CC BY
128
Обзор литературы
О.В. Быкова1, Т.В. Сидоренко2, А.Н. Платонова1, Н.В. Гольцова2, Л.М. Кузенкова1, А.Н. Бойко2
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Российский государственный медицинский университет, Москва
Применение интерферона бета 1а для внутримышечного введения у детей и подростков с рассеянным склерозом — эффективность, безопасность и приверженность терапии
Контактная информация:
Быкова Ольга Владимировна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник психоневрологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-04-49 Статья поступила: 22.07.2009 г., принята к печати: 21.09.2009 г.
Препараты для иммуномодулирующего лечения рассеянного склероза достоверно уменьшают частоту обострений и прогрессирование неврологической инвалидизации при этом заболевании. Однако данные об эффективности и переносимости иммуномодулирующей терапии в отношении взрослой популяции больных рассеянным склерозом пока не могут быть формально экстраполированы на пациентов, не достигших 18-летнего возраста. Переносимость препаратов интерферонов бета напрямую связана с частотой и методом введения препарата. Более того, способ и кратность введения препарата влияют на приверженность пациента длительной терапии. Все вышеизложенное позволяет обсуждать интерферон бета 1а для внутримышечного введения как перспективный иммуномодулирующий препарат для лечения педиатрических больных с рассеянным склерозом.
Ключевые слова: иммуномодулирующие препараты, интерфероны бета, рассеянный склероз, приверженность терапии, подростки, дети.
O.V. Bykova1, T.V. Sidorenko2, A.N. Platonova1, N.V. Gol'tsova2, L.M. Kuzenkova1, A.N. Boiko2
1 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2 Russian State Medical University, Moscow
Use of interferon beta-1a for intramuscular administration in children and adolescents with multiple sclerosis: efficacy, safety and adherence to therapy
Immunomodulatory drugs reduce relapse rate and disease progression in relapsing-remitting multiple sclerosis but extensive data are not available on the effectiveness and tolerability of these drugs in childhood or adolescence. Interferon beta tolerability biased by frequency and method of drug administration. Drug administration has great impact on treatment compliance and adherence. That’s why we discuss moreover interferon beta 1a intramuscular as perspective immunomodulative medication in pediatric MS cohort.
Key words: immunomodulatory drugs, interferon beta, multiple sclerosis, compliance, adherence, adolescence, childhood.
Согласно современным представлениям, рассеянный склероз (РС) — это хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, характеризующееся сочетанием аутоиммунновоспалительных и нейродегенеративных процессов и приводящее со временем к стойкой инвалидизации. Наиболее подвержена этому заболеванию возрастная категория от 20 до 55 лет, однако в последнее время, в связи с ростом распространенности аутоиммунных заболеваний и увеличением возможностей их ранней диагностики, РС все чаще диагностируется в возрасте до 18 лет. Появление в различных этнических популяциях когорт больных РС со своими особенностями клинического течения и подходов к терапии создало необходимость выделить так называемый педиатрический рассеянный склероз в индивидуальное понятие, требующее отдельного изучения [1].
История изучения педиатрического РС продолжительна и неравномерна — до введения единых международных стандартов диагностики под маской педиатрического РС нередко публиковались клинические случаи пациентов с различными воспалительными, наследственнодегенеративными и обменными болезнями, которыми так изобилует детская неврология. В последствии такие публикации пересматривались и справедливо подвергались критике специалистов, что, безусловно, не способствовало популяризации такого явления, как педиатрический РС [2].
После повсеместного введения в неврологическую практику международных диагностических критериев, которые постоянно обновляются и пересматриваются, появилась возможность объективно оценить состояние проблемы педиатрического РС. Согласно последним эпидемиологическим данным, случаи РС с дебютом в детском и подростковом возрасте составляют в среднем около 8% от всей популяции больных. Однако данные (даже в странах с одинаковой заболеваемостью РС) варьируют в диапазоне от 0,3 до 10%. Такая неоднородность показателей распространенности педиатрического РС связана с дефицитом эпидемиологических исследований, проведенных на основе стандартных протоколов при отсутствии единого международного регистра больных [3].
