CC BY
174
Применение иммуномодулятора Бронхо-мунала при ХОБЛ и рецидивирующих инфекциях дыхательных путей
И.Л. Клячкина
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) вносит все более существенный вклад в заболеваемость и смертность. В России, по данным МЗ и СР РФ, ХОБЛ занимает 4-5-е место среди всех причин смертности; в США ХОБЛ - четвертая по частоте причина болезненности: ей обусловлено более 17 млн. визитов к врачу в год и 13% всех госпитализаций [1, 2].
ХОБЛ характеризуется хроническим ограничением потока воздуха, в значительной степени необратимым. Прогрессирование заболевания связано с постепенным ухудшением бронхиальной проходимости, приводящим к выраженной дыхательной недостаточности и развитию легочного сердца [1].
Немалую роль в прогрессировании болезни играют ее обострения, которые возникают в среднем от 1 до 4 раз в год. Критерием обострения становится появление или усиление одного или нескольких из следующих симптомов: кашля, одышки, количества и степени “гнойности” мокроты. Во время обострений пациенты, как правило, нетрудоспособны, а нередко (особенно при усугублении дыхательной недостаточности или развитии пневмонии) нуждаются в госпитализации и дорогостоящем лечении.
Этиология обострений ХОБЛ остается предметом дискуссии. Предполагают, что важную роль в развитии обострения ХОБЛ могут играть и ви-
Ирина Львовна Клячкина - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии с курсом фтизиатрии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
русы, и бактерии. Тем не менее бактерии, как правило, присутствуют в мокроте больных как во время обострения, так и в периоды ремиссии. Наиболее частыми бактериальными патогенами при обострении ХОБЛ являются S. pneumoniae и H. influenzae, хотя могут выделяться и другие микроорганизмы [3].
При обострениях ХОБЛ широко применяется антибиотикотерапия, при выборе которой часто используется схема Anthonisen N.R. [4]. Большая распространенность ХОБЛ и высокая частота обострений становятся причиной значительных расходов на лечение. Таким образом, любое действие, направленное на урежение обострений, должно приводить и к уменьшению расходов на лечение. Особую важность придает предотвращению обострений и тот факт, что большинство больных с тяжелыми стадиями ХОБЛ - люди пожилого возраста, для которых каждое обострение может стать фатальным [5].
Одним из способов предотвращения обострений и уменьшения их тяжести стало применение бактериальных иммуномодуляторов, которые используются при ХОБЛ с начала 1970-х годов [6]. В состав бактериальных иммуномодуляторов, как правило, входят лизаты нескольких актуальных возбудителей респираторных инфекций.
Известные в настоящее время бактериальные иммуномодуляторы подразделяют на препараты системного (Бронхо-мунал, рибомунил, рузам, ВП-4, иммунофорс) или преимущественно местного действия (ИРС-19, имудон, ликопид).
Среди этих препаратов наиболее привлекательны препараты системного действия, принимаемые перорально. Одним из главных преимуществ препаратов системного действия перед препаратами местного действия можно считать большую продолжительность эффекта. Речь идет о том, что иммуномодуляторы местного действия, попадающие на слизистую носа или ротоглотки, в течение короткого времени смываются слюной или назальным секретом или разрушаются биологически активными веществами, содержащимися в них.
Эффекты Бронхо-мунала
Иммуностимулирующий агент ОМ-85 BV (Бронхо-мунал, Бронхо-ваксом) содержит антигены 8 видов бактерий, которые часто становятся возбудителями инфекций дыхательных путей: Hаemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Neisseria catarrhalis.
Эффекты Бронхо-мунала обусловлены стимуляцией как специфических, так и неспецифических компонентов иммунной системы (гуморальных и клеточных). В механизме действия всех бактериальных иммуномодуляторов большую роль играет влияние на систему местной защиты слизистых оболочек и преимущественно синтез иммуноглобулинов А (IgA) с развитием специфического иммунитета. Бронхо-мунал также способствует активации легочных макрофагов и усилению их антигенпрезентирующей функции. Ак-
\
54 АгамсферА. Пульмонология и аллергология www.atmosphere-ph.ru
тивация макрофагов приводит к увеличению специфического ответа Т- и В-лимфоцитов, дендритных клеток [7].
