ПРИМЕНЕНИЕ КЛИНИКО􏰀ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРА И СЕМЕЙНОГО ВРАЧА (часть 1) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ

ПРИМЕНЕНИЕ КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРА

И СЕМЕЙНОГО ВРАЧА (часть 1)

Н.А. Шнайдер, д.м.н., проф.; Е.А. Козулина, к.м.н.; Д.В. Дмитренко, к.м.н.; Е.А. Шаповалова, И.А. Томилов

ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, г Красноярск; ФГУЗ Клиническая больница №51 ФМБА России, г Железногорск

660022, г Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1, ГОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития». Email: naschnaider@yandeх.ru.

662990, Красноярский край, г. Железногорск, ул. Кирова, д.5, ФГУЗ «КБ №51 ФМБА России». E-mail: kb-51@med26.krasnoyarsk.ru

Резюме: Лекция для педиатров, семейных врачей. В лекции освещены роль клинико-генеалогического анализа в профилактике и диагностике наследственных заболеваний, представлены методические подходы к сбору наследственного анамнеза, графическому оформлению генеалогического дерева.

Ключевые слова: медицинская генетика, педиатрия, семья, родословная, лекция.

Введение. Наследственная и врожденная патология составляет существенную часть в общей заболеваемости и смертности населения, особенно детского возраста. По данным ВОЗ, около 5% новорожденных страдают теми или иными наследственными моногенными заболеваниями, 40% ранней младенческой смертности и инвалидности с детства обусловлены наследственными факторами. Больные с этой патологией занимают примерно 30% коек в детских стационарах всех профилей. На лечение и выхаживание этого контингента больных государство вынуждено расходовать огромные средства. Наряду с признаками, определяемыми одним геном, семейное накопление которых обычно соответствует одному из 6 типов наследования (аутосомно-доминант-ный, аутосомно-рецессивный, У-сцепленный, Х-сцеп-ленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и митохондриальный), существуют наследственно обусловленные признаки, имеющие непрерывное количественное распределение. Такое наследование является результатом взаимодействия нескольких генов, и поэтому получило название мультифактори-ального. Мультифакториальное наследование представляет собой не особый вид наследования, а способ взаимодействия отдельных генов и внешних факторов, определяющих конечный фенотип (фенотип -совокупность всех признаков и свойств особи, формирующихся в процессе взаимодействия генотипа и внешней среды).

Одним из непременных условий правильной и своевременной диагностики, профилактики и лечения

наследственных болезней, а также определения генетического риска и клинического прогноза для родственников больного является использование клини-ко-генеалогического метода.

Клинико-генеалогическнй метод помогает поставить правильный диагноз и, следовательно, выбрать адекватное лечение и своевременно проводить целенаправленные профилактические мероприятия. Впервые этот метод в медицине был введен Ф. Галь-тоном еще в прошлом веке. В 30-х годах прошлого века в нашей стране наиболее полно и широко метод анализа родословных применен в клинической практике замечательным клиницистом, генетиком и неврологом, профессором С.Н. Давиденковым, сформулировавшим основные положения по методике консультирования семей с наследственными заболеваниями нервной системы.

Области применения клинико-генеалогического метода:

1. установление наследственного характера признака,

2. определение типа наследования,

3. анализ сцепления генов и картирование хромасом,

4. изучение интенсивности мутационного процесса,

5. расшифровка механизмов взаимодействия генов,

6. медико-генетическое консультирование.

Этапы составления генетического прогноза

1 этап - определение степени генетического риска. Под генетическим риском понимается вероятность (от 0 до 100%) возникновения определен-

ной аномалии у самого пациента (пробанда) или его родственников. Общий риск проявления генетически обусловленной аномалии для популяций европейцев составляет 3-5% (генетический груз), поэтому риск, который не превышает 5%, расценивается как низкий. Генетический риск до 10% называется повышенным в легкой степени, до 20% - повышенным в средней степени и свыше 20% - высоким. С генетической точки зрения можно пренебречь риском, не выходящим за пределы повышенного в легкой степени, и не считать его противопоказанием к деторождению даже тогда, когда нет возможности пренаталь-ной диагностики предполагаемой аномалии. В любом случае семья должна знать о степени генетического риска для решения вопроса о планировании беременности или ее прерывании. Врач-генетик лишь оказывает помощь в принятии такого решения.

