее широко используемым биомаркером для мониторинга эффективности лечения и прогноза развития ГЦК [12,
13]. АФП как белок желточного мешка зародыша был открыт в 1957 г. [14]. Для диагностики ГЦК его предложили использовать Г.И. Абелев и Ю.С. Татаринов в 1963 г. [15, 16]. АФП достигает максимальной концентрации на 12-16 неделе эмбрионального развития и быстро снижается, после рождения ребенка. У взрослых людей повышение уровня АФП в сыворотке крови наблюдается при дегенеративных процессах в печеночной ткани и при различных онкологических заболеваниях. Содержание АФП в крови увеличивается у 60-80% больных ГЦК, 24% больных раком поджелудочной железы, 15% - раком желудка [13, 17]. Уровень АФП превышающий 20 нг/мл является основанием для подозрения и углубленного обследований на ГЦК, а превышение более 400 нг/мл позволяет с высокой степенью вероятности поставить соответствующий диагноз [12]. Однако при высокой специфичности чувствительность определения АФП при пороговом уровне 400 нг/мл не превышает 45% [18, 19]. В связи с низкой Se и совершенствованием методов инструментальной диагностики необходимость определения АФП при скрининге больных с подозрением на ГЦК ставится под сомнение [8, 20].
Остеопонтин (ОПН) как секретируемый фосфопро-теин был открыт в 1979 г. D.R. Senger [21] и описан как большой сиалопротеин костей. ОПН относится к семейству SIBLING-протеинов (small integrin-binding ligand N-linked glycoprotein) [22]. В настоящее время ОПН рассматривается как мультифункциональный белок, вовлеченный в большое число физиологических и патологических реакций, включая воспаление, иммунитет, ангиогенез, фиброгенез, карциногенез [21-23]. Повышение уровня ОПН описано при многих заболеваниях печени, таких как острая печеночная недостаточность, алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени, фиброз печени на фоне хронического течения гепатита В и С [23, 24]. В 2012 г. S. Shang [25] установил, что ОПН может быть прогностическим маркером ГЦК. Уровень ОПН в плазме больных ГЦК значительно выше, чем у практически здоровых людей и больных хроническими гепатитами различной этиологии [26, 27]. ОПН коррелирует с размером опухоли, стадией процесса, инвазией в сосуды, метастазированием [22, 28].
Цель работы: на основании проспективного исследования установить эффективность ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы при комбинированном определении альфа-фетопротеина и остеопонтина в крови больных хроническим гепатитом С.
Материал и методы. В период с февраля 2013 г. по февраль 2019 г. осуществлялось диспансерное наблюдение за 588 больными хроническим гепатитом С (ХГС) на базе Областной клинической инфекционной больницы (г. Иркутск) и Областного клинического консультативно-диагностического центра (г. Иркутск). Диагноз ХГС устанавливали на основании данных анамнеза, клинического обследования, определения активности печеночных трансаминаз, выявления анти-HCV IgG и РНК вируса гепатита С. Степень фиброза печени определяли с помощью аппарата FibroScan-502. Первый генотип вируса был выявлен у 300 (51%) больных, второй - у 40 (6,8%), третий - у 248 (42,2%). Из 588 человек 455 (77,4%) завершили полный курс противовирусного лечения препаратами интерферона и рибаверина, 97 (16,5%) - препаратами прямого противовирусного действия, 36 (6,1%) противовирусную терапию никогда не получали. Шестнадцать пациентов получали препараты
MICROBIOLOGY
прямого противовирусного действия в связи с неэффективностью предшествующей терапии препаратами интерферона. Цирроз был диагностирован на основании клинико-лабораторных данных, эластометрии печени, результатов УЗИ, КТ, МРТ.
Диспансерное наблюдение за пациентами осуществлялось в среднем 1 раз в 6 месяцев и включало клинический осмотр, общеклинические и биохимические анализы, определение АФП и ОПН в крови, эластоме-трию печени, УЗИ органов брюшной полости. При необходимости выполнялась КТ или МРТ печени. Через 1-5 лет после постановки диагноза 127 человек по разным причинам выбыли из наблюдения и потеряли связь с лечащими врачами. Средний период диспансерного наблюдения составил за больными ХГС составил 2,7 года. ГЦК была диагностирована у 55 пациентов (2,6% в год).
