CC BY
8Применение энзимных препаратов при респираторных инфекциях у детей раннего возраста (обзор литературы)
Чебуркин А. В., Чебуркин А. А.
Анализ литературных источников показывает, что применение препаратов протеолитического и антипротеолитического спектра действия в комплексной терапии бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста необходимо дифференцировать в зависимости от формы заболевания и доминирующих синдромов. Авторы обращают внимание на значение протеолитической (эластазной) деструкции легких в патогенезе некоторых затяжных и острых вариантов бронхитов и бронхиолитов, которая является основанием для более широкого использования антипротеолитических препаратов. Ключевые слова: болезни легких, дети, энзимотерапия.
Enzyme therapy for respiratory infections in young children (literature review)
Cheburkin A. V., Cheburkin A. A.
Literature analysis shows that application of the drugs of proteolytic and antiproteolytic spectrum of action in a combined therapy of bronchopulmonary diseases in young children should be differentiated depending on the type of the condition and the prevailing syndromes. Special consideration is given to proteolytic (elastase) lung destruction in a pathogenesis of some persistent and acute types of bronchitis and bronchiolitis that calls for more considerable use of antiproteolytic enzymes. Key words: lung diseases, children, enzyme therapy.
Показания к применению и методы терапии энзимными препаратами базируются на данных общей и частной энзимологии. Конкретные функции ферментов определяются особенностями структуры отдельных органов. Например, протеолитические свойства лейкоцитарной эла-стазы особенно важно учитывать в патологии бронхолегоч-ной системы у детей, так как более 10% паренхимы легких составляет эластин [2].
Общебиологические эффекты протеаз хорошо изучены: неактивные биохимические факторы метаболизма после про-теолитического отделения блокирующего компонента активируются и выполняют физиологические функции гомеостаза, защиты [11, 21]. Характерна каскадная активация биохимических систем, например в последовательности: свертывающая — противосвертывающая, кинин-калликреиновая и другие факторы воспаления, а также тканевая репарация, иммунитет.
Поддержание адекватной функции протеаз и ее коррекция при возникновении нарушений протеолитическими препаратами — основа успешной терапии заболевания [21]. Чрезмерная продукция и патологические эффекты протеаз в норме регулируются системой антипротеаз, из которых важнейшими являются альфа-1-антипротеаза и альфа-2-макроглобулин [10].
Нарушением функции протеазно-антипротеазной системы объясняют патогенез ряда синдромов при остром и хроническом течении инфекций респираторного тракта, бронхитов, пневмоний [31]. Соответствующая патогенетическая терапия синдромов острого и затяжного воспаления включает применение энзимных препаратов, обладающих протеолитическими свойствами (например, Вобэнзима) и способных ингиби-ровать протеолиз (апротинина и др.) [3, 18].
Последнее время появляются многочисленные работы, авторы которых рассматривают особенности применения энзимных препаратов в зависимости от патогенеза заболевания, фазы воспаления, периодов репарации или остаточных явлений. Это способствует расширению перечисленных в справочниках показаний к назначению препаратов оппо-зитного (противоположного) действия. Однако показания не всегда дифференцируются в зависимости от возрастных особенностей воспаления, которые характерны для органов и их отдельных структур, например, отсутствует специаль-
ный подход к применению энзимных препаратов у детей раннего возраста с воспалением интерстициальной ткани бронхолегочной системы. Между тем дифференцированная энзимотерапия острых и затяжных бронхитов и бронхиолитов с вовлечением интерстиция уменьшает риск развития фиброза и хронических обструктивных заболеваний легких [27].
В период острой фазы инфекционно-токсического воспаления (при токсикозе у детей раннего возраста) опасна гипе-рергическая реакция, патогенез которой связан с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа) и медиаторов — производных метаболизма арахидоновой кислоты: протеаз, гиста-мина, лейкотриенов, тромбоксана и др. [14, 24, 26]. Грану-лоцитоз, феномен «респираторного взрыва» сопровождаются массивной продукцией эластазы, способной разрушить соединительнотканные структуры легких [28, 36]. Чрезмерная активация брадикинин-калликреиновой системы, системы гемостаза вызывает увеличение проницаемости сосудов, отек, гиперкоагуляцию и соответствующие синдромы шока, отека мозга, нейротоксикоза, острой бронхообструкции. Естественные антипротеазы не способны в этот период связать и инакти-вировать протеолитические энзимы [30]; дисбаланс компенсируется применением апротинина. Препараты протеолитического спектра действия в данном случае противопоказаны.