Влияние Бронхо-мунала на механизмы иммунной защиты при ХОБЛ было изучено в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролиру-емом исследовании [8]. В нем приняли участие 20 больных, 10 из которых получали плацебо, а 10 - Бронхо-му-нал по одной капсуле (7 мг) ежедневно в первые 10 дней трех последовательных месяцев. Бронхоальвеолярный лаваж проводился до начала исследования и через 3 мес лечения. В группе плацебо не было выявлено никаких изменений иммунного статуса. У больных, получавших Бронхо-мунал, в жидкости бронхоальвеолярного лава-жа достоверно увеличилось количество альвеолярных макрофагов и содержание секреторного 1дА. Таким образом, Бронхо-мунал усиливает местную иммунную защиту дыхательных путей у больных ХОБЛ.
В настоящее время установлено, что Бронхо-мунал увеличивает синтез секреторного 1дА, который затем фиксируется на слизистых оболочках дыхательных путей и поддерживает их барьерную функцию, взаимодействуя со специфическими антигенами бактерий. Кроме того, Бронхо-мунал способствует активации клеточного иммунитета, увеличивая содержание активированных Т-лимфоцитов (СР3+; СЭ4+, С03+Н_А-0Я+), Т-киллеров
(СЭ3+С016+), естественных киллеров (ЫК-клеток - СЭ3+С016+), повышая функциональную активность макрофагов и выработку ряда цитокинов и медиаторов (интерлейкинов 2, 6, 8, фактора а некроза опухоли, у-интер-ферона). Повышение уровня 1дО усиливает межклеточные взаимодействия макрофагов и клеток-киллеров. Результатом становится повышение активности иммунной системы и гибель бактерий [9].
Уже в начале клинического изучения Бронхо-мунала было установлено, что он эффективен при проведении профилактики острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у часто болеющих детей [10, 11].
Эти данные нельзя было экстраполировать на взрослых пациентов, поскольку показатели иммунной системы у человека изменяются с возрастом. Хотя количество иммунокомпе-тентных клеток и соотношение между ними значительно не меняется, но отмечается снижение продолжительности их жизни, дисбаланс между процессами митоза и апоптоза [12].
Бронхо-мунал оказался эффективным и у взрослых. В многоцентровом плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании [13] изучалась его клиническая эффективность у взрослых пациентов (п = 284) с хроническим гнойным синуситом, перси-стирующим после пункции пораженных пазух. Больные были рандомизированы на 2 группы: одна группа получала Бронхо-мунал в дозе 7 мг в день, а другая - плацебо (по 1 капсуле в день в течение 10 дней каждого из трех последовательных месяцев). После прекращения приема препарата период наблюдения составлял более 3 мес. В результате при лечении Брон-хо-муналом было установлено достоверное уменьшение не только частоты реинфицирования придаточных пазух к 6-му месяцу (в 2 раза по сравнению с 1-м месяцем), но и выраженности симптомов (кашель, гнойные выделения из носа, головная боль) в среднем наполовину.
Бронхо-мунал при ХОБЛ
В исследовании Огсе1 В. е1 а1. приняли участие 354 пациента с ХОБЛ в возрасте 65-101 года, проживающих в домах престарелых [14]. Его цель состояла в том, чтобы изучить профилактический эффект перорального приема Бронхо-мунала. Следует отметить, что пансионеры домов престарелых - это одна из наиболее уязвимых категорий пожилых людей вне зависимости от количества сочетанных заболеваний. И в первую очередь это касается острых инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, особенно острых бронхитов, которые быстро распространяются в закрытых коллективах среди ослабленных людей пожилого возраста.