В современной медицинской литературе нет новых данных о заболеваемости РС в педиатрической популяции,
что затрудняет определение необходимости и возможности лечения этих пациентов. Тем не менее, на пути разработок терапевтических подходов к пациентам с РС детского и подросткового возраста сделано уже немало [4]. «Золотым стандартом» лечения РС у взрослых больных является группа иммуномодулирующих препаратов, которая (если исходить из препаратов, зарегистрированных на территории Российской Федерации на сегодняшний день) представлена тремя препаратами интерферонов бета, глатирамер ацетатом и митоксантроном (табл. 1). Превратив РС в курабельное заболевание, эти препараты по праву заслужили присвоенное им медицинской общественностью название «Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза» или «ПИТРС». К сожалению, в то время, когда эти лекарственные средства выходили на фармацевтический рынок, РС считался исключительно «взрослой» болезнью, таким образом, все проведенные на тот момент клинические испытания, как и большинство проводимых в настоящее время, касались исключительно взрослой популяции больных [4-7].
Тем не менее, благодаря крупным популяционным, мультицентровым, международным, контролируемым исследованиям, проведенным у взрослых пациентов с РС, есть ответы на множество вопросов, касающихся эффективности ПИТРС, а вот их безопасность и переносимость при применении до 18 лет — предмет отдельного детального изучения [8-11].
Профиль безопасности и переносимости ПИТРС в целом обуславливается способом и кратностью введения иммуномодулирующих препаратов, а также спектром и выраженностью их побочных реакций. С целью длительного иммуномодулирующего лечения ранних стадий РС, которые наиболее широко представлены среди пациентов с РС педиатрического возраста, в основном используются препараты интерферонов бета и глатирамер ацетат. Глатирамер ацетат, во многом вследствие высокой кратности ежедневных подкожных инъекций, не получил широкого распространения в детской и подростковой неврологической практике, уступив место препаратам интерферона бета.
Общий спектр распространенных побочных эффектов препаратов интерферона бета складывается из совокупности системных, местных и лабораторных реакций на терапию (табл. 2).
Таблица 1. Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, зарегистрированные в России
Лекарственные средства (международные непатентованные названия) Торговое название Доза
Препараты интерферона бета Интерферон бета 1а для в/м введения Авонекс 30 мкг в/м 1 раз в нед
Интерферон бета 1а для п/к введения Ребиф 22 мкг п/к X 3 раза в нед 44 мкг X 3 раза в нед
Интерферон бета 1Ь для п/к введения Бетаферон 8 млн МЕ п/к через день
Глатирамера ацетат Копаксон 20 мг п/к ежедневно
Митоксантрон Новантрон Онкотрон Митоксантрон 12 мг/м2 в/в или каждые 3 мес не более 10 инфузий
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 5
Обзор литературы
Системные реакции Гриппоподобный синдром (повышение температуры, озноб, головная боль, миалгии) Обусловлены непосредственным действием интерферона бета, ассоциированы с инъекцией, дозозависимы, выраженность уменьшается с увеличением продолжительности лечения
Местные реакции Болезненность, гиперемия, инфильтративные, атрофические изменения подкожной клетчатки в месте инъекций Обусловлены как непосредственным действием интерферона бета, так и рН-растворителя, а также способом введения препарата (как правило, характерны для подкожного введения), дозозависимость не доказана, ассоциированы с инъекциями
Изменения лабораторных показателей Повышение печеночных трансаминаз, тромбоцитопения, иногда лейкопения Обусловлены непосредственным действием интерферона бета, длительно не манифестируют клинически, дозозависимость не доказана, не ассоциированы с инъекциями
Как системные, так и местные побочные эффекты интерферонов бета ассоциированы с инъекциями, то есть развиваются непосредственно после укола, причем местные реакции, особенно такие, как инфильтративные или атрофические изменения подкожной клетчатки, зарегистрированы только для интерферонов для подкожного введения. Именно поэтому профиль безопасности интерферонов бета наиболее зависим от частоты и способа их введения. Одним из наиболее перспективных интерферонов бета для использования в педиатрической неврологической практике является интерферон бета 1а для внутримышечного введения (Авонекс), назначаемый с кратностью один раз в неделю (табл. 3).