Диагноз ГЦК устанавливался с учетом критериев европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) [8]. Больные наблюдались и лечились в ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» (г. Иркутск). У всех больных диагноз был верифицирован морфологически. Для лабораторных исследований использовались пробы крови, полученные во время диспансерного наблюдения за 10-38 нед до верификации диагноза ГЦК. Группу сравнения составили 70 больных ХГС у которых через 12-24 недели после взятия крови на ОПН и АФП была выполнена мультифазная контрастная КТ и/или динамическая контрастная МРТ и не было обнаружено объемного образования печени и изменений сосудистой васкуляризации характерной для ГЦК. Образцы сывороток пациентов ХГС были собраны во время диспансерного наблюдения. Все образцы сыворотки центрифугировали и хранили при -80 С. Информированное согласие было получено от каждого участника исследования, а проведение настоящей работы было одобрено комитетом по этике Иркутского государственного медицинского университета.
Уровень АФП в сыворотке крови определяли на иммуноферментном анализаторе PerkinElmer Vic-tor3™ Plate Reader с использованием DuoSet® ELISA Human Alpha fetoproteine Development Systems (США). Количественное содержание ОПН оценивали в иммуноферментном анализе с использованием коммерческого набора DuoSet® ELISA Human osteo-pontine Human Development Systems (США). Анализы на содержание биомаркеров в крови проводились в лаборатории аналитической иммунологии Института передовых биологических наук Университета Гренобль-Альпы (Франция) в соответствии с инструкциями к наборам.
Статистическую обработку материалов проводили с использованием программы Meta Disc 1.4 Software, которая находится в открытом доступе по ссылке: https:// meta-disc.software.informer.com/1.4/. Оценивали такие показатели как диагностическая Se, Sp, положительное прогностическое значение (PPV), отрицательное прогностическое значение (NPV), площадь под кривой зависимости Se и Sp (AUC), 95% доверительный интервал (CI), рассчитанный на основе углового преобразования Фишера. Для выявления достоверности различий показателей в сравниваемых группах применяли критерий хи-квадрат (%2), рассчитанный с использованием программы STATISTICA 6.1 (StatSoft Inc., США). Уровень статистической значимости был принят при р < 0,05.
МИКРОБИОЛОГИЯ
Таблица 1
Основные клинико-лабораторные показатели в группах больных ГЦК и ХГС
Показатель Больные ГЦК (n=55) Больные ХГС (n=70)
Средний возраст, годы 59,9±4,5 57,7±10,5
Пол мужской ,% 38 (69,1±6,2) 45 (64,3±5,7)
Боли в животе, n (%) 10(18,2±5,2) 12(17,1±4,5)
Потеря веса, n (%) 45(81,8±5,2) 54(77,1±5,0)
Слабость, n (%) 52(94,5±3,1) 57(81,4±4,7)
Переливание крови в анамнезе, n (%) 7(12,7±4,5) 8(11,4±3,8)
Наличие желтухи в анамнезе, n (%) 3(5,4±3,1) 2(2,9±2,0)
Цирроз печени, n (%) 50(90,9±3,9) 59(84,3±4,4)
Класс А по Чайлд-Пью, n (%) 8(16,0±5,2) 11(18,6±5,1)
Класс В по Чайлд-Пью, n (%) 13(26,0±6,2) 24(40,7±6,4)
Класс С по Чайлд-Пью, n (%) 29(58,0±7,0) 24(40,7±6,4)
Злоупотребление алкоголем (>16 баллов по шкале Audit) n (%) 7(12,7±4,5) 12(17,1±4,5)
Общий билирубин (мкмоль/л), среднее значение 47,9±18,7 27,2±8,6
Альбумин (г/л), среднее значение 28,9±1,3 32,0±4,0
АЛТ (Ед/л), среднее значение 76,6±33,8 65,5±10,9
АСТ (Ед/л), среднее значение 98,5±40,1 88,0±9,8
TNM стадия I, n (%) 29 (52,7±6,7) -
TNM стадия II, n (%) 18(32,7±6,3) -
TNM стадия ША, n (%) 8(14,6±4,8) -
Таблица 2
Прогностическое значение определения АФП, ОПН и их комбинации для ранней диагностики ГЦК в исходе ГС
Биомаркер Se (%) Sp (%) PPV (%) NPV (%) AUC 95% CI
1.АФП 45,5 95,7 89,3 69,1 0,63 0,57-0,70
2.ОПН 80,0 78,6 74,6 83,3 0,82 0,77-0,88
3.АФП+ОПН 85,5 74,3 72,3 86,6 0,85 0,80-0,90
P 1-2 <0,001 <0,001 <0,01 <0,05 <0,01
p 1-3 <0,001 <0,001 <0,01 <0,01 <0,001
P 2-3 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
Примечание. p - уровень статистической значимости различий.
