CC BY
76Российская оториноларингология № 2 (57) 2012
УДК: 616.21:615.211
ПРИМЕНЕНИЕ КЕТОПРОФЕНА И ЕГО ЛИЗИНОВОЙ СОЛИ В ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИИ
С. В. Рязанцев, М. В. Комаров
APPLICATION OF KETOPROFEN AND KETOPROFEN LYSINE SALT IN
OTORHINOLARYNGOLOGY
S. V. Ryazantsev, M. V. Komarov
ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Минздравсоцразвития РФ»
(Директор - засл. врач РФ, член-корр. РАМН, проф. Ю. К. Янов)
Статья посвящена ряду вопросов фармакокинетики и фармакодинамики кетопрофена и его лизиновой соли. Охарактеризованы параметры его биодоступности, жаропонижающего, противовоспалительного и болеутоляющего действий. Отображены вопросы относительных и абсолютных противопоказаний к этому препарату. С учетом фармакодинамических и фармакокинетических показателей лизиновая соль кетопрофена может рассматриваться как препарат выбора для проведения анальгезирующей, антипиретической и противовоспалительной терапии как для взрослых, так и для детей старше 6 лет.
Ключевые слова: Кетопрофен, лизиновая соль кетопрофена, НПВС. Библиография: 25 источников.
The article is devoted to several issues of pharmacokinetics and pharmacodynamics of ketoprofen and its lysine salt. Characterized by the parameters of its bioavailability, antipyretic, anti-inflammatory and analgesic action. Issues of relative and absolute contraindications to this drug displayed. In view of pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters of ketoprofen lysine salt, it can be considered as the drug of choice for analgesic, antipyretic and anti-inflammatory therapy for adults and children over 6 years.
Key words: ketoprofen, ketoprofen lysine salt, NSAID. Bibliography: 25 sources.
Кетопрофен является одним из самых распространенных нестероидных противовоспалительных препаратов. Он был синтезирован в 1967 г. в Rhone-Poulenc Research Laboratories в Париже. Этот препарат вместе с ибупрофеном и напроксеном относится к группе 2-фенилпро-пионовой кислоты [4, 17]. Он обладает противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим свойствами.
Особенности фармакокинетики. Биодоступность кетопрофена при пероральном приеме составляет порядка 90%, а максимальный уровень препарата в плазме достигается через 1 ч после приема кетопрофена в таблетках или капсулах и через 15-30 мин после приема этого препарата в жидкой форме [17, 19, 20, 22]. Когда кетопрофен используется в инъекционной форме, наступление обезболивающего действия достигается максимально быстро. Болюсное интравенозное введение одной дозы кетопрофена подавляет боль на период от 5 до 30 мин. В связи с быстрым всасыванием пик содержания препарата в плазме при внутримышечном введении регистрируется через 30 мин [8].
Кетопрофен оказывает болеутоляющий, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты как у взрослых, так и у детей [25].
В сравнительных исследованиях с другими анальгетиками (как центрального, так и периферического действия), препаратами группы НПВС и парацетамолом кетопрофен демонстрирует более эффективный обезболивающий эффект [25]. Кетопрофен обладает болеутоляющим эффектом в 20-70 раз более мощным по сравнению с эффектом ацетилсалициловой кислоты [2]. Дозировка 0,3 мг/кг массы тела обеспечивает значительный обезболивающий эффект и может быть безопасно повышена до уровня 5 мг/кг массы в сутки. Не исключено, что кетопрофен также обладает центральным обезболивающим действием [7].
Школа фармакотерапии
Кетопрофен эффективно снижает антиген-индуцированную гипертермию у лабораторных животных по сравнению с индометацином, напроксеном или ибупрофеном [3]. В клинической практике жаропонижающая активность кетопрофена оказалась в три-четыре раза выше, чем индометацина [5].
Клинические исследования по длительному применению кетопрофена показали, что он хорошо переносится и, как и другие производные пропионовой кислоты, обладает низкой токсичностью. Препарат не влияет на белковый синтез и синтез ДНК или РНК. Данные о наличии канцерогенного или мутагенного эффекта кетопрофена не публиковались.