Самое крупное на сегодняшний день исследование по применению в педиатрии внутримышечного интерферона бета 1а (в/м ИФНр-1а) было опубликовано группой итальянских исследователей — «Иммуномодулирующее лечение РС с ранним дебютом» (Immunomodulatory Treatment of Early-onset MS (ITEMS) Group) [12]. Исследование было мультицентровым с ретроспективным сбором материалов в рамках стандартизованной электронной базы данных, предоставленных специалистами, чьи пациенты соответствовали критериям достоверного ремиттирующего РС по критериям McDonald's, и терапия иммуномодулирующими препаратами была
начата до 16-летнего возраста. Клинические характеристики пациентов до начала терапии сравнивались с таковыми на момент окончания лечения.
В исходную группу пациентов вошло 65 детей и подростков, 56 из них получали интерфероны бета более
3 мес: 38 пациентов ИФНр-^ в/м в дозе 30 мкг один раз в неделю (общепринятая доза для взрослых пациентов), 16 пациентов ИФНр-^ п/к в дозе 22 мкг три раза в неделю (Ребиф 22) и 2 пациента ИФНр-1Ь п/к через день в дозе 8 ММЕ (Бетаферон). Всем пациентам в начале лечения проводилась постепенная титрация доз вышеуказанных препаратов в течение 2-4 недель.
Все пациенты из групп различных интерферонов бета были изначально строго отобраны, исходя из возраста дебюта болезни (от 12,1 ± 2,6 до 12,0 ± 2,5 лет), длительности заболевания (от 20,0 ± 16,0 до 19,0 ± 16,0 мес) и среднего количества баллов по шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) до начала терапии (от 1,4 ± 1,1 до 1,7 ± 1,4 баллов) в ретроспективной оценке [13]. Исходная среднегодовая частота обострений в группе ИФНр-^ для внутримышечного введения (2,4 ± 1,4) была несколько ниже, чем в группе ИФНр для подкожного введения (3,2 ± 2,3). Средняя продолжительность лечения составила 23,3 ± 13,4 мес, за это время в группе в/м ИФНр-^ достоверно уменьшилась средняя частота
Таблица 3. Общая информация о препарате интерферона бета 1а
1. Международное непатентованное название Интерферон бета-1а
2. Торговое название Авонекс
3. Лекарственные формы Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения
4. Показания к применению Лечение больных, страдающих рецидивирующим множественным (рассеянным) склерозом, характеризующимся как минимум двумя рецидивами на протяжении предшествующего трехлетнего периода при отсутствии признаков прогрессирования заболевания между рецидивами
Лечение больных, у которых имел место случай демиелинизации в результате активного воспалительного процесса, потребовавшего внутривенного введения кортикостероидов, при исключении иного, нежели рассеянный склероз, диагноза
Фармакотерапевтическая группа Цитокины (ATX код L03 AB)
АВОНЕКС.
(интерферон бета-1а)
Препарат первого выбора для длительной защиты от прогрессирования РС
Высокая эффективность с первого эпизода неврологических нарушений
► Замедление появления развернутой клинической картины рассеянного склероза при назначении сразу после первой клинической атаки
Надёжная защита, с которой пациенту комфортно жить
► Удобная схема применения (1 раз в неделю)
► Хорошая переносимость
► Отличное соблюдение назначений врача
Надёжная и длительная защита благодаря низкой иммуногенности
► Самая низкая частота появления нейтрализующих антител среди всех интерферонов
Надёжная защита, подтверждённая результатами клинических исследований
► Достоверная эффективность по параметрам активности и прогрессирования рассеяного склероза
ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»:
ул. Шаболовка, 10, корп. 2,119049, Москва, т.: (495) 933 5511,502 1626, ф.: (495) 502 1625, www.nycomed.ru
Информация для специалистов здравоохранения.
Препарат зарегистрирован
М3 РФ П М? 016250/01 от 11.04.2008 г.
Имеются противопоказания.