Результаты и обсуждение. В последние годы в связи с недостаточной эффективностью определения отдельных биомаркеров предпочтение отдается поиску комбинации двух и более белковых молекул, экспрессия которых обусловлена различными звеньями патогенеза ГЦК, т.е. их выявление носит взаимодополняющий характер. Такие попытки описаны в отношении соче-танного определения АФП, ОПН, гликированной L3-изоформы АФП, дис-у-карбоксипротромбина, белка Гольджи-73, глипикана-3, гликопротеина DKK1 [29-35]. В Японии клинические рекомендации по диагностике и лечению ГЦК включают одновременное определение АФП, дис-у-карбоксипротромбина и гликированной L3-изоформы АФП и эта комбинация внедрена в практику учреждений здравоохранения страны с 2011 г. [36].
В настоящем исследовании проведена оценка диагностического значения комбинации АФП и ОПН. Клинико-лабораторная характеристика обследуемых больных представлена в табл. 1. Опытная и контрольная группа были сопоставимы по половозрастной структуре, стадии цирроза печени, степени активности печеночных трансаминаз.
Уровни АФП и ОПН в сыворотке крови были значительно выше у пациентов с ГЦК по сравнению с боль-
ными ХГС. Средняя концентрация АФП в сыворотке пациентов ГЦК составила 113,5 нг/мл, у больных ХГС - 4,6 нг/мл (р <0,0001). Средний уровень ОПН составил 206,3 нг/мл и 117,1 нг/мл, соответственно (p<0,01).
Чтобы определить оптимальное пороговое значение (cut off) для АФП и ОПН были построены графики зависимости показателей Sp и Se и рассчитана AUC. Для построения графиков использовали фиксированные значения уровня АФП 10-20-40-80 нг/мл и ОПН 25-50-75100 нг/мл. Оптимальное пороговое значение было установлено при уровне АФП - 20 нг/мл (AUC 0,63; 95% CI 0,57-0,70), при уровне ОПН - 75 нг/мл (AUC 0,82; 95% CI 0,77-0,88). Эти пороговые значения были использованы для оценки диагностической эффективности комбинированного определения АФП и ОПН (табл. 2).
АФП характеризовался низким уровнем Se, но высоким уровнем Sp. ОПН в сравнении с АФП показал достаточно высокую Se (р<0,001), но более низкую Sp (р<0,01). Использование комбинации обоих биомаркеров ГЦК позволило повысить Se до 85,5%, при этом Sp снизилась и по отношению к АФП, и по отношению к ОПН. Вместе с тем интегральный показатель AUC достиг максимальных значений. У 47 больных с подтвержденным
ОПН+
22 (40,0%)
Частота положительных результатов обнаружения АФП и ОПН у 55 больных ХГС с исходом в ГЦК. Отрицательны оба маркёра - 8 (14,6%).
диагнозом ГЦК повышенные уровни одного или обоих маркеров регистрировались в среднем за 19,4±0,8 нед до выявления опухолевого узла методами визуализации. При сравнении показателей Se, Sp и АиС при использовании только ОПН и комбинации ОПН+АФП значимых отличий установлено не было. Изолированное повышение только АФП было выявлено только в 5,4%; оба маркера оказались отрицательными у 14,6% больных с ГЦК (см. рисунок).
Диагностическое значение АФП ограничено тем, что в 20-30% случаев опухолевые клетки печени не синтезируют АФП [18, 19]. Кроме этого, необходимо учитывать, что уровень АФП имеет линейную зависимость от размера опухоли и при маленьких узлах (до 2 см) он существенно не повышается. Уровень АФП значительно возрастает только при сосудистой инвазии опухоли, но это происходит уже на поздних стадиях онкологического роста [13].