Дифференцированную терапию энзимными препаратами у детей раннего возраста проводят в периоде репарации после острого токсикоза, осложнившего вирусно-бактериальное воспаление дыхательных путей. Выйдя из критического состояния благодаря интенсивной терапии и реанимационным мероприятиям, дети данной возрастной группы нередко длительно страдают токсико-дистрофическим синдромом. Снижение аппетита, дистрофия, дисбактериоз, диспепсия, гипопротеи-немия являются показаниями для назначения таких энзимных препаратов, как панкреатин (Мезим-форте, Креон и др.) [26]. Для коррекции измененной иммунореактивности, профилактики и лечения аллергических реакций на тканевые и лекарственные антигены, часто развивающихся в этот период заболевания, подбирают протеазы с необходимыми иммуно-модулирующими свойствами [17, 32, 35]. В частности, трипсин стимулирует продукцию интерферона-гамма, активирует
субпопуляцию Т1п1-лимфоцитов, способствуя восстановлению защиты от внутриклеточных возбудителей и препятствуя развитию атопических реакций. Бромелаин ускоряет процесс репарации. Амилаза, лизоцим защищают от грамположитель-ных и грамотрицательных бактерий, которыми дети часто повторно инфицируются в репарационном периоде [15].
После интенсивной терапии, в затяжной период репарации с длительной симптоматикой токсико-дистрофического и септического состояний, часто формируются аутоиммунные, иммунокомплексные реакции, а также воспаление, развивающееся по типу замедленной гиперчувствительности [14, 23, 26]. Согласно имеющимся данным протеолитические энзимы способны предупреждать развитие названных иммунопатологических реакций [35]. Это обусловливает дифференцированное включение энзимных препаратов в комплексную реабилитационную терапию.
Значительно сложнее решаются вопросы применения энзимных препаратов при затяжных и рецидивирующих формах ОРЗ, бронхитов, бронхиолитов, бронхопневмоний. Дифференцированную терапию следует проводить при часто возникающем бронхообструктивном синдроме с учетом его патогенетических вариантов, а также в случаях выраженного интерстициального компонента воспаления и риска фибрози-рования легочной ткани. Если в патогенезе бронхообстукции доминирует закупорка бронхов вязким секретом бокаловидных клеток (гиперкриния), то оправданно назначение препаратов с протеолитическими свойствами: вызываемая ими деструкция мукопротеидов секрета способствует уменьшению его вязкости, эвакуации в верхние отделы дыхательных путей и, следовательно, ведет к уменьшению обструкции [8, 16].
Спастический компонент бронхообструкции при острых и затяжных бронхитах доминирует у детей раннего возраста с лимфатическим типом конституции и атопическим диатезом, устанавливаемым по данным семейного анамнеза и лабораторным показателям: при наличии атопических заболеваний у членов семьи, повышенном уровне 1дЕ, сниженном количестве СD8-лимфоцитов. В ряде случаев необходимо дифференцировать обструктивный синдром и дебют бронхиальной астмы [1]. Атопический компонент воспаления и бронхоспазм развиваются на фоне транзиторной недостаточности функций Т1п1-субпопуляции лимфоцитов, клеточного звена иммунитета. В таких случаях для устранения спазма в патогенетическую терапию бронхообструктивного синдрома, наряду с бронхоли-тиками, глюкокортикоидами, некоторые авторы рекомендуют включать ферментные препараты (Вобэнзим, трипсин и др.), которые способны ингибировать дегрануляцию тучных клеток, снижать выделение гистамина и уровень иммунных комплексов, восстанавливать баланс субпопуляций ТИ1-, ^-лимфоцитов, уменьшая тем самым продукцию 1дЕ [3, 17, 32, 36]. Однако для подтверждения эффективности ферментных препаратов при спастическом компоненте патогенеза бронхообструкции необходимы дальнейшие клинические наблюдения.