Полная информация в инструкции по применению.
ЪМ02720
Обзор литературы
обострений — на 83% (0,4 ± 0,5; р = 0,0003), при этом уровень инвалидизации по шкале EDSS остался прежним (1,4 ± 1,1). Пациенты, получавшие лечение подкожными ИФНр, продемонстрировали уменьшение среднегодовой частоты обострений на 73% (0,85 ± 0,8; p = 0,0007) при стабильном уровне инвалидизации по шкале EDSS (1,7 ± 1,4) за время лечения, которое в среднем составило 34,4 ± 25,0 мес.
В данном исследовании побочные реакции на терапию были разделены на транзиторные и устойчивые. Транзиторными считались нежелательные явления, которые были зарегистрированы только в одном из ежеквартальных визитов. Большинство побочных реакций и/или изменений лабораторных показателей были зарегистрированы транзиторно, причем выявленные лабораторные отклонения никогда не превышали границы нормы хотя бы в два раза. Наиболее частыми нежелательными явлениями при терапии интерферонами бета были: гриппоподобный синдром, зарегистрированный ~ у 50% пациентов (причем, ~ у 40% — транзиторно); головные боли, на которые в процессе лечения жаловались ~ 28% пациентов (у 21% — транзиторно); мышечные боли отмечались ~ у 17% больных (всегда транзиторно); местные постинъекционные реакции — ~ у 12% пациентов (у 10% — транзиторно). Слабость, лихорадка и тошнота встречались всегда транзиторно, менее чем у 10% больных, количество больных с повышением печеночных трансаминаз несколько превысило 4%. Следует заметить, что частота всех вышеперечисленных побочных реакций в группе подростков с РС при применении терапии интерферонами бета не превышала таковую у взрослых больных в опубликованных на сегодняшний день исследованиях III фазы. В дальнейшем эти же авторы опубликовали дополнительные данные о наблюдении 89 пациентов, 70 из которых получали ИФНр в течение не менее 3-х мес (51 пациент, в том числе 13 дополнительных, получал ИФНр-1а 30 мкг в/м один раз в нед, что является обычной рекомендованной дозой). 16 пациентов получали ИФНр-1а (Ребиф) 22 мкг п/к трижды в неделю и 3 (1 дополнительный) пациента получали ИФНр-1Ь (Бетаферон) 8 МЕ п/к через день. Даже после завершения среднего терапевтического периода, который составил 36 мес, ИФНр-1а продолжал демонстрировать свою клиническую эффективность. В группе ИФНр-^ среди пациентов, которые получали терапию как минимум год, средняя частота обострений до начала лечения снизилась с 1,8 до 0,4. Клинические побочные реакции были зарегистрированы у 46 (67%) из 70 пациентов, получавших интерфероны бета. В данном исследовании не было отмечено ни одного случая, когда изменения лабораторных показателей крови превышали нормы хотя бы вдвое. Наиболее частыми побочными реакциями являлись: гриппоподобный синдром (40%), головные боли (25%), миалгии (17%). Подавляющее большинство побочных реакций были транзиторными [14].
В целом, данные исследования ITEMS по безопасности и переносимости ИФНр-^ из года в год повторяют результаты, полученные авторами еще около десяти лет назад. Самые первые исследования представляли собой ретроспективный сбор данных по опыту применения Авонекса в режиме off-label (то есть, с нарушением инструкции по применению) на основе специально созданного опросника. Собранные таким образом результаты применения в/м ИФИр-^, в среднем в тече-
ние 17 мес, у 33 пациентов с РС в возрасте до 16 лет продемонстрировали следующий спектр побочных реакций: гриппоподобный синдром у 4 пациентов, головные боли — у 4 больных, лихорадку — у 2 пациентов, миалгии — у 2 пациентов и местные постинъекционные реакции у 1 пациента [15].
Побочные эффекты терапии препаратами из группы ПИТРС — важная, но отнюдь не единственная проблема пациента с педиатрическим РС на пути к адекватной и своевременной терапии. Все препараты, которые на сегодняшний день специалисты могут предложить для иммуномодулирующего лечения РС, являются инъекционными с высокой кратностью применения. Необходимость продолжать лечение годами в сочетании с инъекционно-обусловленными побочными реакциями, закономерно приводит к снижению приверженности терапии.