2 этап - оценка тяжести медицинских и социальных последствий предполагаемой аномалии. Степень генетического риска далеко не всегда соответствует степени тяжести ожидаемой патологии. Например, полидактилия (аутосомно-доминан-тный тип наследования, высокая степень генетического риска - не менее 50%) может быть легко устранена соответствующей корригирующей операцией, и человек может вести нормальный образ жизни, в то время как фенилкетонурия, риск возникновения которой у детей гетерозиготных родителей составляет 25%, - это тяжелое заболевание, плохо поддающееся лечению. Во втором случае степень страдания с медицинской точки зрения и социальных последствий для больного и его семьи расценивается как тяжелая.

3 этап - оценка перспективы применения и эффективность методов пренатальной диагностики. Достижения в этой области позволяют планировать деторождение в семьях с высоким риском развития тяжелой патологии (болезнь Дауна, мукополи-сахаридоз, гемофилия, муковисцидоз и др.), так как эти заболевания могут быть выявлены методами пренатальной диагностики.

Исходя из этого, перед врачом педиатром и семейным врачом стоят следующие задачи:

1. Научиться составлять родословную, в том числе, освоить:

1.1. сбор сведений,

1.2. графическое изображение (знать значение графических знаков, основные принципы оформления родословной),

2. Научиться проводить анализ родословной, выделять особенности родословной, охарактеризовать тип наследования и оценить риск развития патологии при моногенном заболевании:

2.1. с аутосомно-рецессивным типом наследования,

2.2. с аутосомно-доминантным типом наследования,

2.3. с рецессивным сцепленным с Х-хромосо-мой типом наследования,

2.4. с доминантным сцепленным с Х-хромосо-мой типом наследования,

2.5. с Y-сцепленным типом наследования,

2.6. с митохондриальным типом наследования;

3. Уметь рассчитывать генетический прогноз развития наследственной патологии:

3.1. при кровнородственном браке,

3.2. при хромосомных болезнях,

3.3. при мультифакториальных заболеваниях;

4. Уметь грамотно составить схему профилактических мероприятий для пробанда с учетом данных клинико-генеалогического анализа (предиктивная медицина).

Построение графической части родословной. Использование метода родословных подразумевает несколько последовательных этапов: сбор сведений о родословной, графическое изображение родословной, анализ имеющихся данных и выдача соответствующего заключения. Сбор и анализ родословной является важным этапом в обследовании больного, позволяющим установить наследственный характер заболевания в практике врачей всех специальностей, особенно врача педиатра и семейного врача.

Графическое отображение генеалогического анамнеза называется генеалогическим деревом. Лицо, обратившееся за консультацией, называется пробандом. Дети одной родительской пары - братья и сестры - называются сибсами.

Для составления схемы родословной необходимо знание специальной символики (рис. 1). Можно использовать любые дополнительные обозначения (например, штриховки, обозначающей определенное заболевание), но их надо объяснить в ссылках к родословной.

Сбор начинается с общих вопросов: фамилия, имя, отчество пробанда (например, ребенка, которого наблюдает педиатр), дата рождения, возраст на момент обследования, национальность пробанда, его матери, отца; место рождения пробанда и его родителей, наличие кровнородственного брака в родословной, а также данные анамнеза настоящего заболевания (его начало, последующее течение, возраст появления первых признаков и т.п.).

Следующим шагом в работе с родословными является составление генеалогической карты: сбор сведений о родных братьях и сестрах (сибсах) пробанда, детях пробанда и его сибсов. Опрос продолжают по линии родителей пробанда. Запись сведений удобнее вести в следующем порядке: родители матери, их дети по порядку рождения с указанием потомков. В такой же последовательности собирают сведения о родственниках отца пробанда. В генеалогическую карту вносятся подробные сведения: Ф.И.О. (полностью), возраст на момент составления родословной или дата рождения, возраст дебюта и т.д. (сведения вносятся не только о пробанде, но и обо всех членах семьи).

Целесообразно указывать девичьи фамилии женщин и место жительства предков. Это обусловлено тем, что проживание семей родителей пробанда в географически или экономически изолированной

Рис. 1. Обозначения, применяемые при составлении родословной.

местности (например, в ЗАТО), в близко расположенных районах, повышает риск близкородственных браков. Учет фамилий родственников позволяет врачу предположить существование общих предков у отца и матери пробанда, что помогает выявить наличие родственных браков в родословной. Кроме того, врачу желательно уточнить этническое происхождении семьи, так как лица различных этнических групп (например, евреи, узбеки, финны и др.) имеют повышенную склонность к определенным наследственным заболеваниям. Правильно и точно собранные данные дают врачу необходимую информацию и часто служат основой диагностики наследственных заболеваний.