В литературе обсуждается значение деградации эластино-вой структуры бронхов под влиянием эластазы в патогенезе острого и затяжного бронхообструктивного синдрома при бронхитах и бронхиолитах у детей и взрослых [25, 27, 29, 34, 36]. Имеются рекомендации в определенных случаях считать эластолиз одним из ведущих факторов патогенеза бронхообструктивного синдрома и учитывать его при назначении комплексной терапии, включая антипротеазные препараты.
Более широкому использованию антипротеазных препаратов препятствует, по-видимому, редкое обнаружение в сыворотке крови гомозиготного «патологического» варианта (Pi ZZ) сниженного уровня альфа-1-антитрипсина (а1-АТ), который является основным ингибитором протеазы [9]. Тем не менее известны аллельные варианты генотипов анти-протеаз в гомо- и гетерозиготной форме, фенотипы которых реализуются относительно низкой активностью [7]. Следовательно, протеазы, высвобождаемые из нейтрофилов и альвеолярных макрофагов при вирусно-бактериальных инфекциях, могут индуцировать развитие бронхообструкции, эмфиземы, фиброза даже у лиц с нормальными показателями основной сывороточной антипротеазы [28]. Возможно, при этом имеет место локальное повышение концентрации протеолитических ферментов, протеолитический потенциал которых превосходит функциональную активность антипро-теазной защиты, либо протеазы оказываются невосприимчивыми к воздействию соответствующих антипротеаз.
Имеется информация о значении дисбаланса в функции ферментативных систем в генезе бронхообструкции [12]. Так, активированные факторами инфекционного и аллергического воспаления (молекулами адгезии, цитокинами и пр.) протеазы воздействуют на соединительнотканные структуры: коллаген базальной мембраны бронхов, эластин. Если протеазы (металлопротеазы — MMPs) не инактивируются ингибиторами протеаз (TYMs), т. е. имеет место дисбаланс в про-теазно-антипротеазной системе, то возникают предпосылки для развития длительной обструкции бронхов, эмфиземы, формирования фиброза. Авторы считают, что реальны перспективы устранения бронхообструкции и других изменений в легких методами ферментативной коррекции.
Таким образом, назначение препаратов — ингибиторов протеаз представляется целесообразным, например, в следующих случаях:
1. У ребенка наблюдается манифестное течение сочетан-ной вирусно-бактериальной инфекции дыхательных путей с интоксикацией, температурной реакцией. В крови: лейкоцитоз (15 000-20 000 кл. на 1 мм3), нейтрофилез (60-70%). Этиология: наиболее частыми бактериальными возбудителями являются Нaеmорhilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, хламидии, микоплазмы; вирусными — РС-вирус, риновирус. Вирус РС вызывает бронхиолит с деструкцией стромы бронха.
2. У ребенка без признаков атопического диатеза и в отсутствие клинически выраженного катарального воспаления дыхательных путей развился бронхообструктивный синдром (умеренный кашель без мокроты, скудные проводные хрипы при аускультации). Доминирующим фактором патогенеза бронхообструкции, возможно, является эластолиз.
3. Ребенок страдает затяжным рецидивирующим бронхитом на фоне нерезко выраженной недифференцированной дисплазии соединительной ткани, малых аномалий развития [22]. В течение суток отмечается смешанный тип одышки с преобладанием экспираторного компонента. Субфебрилитет. На Ro-граммах: стабильная картина усиленного бронхососудисто-го рисунка с выраженным интерстициальным компонентом; расширение и нечеткость структуры корня легкого, участки эмфизематозности. В ряде случаев имеются признаки пневмо-склероза [19]. В повторных анализах крови обнаруживаются стойкий нейтрофилез, небольшой лейкоцитоз (до 8000 в 1 мм3). Родители курящие, социальная среда ребенка неблагоприятная.
№ 1 — 2009 год
31
Для уточнения показаний к проведению терапии ингибиторами протеолитических ферментов следует определить активность лейкоцитарной эластазы и ингибиторов проте-олиза (альфа-1-Pi, альфа-2-MG) сыворотки крови [4].