Под приверженностью терапии понимают соответствие поведения пациента рекомендациям врача, включая прием препаратов, диету и/или изменение образа жизни (доклад ВОЗ). Приверженность лечению также включает такие понятия как упорство и комплаентность. Упорство определяется длительностью периода получения медикаментозной терапии и оценивается количеством дней, в течение которых пациент получал терапию, или процентом больных, продолжающих лечение на протяжении определенного периода. Комплаентность — показатель приверженности медикаментозной терапии (соблюдение дозы, кратности и режима приема препарата).
В настоящее время идентифицировано порядка 250 факторов, так или иначе обусловливающих отношение больных к соблюдению режима терапии. Основными из них являются социально-экономические факторы, а также факторы, связанные с медицинским персоналом и системой здравоохранения, проводимой терапией и состоянием пациента в данный момент. В целом, приверженность отражает сложное взаимодействие этих факторов, конфигурация сочетаний которых меняется в динамике заболевания и на отдаленных этапах может существенно отличаться от начальной [16].
Ряд авторов и групп экспертов на основании больших аналитических обзоров литературы делают акцент на принципиальном изменении самого подхода к участию пациента в лечебном процессе и более активном привлечении к принятию медицинского решения. По их мнению, без активного участия и желания пациента лечиться, трудно добиться решения кратко- и среднесрочных, а тем более долгосрочных задач (профилактика развития и/или прогрессирования осложнений). Это привело к появлению в литературе вместо привычного термина «compliance» (англ. — подчинение, податливость) термина «concordance» (англ. — согласие), или «adherence» (англ. — соблюдение рекомендаций). Если модель отношения врача и пациента по типу compliance предусматривает пассивное согласие, подчинение врачу и простое выполнение пациентом врачебных инструкций, то модель adherence рассматривает процесс терапии как сотрудничество и партнерство врача и пациента с активным вовлечением последнего в процесс лечения.
С позиции врача, назначающего терапию, стратегическим направлением повышения приверженности лечению является консультирование. Оно позволяет выявить факторы, которые могут отрицательно влиять на приверженность лечению, предоставить необходимую инфор-
мацию, обозначить конкретные цели терапии, обсудить отношение пациента к планируемому лечению, сомнения и опасения по этому поводу, а также оценить его готовность к приему терапии.
Второй аспект сосредоточен на изменении самого подхода к терапии, совершенствовании препаратов и лекарственных форм, выборе наиболее эффективных терапевтических стратегий с наименьшими побочными эффектами и выборе режима лечения, который будет удобен в повседневной жизни. В повышении приверженности терапии таким образом участвуют производители лекарственных средств, разрабатывая все более эффективные, безопасные и удобные методы лечения. Один из эффективных способов повышения приверженности терапии — снижение кратности приема препарата при сохранении его эффективности.
В исследовании качества жизни больных РС, получавших иммуномодулирующую терапию препаратами интерферона бета 1а для внутримышечного и подкожного введения, интерфероном бета 1Ь и глатирамер ацетатом, проведенном в условиях повседневной жизни, для внутримышечного интерферона бета 1а была показана ком-плаентность, более чем вдвое превышающая таковую для других препаратов. Согласно этому исследованию, основными факторами, повлиявшими на увеличение комплаентности к данному препарату, была низкая частота местных реакций (21% пациентов на фоне терапии Авонексом по сравнению с 67% пациентов при примене-
нии других интерферонов бета) и гриппоподобного синдрома (в среднем, 3,65 эпизодов в месяц по сравнению с 9,02 эпизодами в месяц на фоне других интерферонов бета). Более того, при опросе пациентов выяснилось, что 45% больных РС, получающих интерфероны бета для подкожного введения, периодически забывают сделать инъекцию препарата или пропускают ее намеренно; тогда как для внутримышечного интерферона бета 1а доля таких пациентов составила всего 18%.