Проспективное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование проводилось в течение 6 мес (с октября по май). Пациенты были рандомизированы на 2 группы: в одной из них они принимали капсулы, содержащие 7 мг Бронхо-мунала, а в другой -внешне такие же капсулы, содержащие плацебо. Режим приема препаратов - по 1 капсуле утром в течение первых 10 дней каждого из первых 3 мес. Исследование завершили 290 больных (143 из группы плацебо и 147 - Брон-хо-мунала). Часть пациентов не закончили исследование по разным причинам, включая переезд в другую больницу, отказ от продолжения исследования, возвращение домой к семье. За время исследования в группе Бронхо-мунала число инфекций нижних дыхательных путей (112 случаев на 147 больных) было на 28% меньше, чем в группе плацебо (156 случаев на 143 больных), p < 0,05. Аналогичное соотношение было получено и по числу заболеваний острым бронхитом (96 случаев против 69) - на 40% меньше в группе, получающей Бронхо-му-нал (p < 0,01). Частота назначения антибиотиков при инфекциях нижних дыхательных путей уменьшилась в группе Бронхо-мунала на 28% (p < 0,05). Напротив, различий между группами по количеству эпизодов пневмонии отмечено не было.
Результаты этого исследования показывают, что Бронхо-мунал обладает защитным эффектом против эпизодов бронхита у пожилых пациентов, живущих в домах престарелых. По-видимому, это действие Бронхо-мунала связано с активацией механизмов местной защиты - иммунной системы дыхательных путей.
Исследование PARI-IS
Исследование PARI-IS (Prevention of Acute Respiratory Infections by an Immunostimulant) [15] было осуществлено канадскими учеными для того, чтобы оценить, может ли Бронхо-му-нал защитить пациентов с ХОБЛ от тяжелых обострений, связанных, прежде всего, с инфекциями нижних дыхательных путей. В это двойное слепое
с—
АпшсферА. Пульмонология и аллергология 4*2004 55
www. atmosphere-ph. ru
плацебоконтролируемое рандомизированное клиническое исследование включались длительно курящие пациенты (не менее 20 пачек/лет) с ХОБЛ, у которых объем форсированного выдоха за 1-ю секунду составлял 20-70% от должной величины. В исследовании принял участие 381 амбулаторный пациент, который был рандомизирован на 2 группы, получавшие Бронхо-мунал или плацебо. Использовалась несколько иная схема лечения: капсулы с препаратом или плацебо больные принимали ежедневно в течение 1-го месяца, а затем по 10 дней каждого из трех последовательных месяцев. Наблюдение продолжалось в течение 6 мес от момента начала лечения. Пациенты наблюдались на дому опытными медсестрами, подготовленными для проведения подобных исследований.
Риск развития по крайней мере одного эпизода обострения был сопоставимым в обеих группах. Однако риск госпитализации по поводу обострения ХОБЛ оказался на 30% ниже в лечебной группе (16,2%), чем в группе плацебо (23,2%), р = 0,089. Суммарная длительность госпитализаций, связанных с обострениями ХОБЛ, была на 55% меньше в группе Бронхо-мунала (287 дней) по сравнению с группой плацебо (642 дня), составив в расчете на одного пациента 1,5 и 3,4 сут (р = = 0,037). Также было отмечено некоторое улучшение показателей функции внешнего дыхания у больных, леченных Бронхо-муналом, тогда как у пациентов, получавших плацебо, эти показатели несколько ухудшились (р = 0,028).
При оценке безопасности было установлено 289 эпизодов нежелательных явлений: 138 в лечебной группе и 151 в группе плацебо. Большинство из них не вызывали заметных нарушений качества жизни и легко переносились. У больных, получавших Бронхо-мунал, несколько чаще отмечались желудочно-кишечные нарушения и кожный зуд, а у получавших плацебо преобладали респираторные нарушения, не достигавшие степени обострения ХОБЛ.