Имеются три группы препаратов — ингибиторов протеолитических ферментов: естественные ингибиторы, рекомбинант-ные и синтетические (амбен, аминокапроновая кислота и др.) [13]. В комплексной терапии бронхолегочных заболеваний для инактивации эластазы применяют естественные ингибиторы: контрикал, человеческий а1-АТ, апротинин. Опубликованы методы и результаты применения указанных препаратов у новорожденных и детей раннего возраста. Так, исследование антипротеазной защиты у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств, находящихся на ИВЛ, выявило у многих детей отсутствие защитного «резерва» свободной антитрип-тической активности, что явилось показанием для применения антипротеазных препаратов [5]. Апротинин в дозе 1000 ЕД/кг/сут в/в способствовал нормализации баланса системы эластазы и ее ингибиторов у новорожденных с пневмонией, что позволило сократить длительность лечения и, главное, частоту развития бронхолегочной дисплазии [6].
Однако в связи с аллергизирующим эффектом естественных антипротеаз разрабатываются новые — нетоксические и специфические — рекомбинантные препараты. Опубликованы положительные результаты лечения бронхолегоч-ных заболеваний рекомбинантным секреторным ингибитором эластазы — эглином С [5, 31].
Снижение активности человеческой лейкоцитарной эластазы до 70% получено в результате воздействия на этот фермент in vitro антигомотоксическими препаратами (Цель Т, Цель композитум). Мы считаем, что в ряде случаев при заболеваниях легких можно рекомендовать использовать антиго-мотоксическую терапию [20].
Литература
1. Балаболкин И. И. Бронхиальная астма у детей. — М.: Медицина, 2003. — 319 с.
2. Волкова О. В., Пекарский М. И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека. — М.: Медицина, 1976. — 415 с.
3. Вольф М., Рансбергер К. Лечение ферментами. — М.: Мир, 1976. — 240 с.
4. Гунько Ю. В. Функциональная активность протеазно-игиби-торной системы сыворотки крови у новорожденных детей, внутриутробно подвергшихся воздействию никотина: Ав-тореф. дисс. ... канд. мед. наук. — М., 2007.
5. Дементьева Г. М., Кушнарева М. В., Грачева Л. В. и др. Система протеиназы — ингибиторы протеиназ и ее роль в респираторной патологии новорожденных// Педиатрия. — 1994. — № 4. — С. 105-109.
6. Ефимов М. С., Кушнарева М. В., Кравцова А. Г. и др. Коррекция ферментной системы эластазы и ее ингибиторов при нозоко-миальной пневмонии у недоношенных новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких// Вопросы практической педиатрии. — 2007. — Т. 2. — № 3. — С. 12-17.
7. Журкова Н. В., Кондакова О. Б., Строкова Т. В. и др. Недостаточность антитрипсина у детей с патологией печени // Педиатрия. — 2008. — Т. 87. — № 3. — С. 138-141.
8. Зайцева О. В. Место муколитической терапии в лечении брон-хообструктивных заболеваний у детей// Consilium medicum, приложение «Педиатрия». — 2005. — № 2. — С. 37-43.
9. Каганов С. Ю., Розинова Н. Н. Поражение легких при недостаточности альфа-1-антитрипсина// В кн.: Хронические заболевания легких у детей и критерии их диагностики / Под ред. С. Ю. Каганова. — М.: Медицина, 1979. — С. 135-138.
10. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ. — М.: Медицина, 2005. — С. 234-238.
11. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функции клетки. — М.: Мир, 1974. — 960 с.
12. Лобб Р., Воргафтик В. В. Роль интегрина альфа4бета1 в гене-зе воспаления дыхательных путей: Лекция// Материалы международной конф. «Достижения в лечении аллергических заболеваний дыхательного тракта». Париж, 2-4 апреля 1998 г.
13. Маркова И. В., Калиничева В. И. Педиатрическая фармакология. — Л.: Медицина, 1980. — Гл. 16. — С. 248.
14. Папаян А. В., Цыбулькин Э. К. Острые токсикозы в раннем детском возрасте. — Л.: Медицина, 1984. — 231 с.
15. Раков А. Л. Системная энзимотерапия при лечении заболеваний дыхательных путей. — М., 2006.
16. Ритмюллер Г. и др. Рекомбинантная человеческая дезоксири-бонуклеаза уменьшает время механической вентиляции легких у новорожденных, детей грудного и раннего возраста // Pediatric Puímonoíogy. — 2006. — N 41. — С. 61-66.