Кетопрофен не увеличивает риск послеоперационной кровопотери. Кровоточивость при применении кетопрофена при тонзиллэктомии или частота кровотечений в течение первых 24 ч после операции не увеличивались [23].
Внутривенное введение кетопрофена является эффективным болеутоляющим у взрослых в течение 24 ч после тонзиллэктомии, в то время как у детей этот эффект выражен несколько хуже.
На практике адекватное анальгезирующее действие кетопрофена сохраняется на протяжении 6-8 ч, что длительнее, чем продолжительность эффекта от парацетамолсодержащих препаратов.
Лизиновая соль кетопрофена (ЛСК). Соединение кетопрофена с аминокислотой лизин позволило улучшить характеристики действующего вещества. В частности, лизиновая соль кето-профена имеет более высокую растворимость по сравнению с неизмененным кетопрофеном, эта характеристика способствует более быстрому и полному всасыванию действующего вещества, что приводит к достижению пика концентрации в плазме крови при пероральном приеме уже через 15 мин (рис. 1), тогда как обычный кетопрофен достигает максимума через 60 мин после приема [2, 12, 15, 18]. Такое быстрое увеличение максимальной концентрации в плазме лизино-вой соли кетопрофена приводит к более быстрой фармакологической активности, раннему началу терапевтического действия, когда выраженная анальгетическая активность наблюдается в промежутке 15-30 мин после первого приема внутрь. Улучшение фармакокинетических свойств молекулы ведет к повышению концентрации действующего вещества в тонзиллярной ткани, что было продемонстрировано у пациентов после тонзиллэктомии (рис. 2) [21].
На фармацевтическом рынке в России лизиновая соль кетопрофена представлена препаратом ОКИ в виде гранул для приготовления раствора для приема внутрь и виде ректальных суппозиториев для детей старше 6 лет (60 мг) и взрослых (160 мг).
4 6
Часы
Время
Рис. 1. Достижение пика концентрации в плазме крови лизиновой соли кетопрофена и
обычного кетопрофена.
Российская оториноларингология № 2 (57) 2012
=
1 -Л-,-1-1-1-1
0 12 3 4
Время, ч
Рис. 2. Концентрация лизиновой соли кетопрофена в тонзиллярной ткани у пациентов с тонзиллэктомией.
Анальгетическая и противовоспалительная активность ЛСК основана на снижении продукции простагландинов, биогенных аминов и кининов, что заключается не только в инги-бировании циклооксигеназы, но и в торможении хемотаксиса, активности нейтрофилов и антиоксидантном действии. Характерным для действия лизиновой соли кетопрофена является стабилизация мембран лизосом посредством торможения фосфодиэстеразы и накопления цАМФ, что предотвращает выход лизосомальных ферментов (например, пероксидазы) и приводит к исчезновению клеточных реакций на болевые раздражения.
Простагландины способствуют возникновению и поддержанию нейронов в состоянии сенсибилизации. Известно, что ряд НПВС проникает через гематоэнцефалический барьер, уменьшая ноцицептивные импульсы на уровне спинного мозга и центральных структур, в том числе таламуса, за счет угнетения нейромедиаторов типа глутамата, G-белков, полиаминов.
Поэтому особенно актуален тот факт, что лизиновая соль кетопрофена быстро проходит через гематоэнцефалический барьер в связи с ее быстрой растворимостью, через 15 мин после инъекции и остается в стабильной сывороточной концентрации на 2-18 ч. В отличие от других НПВС ЛСК также обладает воздействием на синтез и активность других нейроактивных веществ, которые играют ключевую роль в передаче импульсов к афферентным ноцицептивным нейротрансмиттерам в задних рогах спинного мозга.