Клинический пример №1: на приеме у педиатра подросток с окулофарингеальной формой мио-патии (редкая форма). Родители пациента (пробанда) носили одну фамилию (Загуменовы), при этом название деревни, откуда они родом, является производным от этой же фамилии (Загуменовка). Учитывая это, а также образование деревни во время столыпинской аграрной реформы, логично предположить наличие общих предков у родителей пробанда.

Клинический пример №2: на прием к семейному врачу обратились братья Массалыга, страда-юшие дистрофической миотонией. В данной ситуации фамилия позволяет предположить, что заболевание передавалось по мужской линии, а также, что их прародители проживали на Украине.

Полезно записывать адреса членов семьи - это оказывает неоценимую помощь в сборе дополнительной информации, а также при последующих контактах с родственниками. У женщин важно выяснить, как протекала беременность, подробности обо всех выкидышах, мертворожденных, наличие бесплодных браков и ранней детской смертности, рождение детей с врожденными пороками развития. При составлении родословной следует учитывать характер профессиональной деятельности, вредные воздействия у женщин (до беременности или во время нее), прием лекарственных препаратов в первые недели беременности, заболевания в этот период, рентгеновское облучение, курение, алкоголь и т.п. Особое внимание необходимо обращать на родителей, имеющих детей с врожденными пороками развития.

При сборе семейного анамнеза желательно наиболее полно составлять родословную по восходящему, нисходящему и боковым направлениям и получить информацию о максимальном числе родственников трех-четырех поколений.

Врач педиатр должен собрать сведения не только о конкретном заболевании у ребенка (пробанда) и его родителей, но и обо всех болезнях членов семьи пробанда (бабушек, дедушек, дядей, тетей и др.). Важно установить (по возможности, осмотреть членов семьи ребенка лично) существование у родственников признаков искомого заболевания, поскольку для наследственных заболеваний характерен клинический полиморфизм.

Клинический пример №3: родственники по материнской линии мальчика, страдающего легочной формой муковисцидоза, страдали желчнокамен-

ной болезнью чаще, чем в среднем в популяции. У двоюродного брата матери брак был бесплодным. У деда по материнской линии была тётя, умершая в детском возрасте от «заболевания легких». Таким образом, разные заболевания «складываются» в единую картину различных проявлений муковисци-доза (клинический полиморфизм одного заболевания у членов семьи).

Известно выражение: «Сколько семей, столько и тайн». Опыт практической работы убеждает, что нередко в семьях имеются факты сокрытия заболеваний, предоставления ложной информации об отцовстве и т. п. Родословная основывается на чувстве доверительного отношения к врачу, сопоставлении данных перекрестных опросов и осмотров родственников. Поэтому педиатру целесообразно, после обязательного согласования с родителями ребенка или с консультирующимся взрослым членом семьи, приглашение для собеседования и клинического осмотра его родственников, назначение им дополнительного клинико-инструментального обследования, изучение фотографий членов семьи, а при необходимости — медицинских документов, подтверждающие наличие либо отсутствие того или иного заболевания. Следует объяснить, что все это делается только в интересах больного. Ведь только в случае достоверно собранной родословной врач может определить тип наследования болезни и тем самым уточнить диагноз, выявить тех, кто нуждается в медико-генетическом консультировании, определить клинический прогноз для больного и его родственников, а также разработать план лечения, реабилитации и профилактики ребенка, учитывая индивидуальные и семейные особенности течения заболевания. Вопросы о состоянии всех членов родословной необходимо задавать по единой схеме, постоянно повторяя их, чтобы опрашиваемые могли вспомнить детали заболевания у родственников.

Пример №4: на лечении в детском стационаре находится девочка (пробанд), страдающая несовершенным остеогенезом. Проявления данного заболевания были выявлены при активном осмотре у мамы и бабушки пробанда. Несмотря на очевидность наследственного характера заболевания, при первом контакте с лечащим врачом педиатром мама и бабушка ребенка отрицали наличие родственников с подобными проявлениями. При повторном осмотре и опросе, после указания на наличие у них клинических признаков заболевания, женщины признались, что таким образом «защищают» своих близких.

Пример №5: у подростка с редким наследственным заболеванием родители проживали в разных деревнях, но выяснено, что деревни расположены на противоположных берегах маленькой речушки. Браки между жителями этих деревень были распространены. При изучении фотографий обращало внимание, что часто даже «не родственники» имели схожий фенотип.

Сведения о состоянии здоровья родственников, полученные от пробанда и его родителей, не всегда носят объективный характер. В одних случаях, это объясняется тем, что родители ребенка по тем

Рис. 2. Пример графического оформления генеалогического дерева.

или иным причинам стремятся скрыть наследственный характер заболевания, в других - невозможностью распознать начальные признаки наследственного заболевания, микропризнаки и микроаномалии, либо моносимптомные и стертые формы болезни, которые в состоянии увидеть лишь врач при личном контакте.