17. Сизякина Л. П., Урбан Е. О., Кнорринг Г. Ю. и др. Место системной энзимотерапии в лечении бронхиальной астмы у детей с вторичной иммунной недостаточностью// Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 1. — № 1. — С. 32-38.
18. Системная энзимотерапия при лечении заболеваний дыхательных путей: Метод. руководство для врачей / Под ред. А. М. Ракова. — М., 2006.
19. Споров О. Ф. Рентгенологические методы исследования// В кн.: Бронхиты у детей / Под ред. С. В. Рачинского и др. — Л.: Медицина, 1978. — С. 37.
20. Станчикова М. Ингибирование активности лейкоцитарной эластазы в условиях in vitro при помощи препаратов «Цель Т», «Цель композитум» и их отдельных потенцированных компонентов — предварительные результаты // Биологическая медицина. — 1999, октябрь. — С. 14-15.
21. Ташев Т. Врожденные и приобретенные энзимопатии. — М.: Медицина, 1980. — 368 с.
22. Торшин И. Ю., Громова О. А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния// РМЖ. — 2008. — Т. 16. — № 4. — С. 228-238.
23. Учайкин В. Ф., Молочный В. П. Дистрофия как исход острых токсикозов / В кн.: Учайкин В. Ф., Молочный В. П. Инфекционные токсикозы у детей. — М.: Изд-во РАМН, 2002. — С. 173-177.
24. Учайкин В. Ф., Молочный В. П. Инфекционные токсикозы у детей. — М.: Изд.-во РАМН, 2002. — 248 с.
25. Холгейт С. Т. Клеточные и медиаторные основы аллергического воспаления. Достижения в лечении аллергических заболеваний дыхательных путей: Лекция // Материалы международной конф. «Достижения в лечении аллергических заболеваний дыхательного тракта». Париж, 2-4 апреля 1998 г.
26. Чебуркин А. В. Патогенетическая терапия и профилактика острого инфекционного токсикоза у детей. — М., 1997. — 28 с.
27. Чучалин А. Г., Черняев А. Л. Бронхиолиты// РМЖ. — 2003. — Т. 11. — № 4. — С. 156-159.
28. Birrer P. Consequences of unbalanced protease in the íung: protease involvement in destruction and íocaí defense mechanisms of the íung// Agents Actions (suppí.), 1993; 40: 3-12.
29. Bramíty A. M., Thomson R. J., Roberts C. R. et aí. Hypotesis: extensive bronchoconstriction in astma is due to decresed airway eías-tase// Eur. Respir. J., 1994; 7 (2): 337-341.
30. Liou T. G., Campbeíí E. J. Nonisotropic enzyme-inhibitor interactions: a noveí nonoxidative mechanism for quantum proteoíysis by human neutrophiís// Biochemistry, 1995; 34:16171-16177.
31. Mc. Eívaney N. G. Moduíation of airway inflammation in cystic fibrosis. In vivo suppression of interíeukin-8 íeveís on the respiratory epiteíiaí surfaсe by aerosoíisation of rekombinantsecretory íeikopro-tease inhibitor// J. Cíin. Invest., 1992; 90: 1296.
32. Nakasava M., Emancipator S. N., Lavv M. E. Proteoíitiic ensyme treatment reduces gíomeruíar immune desposts and proteinuria in passive Heumann nephritis// J. Exp. Med., 1986; 164:1973-1987.
33. Owen C. A., Campbeíí E. J. The ceíí bioíogy of íeukocyte-mediated proteoíysis // J. Leukoc. Bioí., 1999; 65:137-150.
34. Stancikova M. Hеmmung der Leikozyteneíastаseаktivitet in vitro mit Zeeí T, Zeeí comp. und ihren vershiedenen potenzierten Bestandteiíen// Bioí. Med., 1999; 28 (2): 83-84.
35. Steffen C., Menzeí G. In vivo Abbau von Immunnokompíexen in der Niere durch oraí ahhíizierte Enzime// Wien. kíin. Wocheschr., 1987; 99 (15): 525-531.
36. Woííenberg G. K., La Marre G., Rosentaí S. Binding of tumor necrosis factor aífa to actvated forms of human píasma aífa2-macrogíobu-íin // Fm. J. Pathoí., 1991: 138: 265-272. ■