За время исследования произошло 8 летальных исходов: 2 в группе Бронхо-мунала и 6 в группе плацебо (р = 0,15). Четыре из этих случаев (1 в лечебной группе и 3 в группе плацебо) были связаны с респираторной инфекцией, вызвавшей тяжелое обострение ХОБЛ.
Эти результаты демонстрируют выгоды применения Бронхо-мунала у пациентов с ХОБЛ. Препарат достоверно уменьшает тяжесть обострений ХОБЛ и, следовательно, риск госпитализации, а также продолжительность пребывания в стационаре, если это все же потребуется. И хотя профилактический прием Бронхо-мунала не предотвращал развития обострений, препарат может стать дополнением к базисной терапии ХОБЛ.
На основании данных исследования РАЯМЭ был проведен фармако-экономический анализ стоимости лечения больных ХОБЛ, получавших профилактически Бронхо-мунал или плацебо [16]. Расчет затрат включал прямые (стоимость Бронхо-мунала, антибиотиков и других лекарств, а также госпитализации) и косвенные издержки (количество часов, необходимых для оказания помощи, потери рабочего времени у работающих пациентов, транспортные расходы и т.д.). Оказалось, что и прямые, и косвенные расходы были достоверно меньше в группе больных, принимавших Бронхо-мунал, по сравнению с группой плацебо. Продолжали работать 10% больных, принимавших участие в исследовании. Потери рабочего времени у них составили 61 день в группе Бронхо-му-нала и 138 дней - в группе плацебо.
Заключение
Точками приложения иммуномодулятора Бронхо-мунала, содержащего антигены 8 актуальных возбудителей респираторных инфекций, являются неспецифические и специфические защитные механизмы (макрофаги, Т- и В-лимфоциты, ЫК-клетки, иммуноглобулины, цитокины). В результате его
воздействия происходит повышение синтеза секреторного IgA и его фиксации на поверхности слизистых, повышение уровня IgG, повышение функциональной активности макрофагов и межклеточного взаимодействия макрофагов и клеток-киллеров, что приводит к повышению активности иммунной системы и гибели бактерий.
Бронхо-мунал имеет хороший профиль безопасности и широко применяется во всем мире для профилактики респираторных инфекций у детей и взрослых, находящихся в группе риска. Доказана клиническая и фармако-экономическая эффективность Брон-хо-мунала у пациентов с ХОБЛ и рецидивирующими инфекциями дыхательных путей.
Список литературы
1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической об-структивной болезни легких. Пересмотр 2003 г. / Пер. с англ. под ред. Чу-чалина А.Г. М., 2003.
2. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Федеральная программа. М., 2004.
3. Tager I., Speicer F.E. // N. Engl. J. Med. 1975. V. 292. P. 563.
4. Anthonisen N.R. et al. // Ann. Intern. Med. 1987. V. 106. P. 196.
5. Murphy T.E., Sethi S. // Ann. Rev. Respir. Dis. 1992. V. 146. P. 1067.
6. Steurer-Stey C. et al. // Chest. 2004. V. 126. P. 1645.
7. Mauol J. et al. // Int. J. Immunopharma-col. 1989. V. 11. P. 637.
8. Lusuardi M. et al. // Chest. 1993. V. 103. P. 1783.
9. Маркова Т.П. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. № 1 (12). С. 31.
10. Jara-Perez J.V., Berber A. // Clinical Therapeutics. 2000. V. 22. P. 748.
11. Gutierrez-Tarango M.D., Berber A. // Chest. 2001. V. 119. P. 1742.
12. Loebenstein B. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1994. V. 104. P. 232.
13. Heintz B. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1989. V. 27. P. 530.
14. Orcel B. et al. // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. P. 446.
15. Collet J.P. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 154. P. 1719.
16. Collet J.P. et al. // Canad. Respir. J. 2001. V. 8. № 1. P. 27.
56 АгамсферА. Пульмонология и аллергология www.atmosphere-ph.ru