По противовоспалительному эффекту ОКИ демонстрирует высокую активность, достоверно превосходящую нимесулид в группе пациентов с риносинуситами [5]. Принимая во внимание факт ограничения использования нимесулида в Европе, ОКИ как лизиновая соль кетопрофена представляет собой достойную альтернативу нимесулиду (нимесил, найз) для минимизации рисков побочных эффектов со стороны печени.
Анальгетическая эффективность ОКИ выше и быстрее, чем у ибупрофена и парацетамола, она начинает проявляться уже через 15 мин с выраженным эффектом через 30 мин после приема первой дозы. Жаропонижающее действие ОКИ сравнимо с действием парацетамола и более выраженно, чем у ибупрофена и других НПВС. ОКИ так же хорошо переносится, как и плацебо - в 94,5% случаев переносимость отличная и хорошая (рис. 3) [16].
Основными противопоказаниями для применения как кетопрофена, так и его лизиновой соли являются его индивидуальная непереносимость и наличие «аспириновой триады».
ОКИ выпускается в нескольких лекарственных формах для системного применения:
- гранулы для приготовления раствора для приема внутрь по 80 мг в двухобъемных пакетах;
| | плохая | | плохая
хорошая хорошая
отличная | отличная
Рис. 3. Оценка врачами переносимости терапии после 9-10 дней лечения плацебо или лизиновой солью ке-
топрофена.
- суппозитории ректальные в дозировке 160 мг для взрослых и 60 мг для детей;
- для местного применения в России используется форма раствора 16 мг ЛСК на 1 мл во флаконе 150 мл.
Системные формы ОКИ в гранулах или суппозитории назначаются до 3 раз в день, а местный раствор используется в разведении на полстакана питьевой воды для полоскания горла или полости рта утром и вечером. Двухобъемные пакеты с гранулами ОКИ саше позволяют с легкостью титровать дозу для детей от 6 до 14 лет - половину пакета по линии отрыва «детям» и содержимое полного саше по линии отрыва «взрослым» для пациентов старше 14 лет. При разведении гранул на полстакана питьевой воды образуется раствор с мятным вкусом, который облегчает прием препарата ОКИ и способствует более быстрому всасыванию действующего вещества.
При приеме препарата для купирования послеоперационных болей после тонзиллэктомии наиболее актуальными формами выпуска являются именно пакеты с гранулами для перораль-ного приема, которые оказывают как обезболивающее, так и противовоспалительное действие.
Препарат ОКИ проходил ряд слепых исследований по терапии секреторных отитов, рино-синуситов, острых фарингитов, тонзиллитов и ларинготрахеитов у взрослых и детей, зарекомендовав себя как более эффективный противовоспалительный и жаропонижающий препарат в сравнении с другими представителями НПВС. В Италии препарат ОКИ активно используется уже более 15 лет в терапии болевого синдрома и воспаления как в терапевтической, так и в хирургической практике врачей различных специальностей.
В качестве отношения к практической оториноларингологии наиболее актуальным представляется болеутоляющее действие ОКИ после тонзиллэктомии благодаря тропности препарата к тонзиллярной ткани, а вследствие мощного противовоспалительного действия назначение системных форм ОКИ обосновано при других заболеваниях, когда врач видит необходимость подключения НПВС.
При пероральном приеме, полоскании рта следует проявлять осторожность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенном колите в фазе обострения, болезни Крона, дивертикулите, пептической язве, гемофилии и других нарушениях свертывания крови, хронической почечной недостаточности, при беременности, в период лактации, а также у детей в возрасте до 6 лет.
Российская оториноларингология № 2 (57) 2012
Парентеральное применение ЛСК в III триместре беременности противопоказано. Женщинам, планирующим беременность, следует воздержаться от приема ЛСК, так как на фоне его приема может снижаться вероятность имплантации яйцеклетки.
Индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, флу-мецинол, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) при одновременном применении с ЛСК усиливают метаболизм кетопрофена. На фоне совместного применения с ЛСК снижается эффективность урикозурических препаратов, усиливаются действие антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, этанола, побочные эффекты минералкорти-коидов, глюкокортикоидов, эстрогенов, снижается эффективность антигипертензивных препаратов и диуретиков.