Пример №6: подросток с дистрофической ми-отонией утверждал, что «наследственных болезней в семье нет». Действительно, при опросе родителей казалось, что не выявлялось каких-либо признаков нервно-мышечной патологии у других членов семьи. Дедушка подростка, 70 лет, проживал в деревне, справлялся с обычным объемом работы, в том числе, рубил дрова. Отец пробанда, 43 года, работал слесарем на заводе и справлялся со своими профес-синальными обязанностями. Однако при личном осмотре отца пробанда выявлены негрубо выраженные признаки миопатического, миотонического синдромов. При тщательном анализе доступной медицинской документации и сборе сведений о здоровье других членов семьи уточнено, что 80% родственников пробанда страдали катарактой, которая развивалась обычно в возрасте 40-45 лет, кардиомиопа-тией и/или нарушениями сердечного ритма «неясного генеза» (моносимптомные варианты дистрофической миотонии).

Сбор сведений о членах семьи ребенка или взрослого (пробанда) - это первый важный раздел метода генеалогии. Однозначность и стабильность записи в амбулаторной карте (истории болезни) является необходимым фактором возможности генетического анализа в каждой конкретной семье. Тщательно собрав все данные, можно приступать к графическому изображению родословной в виде схемы (рис. 2).

При составлении схемы родословной необходимо придерживаться следующих правил:

1) каждый член родословной должен располагаться в своем поколении по одной горизонтальной

линии;

2) расстояние между поколениями (по вертикали) должно быть одинаково;

3) все члены родословной должны располагаться строго по поколениям в один ряд;

4) поколения обозначаются римскими цифрами (I, II, III и т.д.) слева от графического изображения родословной по вертикали, начиная со старшего поколения;

5) члены одного поколения нумеруются арабскими цифрами (1, 2, 3 и т.д.) по горизонтали, слева направо;

6) линии пересечения должны обозначаться

четко;

7) схематическое изображение родословной начинается с пробанда, который помечается стрелкой;

8) в браке мужчина изображается слева, женщина справа;

9) дети общих родителей (сибсы) размещаются на одном горизонтальном уровне (на «коромысле»);

10) все члены семьи (братья, сестры пробанда) размещаются в родословной в порядке их рождения слева направо, начиная со старшего ребенка.

Таким образом, поколение I - самое старшее из всех поколений, которые включаются в схему родословной ребенка (пробанда). Оно занимает место в верхней части схемы. Римские цифры слева от схемы, расположенные сверху вниз, обозначают поколения. Арабскими цифрами (по горизонтали) нумеруются потомки одного поколения, и цифры проставляются под символом, обозначающим пол. Если родословная слишком обширная, то все поколения можно изобразить не горизонтальными рядами, а по окружности. Обозначение одного члена семьи, помимо символа, включает две цифры, по которым можно его идентифицировать: номер поколения (например, II) и номер этого члена семьи (например, 3)

в данном поколении (например, II3 или 11,3). При правильном составлении родословной каждый член родословной будет иметь свой шифр, необходимый в дальнейшем для составлении легенды и, при наличии показаний, для забора и отправки материла (крови, буккального эпителия и др.) для генетического исследования, например: I.6, II.3, Ш.5 (или I6, II3, III5). Члены семьи лично обследованные, в родословной обозначаются восклицательным знаком (!). Ниже схемы родословной дается расшифровка символов, дата составления схемы и подпись врача педиатра (семейного врача), составившего родословную.

Составление описательной части родословной. Описание графического изображения родословной называется легендой. В легенде приводятся подробные сведения о каждом члене семьи: фамилия, имя отчество, возраст живых на момент составления родословной или возраст умерших на момент смерти (можно указать дату рождения, дату смерти), заболевания, которыми страдает данный член семьи (расшифровка условных обозначений, использованных при составлении схемы), причина смерти. Это обеспечивает правильную трактовку генеалогического древа не только участковым педиатром, но и любым узким специалистом (кардиологом, неврологом, ортопедом и др.). Если сведений о данном родственнике нет или недостаточно, то отображаются только известные факты или вносится запись «сведений не достаточно». После сбора семейного анамнеза, графического изображения родословной и составления легенды приступают к проведению генеалогического анализа.