Когда речь идет о длительном (многолетнем) инъекционном лечении ребенка или подростка с РС препаратами интерферона бета, эффективность которых отсрочена во времени, а возможные побочные реакции одним своим перечнем способны резко снизить терапевтический энтузиазм любого пациента, приверженность терапии играет особенно важную роль. Несовершеннолетний пациент особенно страдает от постоянных, зачастую болезненных инъекций. Ребенку трудно осознать их целесообразность, а у подростка они закономерно вызывают протестную реакцию, столь характерную для его возраста. Большинство препаратов интерферона бета, назначаемых через день или трижды в неделю, для неврологически сохранных пациентов детского и подросткового возраста создают постоянный конфликт между очевидным дискомфортом, вызванным лечением, и его отсроченной (неочевидной) эффективностью, что необходимо учитывать как весомый нейропсихологический фактор качества терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Hanefeld F. A., Christen H.-J., Kruse B. et al. Childhood and juvenile multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. — 1993. — FI 14-52.
2. Duquette P., Murray T. J., Fleines J. et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients // J. Pediаtr. — 1987. — V. 111. — P 359-363.
3. Boiko A., Vorobeychik G., Paty D. et al. Early onset multiple sclerosis // Neurology. — 2002. — V. 59. — P 1006-1010.
4. Pohl D., Waubant E., Banwell B. et al. Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants // Neurology. — 2007. — V. 17, № 68. — P 54-65.
5. Trojano M., Paolicelli D., Liguori M. et al. Predictors of efficacy of interferon beta treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis // Mult. Scler. — 2001. — V. 7. — P. 55.
6. Seijo-Martinez M., Amigo M. C., Arias M. et al. Experience of interferon beta (INF-p) treatment in relapsing-remitting (RR) and secondary progressive (SP) multiple sclerosis (MS) in Galicia (Spain) // Mult. Scler. — 2001. — V. 7. — P. 54.
7. Haas J., Firzlaff M., Schmidt M. Comparison of new immunomodulatory treatments in the early stages of MS // Mult. Scler. — 2001. — V. 7. — P. 15.
8. O'Connor P. The Effects of Intramuscular Interferon Beta-1a in Patients at High Risk for Development of Multiple Sclerosis: A Post Hoc Analysis of Data from CHAMPS // Clinical Therapeutics. — 2003. — V. 25, № 11. — P 2865-2874.
9. O'Connor P., Murray T. J., Simon J. et al. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event // Neurology. — 2006. — V. 66, № 5. — P 678-684.
10. Minagara A., Murray T. J. et al. Efficacy and tolerability of intramuscular interferon beta-1a compared with subcutaneous interferon beta-1a in relapsing MS: results from RROOF // Curr. Med. Res. Opin. — 2008. — V. 24, № 4. — P. 1049-1055.
11. Limmroth V., Malessa R., Zettl U. K. et al. Quality Assessment in Multiple Sclerosis Therapy (QUASIMS): a comparison of interferon beta therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis // J. Neurol. — 2GG7. — V. 254, № 1. — P 67-77.
12. Ghezzi A., Amato M. R, Capobianco M. et al. Disease-modifying drugs in childhood-juvenile multiple sclerosis: results of an Italian co-operative study Multiple Sclerosis // Neurology. — 2GG5. — V. 11, № 4. — P. 42G-424.
13. Kurtzke J. F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale // Neurology. — 19З3. — V. 33. — P. 1444-1452.
14. Ghezzi M. R, Amato M., Capobianco R et al. Treatment of early-onset multiple sclerosis with intramuscular interferon p-1a: long-term results. // Neurological Sciences. — 2007. — V. 3. — R 127-132.
15. Waubant E., Hietpas J., Stewart T. et al. Interferon beta-1a in children with multiple sclerosis is well tolerated // Neuropediatrics. — 2001. — V. 32. — R. 211-213.
16. Сидоренко Т. В., Бойко А. Н. и др. Приверженность к длительному лечению препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза // Неврология и психиатрия. — 2009. — Т. 109, Вып. 2, № 7. — P. 107-113.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 5