Во время лечения ЛСК, как и при использовании других НПВС, необходимо проводить периодический контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек.
ОКИ в виде свечей или растворимых гранул может быть назначен пациентам, страдающим целиакией, так как препарат не содержит глютен, больным сахарным диабетом (не содержит сахарозу) и фенилкетонурией (не содержит аспартам).
Выводы
На основе доказательств эффективности лизиновой соли кетопрофена (препарат ОКИ в гранулах для приготовления раствора для приема внутрь) она может рекомендоваться как относительно безопасный и эффективный препарат, имеющий высокую и быструю биодоступность и выраженные противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действия.
ЛИТЕРАТУРА
1. A randomized, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children / L. Bertini [et al.] // Fundam Clin. Pharmacol. - 1996. - Vol. 10, iss. 4. - P. 387-392.
2. Analgesic effect and beta-endorphin and substance P levels in plasma after short-term administration of a ketoprofen-lysine salt or acetylsalicylic acid in patients with osteoarthrosis / G. Torri [et al.] // Curr Ther Res. - 1995. - Vol. 56. - P. 62-69.
3. Analgesic, antiinflammatory, and antipyretic effects of S(+)-ketoprofen in vivo / F. Cabre [et al.] // J Clin Pharmacol. 1998. - Vol. 38. - P. 3-10.
4. Ballantyne J. C., Dershwitz M. The pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute pain // Curr Opin Anaesth. - 1995. - Iss. 5. - P. 237-242.
5. Bellussi L. et al. Antiphlogistic therapy with ketoprofen lysine salt vs nimesulide in secretory otitis media, rhinitis/ rhinosinusitis, pharyngitis/tonsillitis/tracheitis // Note di Terapia Otorinolaringol. - 1996. - N 46. - P. 49-57.
6. Bhettay E., Thomson A. J. Double-blind study of ketoprofen and indomethacin in juvenile chronic arthritis // S. Afr. Med. J. - 1978. - Vol. 54. - P. 276-278.
7. Central analgesic effect of ketoprofen in humans: electrophysiological evidence for a supraspinal mechanism an a double blind and cross-over study / J. C. Willer [et al.] // Pain. - 1989. - Vol. 38. - P. 1-7.
8. Clinical and methodological studies on intramuscular ketoprofen in postoperative rheumatic pain / F. A. Wollheim [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1981. - Vol. 20. - P. 423-425.
9. Clinical pharmacokinetics of ketoprofen after single intravenous administration as a bolus or infusion / D. Debruyne [et al.] // Clin. Pharmacokinet. - 1987. - Iss.12. - P. 214-221.
10. Colvin L. A., Lambert D. G. Pain medicine: advances in basic sciences and clinical practice // Br. J. Anaesth. - 2008. -Vol. 101. - P. 1-4.
11. Dolin S. J., Cashman J. N., Bland J. M. Effectiveness of acute postoperative pain management. Evidence from published data // Br. J. Anaesth. - 2002. - Vol. 89. - P. 409-423.
12. Effectiveness and tolerability of ketoprofen lysine, a once a day, in patients with rheumatic disorders / M. Chevallard [et al.] // Drugs Exptl Clin Res. - 1987. - Vol. 13. - P. 293-296.
13. Efficacy and tolerability of ketoprofen 200 mg controlled-release cps vs indomethacin 50 mg cps in patients with symptomatic hip osteoarthritis. A multicentre study / R. Marcolongo [et al.] // Minerva Med. - 1997. - Vol. 88. -P. 383-391.
14. Evidence for a central mechanism of action of S-(+)-ketoprofen / M. I. Dmz-Reval [et al.] // Eur J Pharmacol. -2004. - Vol. 483. - P. 241-248.
15. Experimental assessment of some pharmacodynamic features of ketoprofen lysine. Pain relief activity, antipyretic effects, anti-inflammatory activity, anti-platelet aggregation activity and interference with the biosynthesis of prostaglandins / Torino E. [et al.] // Arch. Sci. Med. - 1980. - Vol. 137. - P. 387-404.