Наиболее распространенные ошибки, допускаемые врачами педиатрами (семейными врачами), при проведении клинико-генеалогического анализа:

I. Ошибки при построении генеалогического дерева:

1. не проставляются номера поколений;

2. номера поколений выставляются справа;

3. поколения нумеруются снизу вверх;

4. пропускаются при нумерации «генетически чужеродные (не кровные)» члены родословной (например, жена дяди ребенка, муж сестры бабушки и т.д.);

5. нумерация членов родословной проводится сразу во всех поколениях, а не в каждом с начала поколения (по горизонтали);

6. используются непринятые в медицинской генетике символы или неверно используются принятые в медицинской генетике символы;

7. отображается только один ребенок (про-банд), на которого заведена амбулаторного карта (история болезни), несмотря на то, что в семье есть другие дети (сибсы), в том числе: от первого или второго брака;

8. неверно отображаются символы, отражающие юридический характер брака (например, узаконенный брак, гражданский брак, развод); не отобра-

жается знак бесплодного брака;

9. неверно отображаются (или не отображаются) усыновленные дети или дети, выбывшие из семьи (например, при лишении родителей родительских прав),

10. не отображаются (или неверно отображаются) выкидыши, мертворожденные или медицинские аборты,

Пример №7: пробанд имеет сына и двух дочерей. Дочери имеют по одному ребенку - одна сына, другая дочь.

Рис. 3. Примеры нумерации членов родословной.

12. если хорошо собран наследственный анамнез, то нередко у врача возникают трудности с размещением членов родословной в генеалогическом дереве;

Пример №8: дед пробанда по отцовской линии был женат дважды: от первого брака имел здоровую дочь и сына (отец пробанда), от второго - сына. Мать пробанда имеет здоровую сестру.

Рис. 4. Примеры графического оформления родословной: А) данный вариант оформления генеалогического дерева не правильный, т.к. дядя пробанда по отцовской линии находится между двумя поколениями (в «промежуточном» поколении); Б) этот вариант генеалогического дерева правильный: отображены все нюансы нбаследственно-го анамнеза.

13. сложности при изображении более двух браков у одного члена семьи.

Пример №9: у отца пробанда было 3 брака. В каждом из них он имел по одному ребенку (в первом и третьем были рождены сыновья, во втором - дочь) (рис. 5).

Рис. 5. Примеры графического оформления повторных браков: сначала изображаем 2 брака; затем еще один, при этом соединительная линия огибает вторую жену.

14. часто при указании перенесенных заболеваний указываются группа патологии (например, «онкология» без указания локализации), симптом/синдром (например, боли в сердце), оперативное лечение (например, холецистэктомия, а не желчнокаменная болезнь) или заболевания ненаследственной этиологии (например, ОРВИ);

15. больные с разной патологией штрихуются (закрашиваются) одинаково, в результате чего создается ложное впечатление о доминатном типе наследования, единообразии нозологии (рис. 6).

ОЮ Ог»

1 2 -I

:': о иг* Ко Ът6~ЪтО

I ^ I

-I ?

О 7

I ь

: ! 1 6 7 ! 9

НеиДОиильий

ою

3 4.

III

□

::: .6 йтО

О 1(1

; з

Л Т

©боб

я о

I : 1 -1 1 б 1 | ч

Бршпмальмнп ктни Атлшгкскии эчрюпгт

■ мнртснтади болеть

II. Ошибки при написании легенды:

1. не указывается или неправильно указывается индекс каждого члена родословной (!г..; !2...; и т.д.), а пишется: I поколение, а далее 1., 2., 3...и т.д.;

2. не указываются сведения о всех членах (если сведений о каком-либо члене родословной нет, то необходимо указывать «^ - сведений недостаточно»);

3. не указывается возраст, в котором умер родственник, а также причина смерти ;

4. не указывается возраст (дата рождения) члена родословной.

Следует помнить, что родословную ребенка необходимо дополнять и, при необходимости, корректировать в процессе динамического и диспансерного наблюдения за здоровым или больным ребенком за период наблюдения в детской поликлинике, если уточняются сведения о членах родословной (например, выявляются наследственные заболевания), если меняется состав семьи (рождение повторных детей, повторные браки родителей и т.д.).

(Продолжение следует в следующем номере «Вестника клинической больницы №51»)

Статья поступила в редакцию 27.08.2009г.

Лргвмгцю

Рис. 6. Примеры графического оформления наследственных заболеваний. включая болезни мультифактори-альной этиологии: А) неправильно, так как все заболевания обозначены черным цветом, нет ссылки на легенду ниже родословной, то создается впечатление о каком-то одном наследственном заболевании с аутосомно-доминантным типом наследования; Б) правильно, поскольку выделены отдельные нозологические формы (бронхиальная астма и атопический дерматит), то можно говорить об аутоиммунных заболеваниях и гипертонической болезни с мультифак-ториальным типом наследования.