Анализ эффективности совместного определения АФП и ОПН для ранней диагностики ГЦК предпринимался и ранее [30, 37, 38]. Было установлено, что ОПН, как онкомаркер ГЦК, не отличается высокой Sp. Его уровень повышается не только при раке печени, но и при раке легких, груди, кишечника, желудка, поджелудочной железы, почек, желчного пузыря простаты, яичников [22, 24]. Вместе с тем высокая Se ОПН проявляется в возможности выявить повышение концентрации биомаркера в крови за несколько месяцев и даже лет до клинического подтверждения диагноза [25, 39]. В мета-анализе J. Li и соавт. [37] приводит результаты 15 исследований диагностической значимости определения АФП и ОПН и указывает на явные преимущества использования такой комбинации. К недостаткам анализируемых в обзоре работ следует отнести то, что все они носили характер ретроспективного исследования по типу случай-контроль, при этом в качестве контрольной группы выступали не только больные хроническими заболеваниями печени, но и практически здоровые лю-
MICROBIOLOGY
ди. Вместе с тем известно, что основной группой риска ГЦК являются пациенты с поражением печени в стадии цирроза. Поэтому именно эта группа нуждается в постоянном мониторинге на ГЦК. Кроме этого, только в 2-х работах исследования проведены на этнической группе европеоидов, а в остальных случаях выполнены в различных популяциях странах Азии. В целом, мета-анализ по данным вышеприведенных ретроспективных работ показал высокую Sp (77%) и Se (82%) комбинированного использования биомаркеров АФП и ОПН [37].
В настоящем исследовании в условиях проспективного наблюдения за больными ХГС с продвинутой стадией фиброза печени получены обнадеживающие результаты диагностической эффективности комбинации АФП и ОПН. К сожалению, определение указанных белков не обеспечивает целевой уровень эффективности, который по мнению N. Tsuchiya и соавт. [10] должен достигать 90% как по Se, так и по Sp. Тем не менее, высокий уровень Se при умеренном уровне Sp позволяет рекомендовать данную комбинацию биомаркеров для скрининга пациентов, определения группы высокого риска и персонализированного ведения пациентов.
Заключение. Сочетанное определение АФП и ОПН при пороговых значениях 20 нг/мл и 75 нг/мл позволяет у больных ХГС выявить ГЦК на ранней стадии заболевания у 85,5% больных на 19,4±0,8 недель раньше подтверждения диагноза инструментальными методами визуализации (УЗИ, МРТ, КТ). При этом следует учитывать, что добавление АФП к ОПН вносит незначительный вклад в повышение Se и AUC, поэтому поиск комбинации ОПН и других биомаркеров остается актуальным.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Федеральной целевой программы проведения исследований по приоритетным направлениям с участием научно-исследовательских организаций и университетов в рамках российско-французской Партнерской программы Юбера Кюрьена «Колмогоров» (контракт № 14.616.21.0098; уникальный идентификационный номер проекта RFMEFI61618X0098).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1,2, 4, 5, 7-39 см. REFERENCES)
3. Бредер В.В., Косырев В.Ю., Кудашкин Н.Е., Лактионов К.К. Ге-патоцеллюлярный рак в Российской Федерации как социальная и медицинская проблема. Медицинский совет. 2016; 10: 10-8. 6. Морозов В.Г., Тихомолова Е.Г., Малов С.И., Малова Е.С., То-порнина Л.М., Жаркова Е.В. и др. Риск развития гепатоцеллю-лярной карциномы у больных с хроническим гепатитом С после противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия: собственные наблюдения. Инфекционные болезни. 2018; 16(4): 38-47. 16. Татаринов Ю.С. Присутствие эмбрионального альфа-глобулина в сыворотке больных с первичным раком печени. Вопросы медицинской химии. 1964; 10: 90-1.
REFERENCES
1. Ozakyol A. Global Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma (HCC Epidemiology). J. Gastrointest. Cancer. 2017; 48(3): 23840.
2. Bertuccio P., Turati F., Carioli G., Rodriguez T., La Vecchia C., Malvezzi M., et al. Global trends and predictions in hepatocellular carcinoma mortality. J. Hepatol. 2017; 67(2): 302-9.
МИКРОБИОЛОГИЯ
3. Breder V.V., Kosyrev V.Y., Kudashkin N.E., Laktionov K.K. Hepatocellular carcinoma as a social and medical problem in the Russian Federation. Meditsinskiy sovet. 2016; 10: 10-8. (in Russian)
4. Trad D., Bibani N., Sabbah M., Elloumi H., Gargouri D., Ouakaa A., et al. Known new and emerging risk factors of hepatocellular carcinoma (review). Presse Med. 2017; 46(11): 1000-7.