16. Fatti F. Summary of product characteristics. Data on file, 1991.
17. Kantor T. G. Ketoprofen: A review of its pharmacologic and clinical properties // Pharmacotherapy. - 1986. - Iss. 6. -P. 93-103.
^192 3*
Школа фармакотерапии
18. Ketoprofen lysine: ketoprofen serum levels and analgesic activity / M. Pennisi [et al.] // Drugs Exp Clin Res. 1984. -Iss. 10. - P. 863-866.
19. Kokki H., Tumilehto H., Karvinen M. Pharmacokinetics of ketoprofen following oral and intramuscular administration in young children // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 57. - P. 643-647.
20. Negligidle excretion of unchanged ketoprofen, naproxen and probenecid in urine / R.A.Upton [et al.] // J. Pharm. Sci. - 1980. - Vol. 69. - P. 1254-1257.
21. Panerai A., Pignataro O. Inflammation of the aerial ways: new therapeutical perspectives // Otorinolaringologia. -1994. - N 44 (5 Suppl. 1). - P. 1-11.
22. Pharmacokinetics of ketoprofen following single oral, intramuscular and rectal doses nd after repeated oral administration / T. Ishizaki [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1980. - Vol. 18. - P. 407-414.
23. Randomized, double-blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children / L. Bertin [et al.] // J. Pediatr. - 1991. - Vol. 119, iss. 5. - P. 811-814.
24. Selective inhibition of interleukin-8-induced neutrophil chemotaxis by ketoprofen isomers / C. Bizzarri [et al.] // Biochem Pharmacol. - 2001. - Vol. 61. - P. 1429-1437.
25. Veys E.M. 20 Years' Experience with ketoprofen // Scan. J. Rheumatol. - 1991. - Vol. 90. - P. 3-44.
Рязанцев Сергей Валентинович - профессор, докт. мед. наук, зам. директора по научной работе СПбНИИЛОР. 190013, СПб., ул. Бронницкая, д. 9; тел.: 8-812-316-2852, e-mail: lor-obshestvo@bk.ru; Комаров Михаил Владимирович - очный аспирант СПбНИИЛОР. 190013, СПб., ул. Бронницкая, д. 9; тел.: 8-812-982-2251, e-mail: 7_line@mail.ru
УДК: 616.216.1-002:615.473.9
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ УСТРОЙСТВА АКВА МАРИС ДОМАШНИЙ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ГНОЙНОГО СИНУСИТА
Е. Г. Шахова, О. Р. Бакумова
DEVICE AQUA MARIS IN COMPLEX TREATMENT OF ACUTE PURULENT
RHINOSINUSITIS
E. G. Shahova, O. P. Bakumova
ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» (Зав. каф. оториноларингологии - проф. Е. Г. Шахова )
В статье приведены результаты использования устройства Аква Марис домашнего для промывания полости носа в комплексном лечении больных с острым гнойным риносинуситом. Показано, что применение данного устройства лучше устраняет слизисто-гнойное отделяемое, чем другие подобные спреи. Использование данного устройства быстрее приводит к улучшению носового дыхания, устраняет заложенность носа, способствует уменьшению сроков заболевания.
Ключевые слова: устройство Аква Марис, острый гнойный риносинусит.
Библиография: 6 источников.
We studied device Aqua Maris in complex treatment of patients with an acute purulent rhinos-inusitis. It is confirmed, that application of the device eliminates the best muco-purulent discharge, than the use of saline nasal spray. Device leads to an improvement in nasal breathing, eliminate congestion and reduces the time the disease.
Key words: a device Aqua Maris, an acute purulent rhinosinusitis.
Bibliography: 6 sources.
Синусит относится к числу самых распространенных заболеваний; острый синусит является наиболее частым осложнением острой респираторной вирусной инфекции (в 5-10%) и с одинаковой частотой встречается во всех возрастных группах [1, 2].