5. Liu X, Gao Y, Niu J. Hepatitis C Virus - Related Hepatocellular Carcinoma in the Era of Direct - Acting Antiviral Agents. Hepat Mon. 2018; 18(6): e66007.
6. 6. Morozov V.G., Tikhomolova E.G., Malov S.I., Malova E.S., To-pornina L.M., Zharkova E.V. et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis С after antiviral therapy with direct antiviral agents: own observations. Infektsionnye bolezni. 2018; 16(4): 38-47. (in Russian)
7. 7. Calvaruso V., Cabibbo G., Cacciola I., Petta S., Madonia S., Bellia
A., et al. Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Patients With HCV-Associated Cirrhosis Treated With Direct-Acting Antiviral Agents. Gastroenterology. 2018; 155(2): 411-21.
8. 8. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellul ar carcinoma. J. Hepatol. 2018; 69(1): 182-236.
9. 9. Izumi N. Diagnostic and treatment algorithm of the Japanese society of hepatology: a consensus-based practice guideline. Oncology. 2010; 78 Suppl. 1: 78-86.
10. 10. Tsuchiya N., Sawada Y., Endo I., Saito K., Uemura Y., Nakatsura T. Biomarkers for the early diagnosis of hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol. 2015; 21(37): 10573-83.
11. 11.Sengupta S., Parikh N.D. Biomarker development for hepatocellular carcinoma early detection: current and future perspectives. Hepat. Oncol. 2017; 4(4): 111-22.
12. 12.Sauzay C., Petit A., Bourgeois A.M., Barbare J.C., Chauffert
B., Galmiche A., et al. Alpha-fetoprotein (AFP): A multi-purpose marker in hepatocellular carcinoma. Clin. Chim Acta. 2016; 463: 39-44.
13. Bai D.S., Zhang C., Chen P., Jin S.J., Jiang G.Q. The prognostic correlation of AFP level at diagnosis with pathological grade, progression, and survival of patients with hepatocellular carcinoma. Sci. Rep. 2017; 7(1): 12870.
14. Bergstrand C.G, Czar B. Paper electrophoretic study of human fetal serum proteins with demonstration of a new protein fraction. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1957; 9(3): 277-86.
15. Abelev G.I., Perova S.D., Khramkova N.I., Postnikova Z.A., Irlin I.S. Production of embryonal alpha-globulin by transplantable mouse hepatomas. Transplantation. 1963; 1: 174-80.
16. Tatarinov Yu.S. Detection of embryo-specific alpha-globulin in the blood serum of a patient with primary liver cancer. Voprosy med-itsinskoy khimii. 1964; 10: 90-91. (in Russian)
17. Chavez-Lopez M.G., Zffiiga-Garcia V., Perez-Carreon J.I., Avalos-Fuentes A., Escobar Y., Camacho J. Eag1 channels as potential early-stage biomarkers of hepatocellular carcinoma. Biologics. 2016; 10: 139-48.
18. Bent S., Kohlwes J. Test characteristics of alpha-fetoprotein for detecting hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C. A systematic review and critical analysis. Ann. Intern. Med. 2003; 139(1): 46-50.
19. Yang J.D., Dai J., Singal A.G., Gopal P., Addissie B.D., Nguyen M.H., et al. Improved performance of serum alpha-fetoprotein for hepatocellular carcinoma diagnosis in HCV cirrhosis with normal alanine transaminase. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2017; 26(7): 1085-92.
20. Aube C., Oberti F., Lonjon J., Pageaux G., Seror O., N'Kontchou G., et al. EASL and AASLD recommendations for the diagnosis of HCC to the test of daily practice. Liver Int. 2017; 37(10): 1515-25.
21. Senger D.R., Wirth D.F., Hynes R.O. Transformed mammalian cells secretespecific proteins and phosphoproteins. Cell. 1979; 16: 885-93.
22. Hao C., Cui Y., Owen S., Li W., Cheng S., Jiang W.G. Human osteo-pontin: Potential clinical applications in cancer (Review). Int J Mol Med. 2017; 39(6): 1327-37.
23. Wen Y., Jeong S., Xia Q., Kong X. Role of Osteopontin in Liver Diseases. Int J Biol Sci. 2016; 12(9): 1121-8.
24. Zhao H., Chen Q., Alam A., Cui J., Suen K.C., Soo A.P., et al. The role of osteopontin in the progression of solid organ tumour. Cell Death Dis. 2018; 9(3): 356.
25. Shang S., Plymoth A., Ge S., Feng Z., Rosen H.R., Sangrajrang S., et al. Identification of osteopontin as a novel marker for early hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2012; 55(2): 483-90.
26. Duarte-Salles T., Misra S., Stepien M., Plymoth A., Muller D., Over-vad K., et al. Circulating Osteopontin and Prediction of Hepatocellular Carcinoma Development in a Large European Population. Cancer Prev Res (Phila). 2016; 9(9): 758-65.
27. Karpinsky G., Fatyga A., Krawczyk M.A., Chamera M., Sande N., Szmyd D., et al. Osteopontin: its potential role in cancer of children and young adults. Biomark Med. 2017; 11(4): 389-402.
28. Cabiati M., Gaggini M., Cesare M.M., Caselli C., De Simone P., Filipponi F., et al. Osteopontin in hepatocellular carcinoma: A possible biomarker for diagnosis and follow-up. Cytokine. 2017; 99: 59-65. .
29. Ette A.I., Ndububa D.A., Adekanle O., Ekrikpo U. Diagnostic utility of alpha-fetoprotein and des-gamma-carboxyprothrombin in nigerians with hepatocellular carcinoma. Niger J. Clin Pract. 2017; 20(10): 1267-72.
30. Jang E.S., Jeong S-H., Kim J-W., Choi Y.S., Leissner P., Brechot C. Diagnostic performance of alpha-fetoprotein, protein induced by vitamin K absence, osteopontin, Dickkopf-1 and its combinations for hepatocellular carcinoma. PLoS ONE. 2016; 11(3): e0151069.
31. Gao J., Song P. Combination of triple biomarkers AFP, AFP-L3, and PIVAKII for early detection of hepatocellular carcinoma in China: Expectation. DrugDiscov Ther. 2017; 11(3): 168-9.
32. Qin Q.F., Weng J., Xu G.X., Chen C.M., Jia C.K. Combination of serum tumor markers dickkopf-1, DCP and AFP for the diagnosis of primary hepatocellular carcinoma. Asian Pac. J. Trop. Med. 2017; 10(4): 409-13.
33. Xu W.J., Guo B.L., Han Y.G., Shi L., Ma W.S. Diagnostic value of alpha-fetoprotein-L3 and Golgi protein 73 in hepatocellular carcinomas with low AFP levels. Tumour Biol. 2014; 35: 12069-74.
34. Qiao S.S., Cui Z.Q., Gong L., Han H., Chen P.C., Guo L.M., et al. Simultaneous measurements of serum AFP, GPC-3 and HCCR for diagnosing hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology. 2011; 58(110-111): 1718-24.
35. Junna Z., Gongde C., Jinying X., Xiu Z. Serum AFU, 5'-NT and AFP as Biomarkers for Primary Hepatocellular Carcinoma Diagnosis. Open Med (Wars). 2017; 12: 354-8.
36. Best J., Bilgi H., Heider D., Schotten C., Manka P., Bedreli S., et al. The GALAD scoring algorithm based on AFP, AFP-L3, and DCP significantly improves detection of BCLC early stage hepatocellular carcinoma. Z Gastroenterol. 2016; 54 (12): 1296-1305.
37. Li J., Chen X., Dai M., Huang S., Chen J., Dai S. Diagnostic accuracy of osteopontin plus alpha-fetoprotein in the hepatocellular carcinoma: A meta-analysis. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2017; 41(5): 543-53.
38. Ge T., Shen Q., Wang N., Zhang Y., Ge Z., Chu W., et al. Diagnostic values of alpha-fetoprotein, dickkopf-1, and osteopontin for hepatocellular carcinoma. Med. Oncol. 2015; 32(3): 59.
39. Kim J., Ki S.S., Lee S.D., Han C.J., Kim Y.C., Park S.H., et al. Elevated plasma osteopontin levels in patients with hepatocellular carcinoma. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101(9): 2051-9.
Поступила 20.07.19 Принята к печати 20.09.19
